课件：系统性红斑狼疮(6).pptVIP

系统性红斑狼疮 Systemic Lupus Erythematosus,系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性结缔组织病，患者突出表现为体内出现多种自身抗体（其中最重要的是双链DNA抗体）和免疫复合物，造成几乎全身每一系统、每一器官都可能受累。,概述,本病女性占90，常为育龄妇女。儿童和老人也可发病。男女比例1：10。有色人种比白人发病率高，我国发病率约为70/10万。,流行性学,病因,病因不明， 1 环境因素 （药品、毒物、饮食、感染) 2 遗传背景（包括组织相容抗原、细胞因子、细胞受体、细胞因子受体等表达的不同型别) 3 性激素,病因,遗传素质,同卵双胎者发病率为40，而异卵双胎者仅为3。 患者家族中患SLE者，可高达约13。SLE的易感基因如-1、3、-2在患者中的发生频率明显高于正常人。,2、环境因素,（1）感染 迄今未能确定。 狼疮患儿可出现血清抗病毒抗体滴度增高（如麻疹、风疹、副流感及病毒等）。患儿体内可发现病毒包涵体，核衣壳等。病毒感染系直接因素，或系发病诱因，有待进一证实。,2、环境因素,（2）药物：药物引起药物性狼疮或狼疮综合征（又称类狼疮综合征）。 药物：肼苯达嗪、青霉胺、磺胺类、氯丙嗪、甲基多巴、普鲁卡因酰胺、异烟肼、对氨基水杨酸、呋喃旦叮、苯妥英钠等。,（3）日光：日光过敏。紫外线照射被认为是本病环境因素之一。 （4）食物：改变食物结构可影响SLE病情。,2、环境因素,（1）雌激素：可能会促发SLE。依据： 本病育龄妇女与同龄男性之比为9:1，而在绝经期男女之比仅为3:1。 女性的非性腺活动期（13岁，55岁）SLE发病率显著减少。 SLE患者不论男女，体内的雌酮羟基化产物皆增加。,3、性激素,3、性激素, 妊娠可诱发狼疮活动，亦因雌激素水平升高。用雄激素抑制治疗后狼疮症状也随之减轻。这些事实说明雌激素不是单独起作用，而是与雄激素相互协调的。（2）雄激素：有人认为雄激素与雌激素的作用相反,发病机制,发病机制,仍未完全清楚。 系统性红斑狼疮一定意义上可以认为是免疫复合物病，并由此产生血管炎，是很多组织、器管受损的病理基础。,发病机制,SLE的免疫应答异常以T和B淋巴细胞的高度活化和功能异常最为突出 多数学者认为T辅助淋巴细胞的功能亢进促使了B淋巴细胞的高度活化而产生多种自身抗体.,发病机制,免疫应答异常也有赖于细胞因子网络失衡,细胞凋亡异常,免疫复合物清除能力下降等多方面因素。,病理,病理,最常见者为广泛中小血管炎性改变。 全身各系统的结缔组织发生纤维蛋白样变化，如心内膜（疣状增生）、心肌、横纹肌，浆膜（胸膜、心包膜、腹膜）、肾小球、脾、皮肤、淋巴结等均可查见。,基本病理变化,1、结缔组织纤维蛋白样变性：是由于免疫复合物及纤维蛋白构成的嗜酸性物质，沉积于结缔组织所致。 2、结缔组织的基质发生粘液性水肿，见于疾病的早期。 3、坏死性血管炎：中、小血管壁的结缔组织发生纤维蛋白样变性，甚至坏死、血栓形成，引起出血和缺血等病变。,特征性病理,1、苏木紫小体：因细胞核受抗体作用变性为嗜酸性团块（细胞核经过变性后的残余物），被染成紫色的无定型物体，可见于所有受损的炎症区。,特征性病理,2、“洋葱皮样”病变：小动脉周围有显著的向心性纤维组织增生，尤以脾脏中央动脉为明显。在心包、心肌、肺、神经系统等器官均可出现。 3、疣状心内膜炎：心脏瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变性，而形成赘生物。,肾脏病理,肾组织如做免疫荧光或（和）电镜检查，本病几乎所有患者都有病变。根据世界卫生组织（WHO）分类狼疮肾炎分六型。,临床表现,临床表现,1、全身症状： 乏力、体重下降颇为常见, 发热约占90，大多为低热,中度热， 畏寒或寒战少见。,临床表现,2、皮肤粘膜： （1）暴露部位皮疹：可呈各种皮疹，轻者为稍带水肿的红斑，重者出现水泡、溃疡、糜烂及皮肤萎缩、色素沉着及瘢痕形成。 （2）蝴蝶斑：典型的见于13至12患者。蝶形红斑常具诊断特异性。,临床表现,（3）光过敏、脱发：明显脱发应是重要体征之一，约有患者40有脱发。 （4）其他皮疹：如颊部红斑、盘状红斑、深部狼疮（又称狼疮性脂膜炎，有脂膜炎样结节）、斑丘疹。,临床表现,血管性皮肤病变：血管炎症或血管痉挛所至，一般为小血管及毛细血管受累，以血管炎性皮损、雷诺现象、甲周红斑、甲床裂片出血、网状青斑（与抗心磷脂抗体有关，多见于下肢和手掌）、狼疮性冻疮（冻疮样皮损）、毛细血管扩张（多见于手指掌面和小鱼际等处）、杵状指、皮下结节等。,临床表现,肢端明显血管炎可引起坏死、皮肤过度角化、皮肤色素沉着（多在日光暴露区）。,临床表现,（5）粘膜溃疡：口腔粘膜红斑糜烂、鼻粘膜溃疡、牙龈炎。口腔或鼻咽部无痛性溃疡是诊断标准之一。,临床表现,3、骨、关节、肌肉：85以上狼疮患者诉有关节痛，但明显关节炎者约占10。关节痛多为多关节性、对称性及阵发性。很少发生骨质破坏、畸形、关节脱位。10有肌痛和肌酶谱增高。但真正肌炎只占约5左右）。狼疮中常用的肾上腺皮质激素及氯喹也可引起肌病。,临床表现,X线检查：可有软组织肿胀、关节周围或弥漫性骨质疏松，关节软骨及骨损害比较少见。少数患者可出现与类风湿关节炎相似的侵蚀性关节病变。,临床表现,4、心血管：可侵及 心包、 心肌、 心内膜。,临床表现,（1）心包：超声检查30示异常，尸检则66有异常，心包液中可查见抗核抗体及低补体。 （2）心肌：真正心肌病较心包病少见。尸检资料以及一些先进方法显示异常者，远高于有临床表现患者。,临床表现,临床心肌炎表现为无原因之心动过速、心力衰竭或心脏扩大，或心电图示PR间隔延长，约占15左右。 常见心肌内动脉内膜增厚及玻璃样变，揭示过去有过血管炎或由于原发性栓塞（抗磷脂综合征）。 冠状动脉病致心肌梗死国外有报告，国内少见。,临床表现,（3）心内膜：典型心内膜炎按尸检资料可见于约半数患者，但临床多无表现，舒张期杂音极为少见，组织学改变为小赘生物（14cm），由瓣膜组织增生、退化伴有纤维素及栓塞形成。,临床表现,5、肺： 狼疮中胸膜炎（有或无胸腔积液）最多见，约占35。 其他表现:急性狼疮肺炎、慢性间质性肺纤维化、肺泡出血、呼吸肌及横隐功能失调、肺不张、阻塞性毛细支气管炎、肺动脉高压、肺栓塞等。,临床表现,急性狼疮肺炎：轻重不一。重者可发生肺出血或急性呼吸窘迫综合征，死亡率高。 慢性间质性肺病：有症状者约占狼疮患者16。 肺动脉高压症：少见，其发生一为血管炎所致，另外与抗磷脂抗体有关。,临床表现,6、肾 起病后五年内出现肾炎者占75，以肾炎为初发表现者占 525。,临床表现,7、神经系统 临床表现：以癫痫最为多见,约有15,依次为脑血管病、脑神经麻痹、颅内压增高、无菌性脑膜炎、横贯性脊髓炎、周围神经炎等。,临床表现,8、消化系统：包括各种急腹症，或恶心、呕吐、顽固性腹泻。并可见急性胰腺炎、肝肿大、黄疸、转氨酶增高等。狼疮性腹膜炎和腹水，小肠溃疡、坏死、麻痹，胰腺炎，吸收不良综合征等。,2019/8/6,45,可编辑,临床表现,浆膜炎（如腹膜）、 肌炎（如腹肌）， 血管炎（如肠系膜血管，肠壁血管） 三者综合造成的结果。 肝轻度肿大见于10狼疮患者，但很少发生黄疽。,临床表现,9、血液系统 60有慢性贫血(10有溶血性贫血)，Coomb试验阳性。 40有白血胞和淋巴细胞减少。 2030血小板减少；少数急性减少者出血明显，甚至可致死亡；,临床表现,10、干燥综合征 2030并存有继发性干燥综合征。,临床表现,11、眼 约15患者有眼底变化，如出血，乳头水肿，视网膜渗出物等，其病因是视网膜血管炎，影响视力，严重者可在数日内致盲，如及时治疗多数可逆转。,实验室和其他检查,实验室和其他检查,一 一般检查 血，尿异常如前所述，血沉增快。 二 自身抗体 1 抗核抗体（ANA）敏感性为95，是最佳的筛选实验，但其特异性较差，仅为65。,实验室和其他检查,2 抗双链DNA抗体：特异性高达95,敏感性为70， 3 抗Sm抗体:特异性高达99,敏感性为25,在SLE不活动时也阳性。 4 抗RNP抗体:对SLE特异性不高，阳性率为40。,实验室和其他检查,5 抗SSA抗体:对SLE特异性不高，阳性率为30。 6 抗SSB抗体:对SLE特异性低，阳性率为10。 7 抗Rib-P抗体:对SLE特异性较高，阳性率为15。阳性者常有神经系统损害。8 抗磷脂抗体：阳性率50%。,实验室和其他检查,三 补体 四 狼疮带试验 五 肾活检,诊断,美国风湿病学会（ARA）1982年修订的SLE分类诊断标准（其敏感性和特异性均为96左右）。以下11项中满足4项或4项以上者可诊断为SLE。但应排除感染性疾病、肿瘤或其它结缔组织病。,诊断,SLE分类诊断标准,(l)颊部红斑（面部蝶形红斑）：遍及颧部的扁平或高出皮而固定性红斑，常不累及鼻唇沟附近皮肤。 (2)盘状红斑：隆起的红斑上覆有角质性鳞屑和毛囊栓塞，旧病灶可有皮肤萎缩性疤痕。,SLE分类诊断标准,(3)日光过敏：日光照射引起皮肤过敏。 (4)口腔溃疡：口腔或鼻咽部无痛性溃疡。 (5)关节炎：非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的周围关节，伴关节肿痛或积液。,SLE分类诊断标准,(6)浆膜炎： 1）胸膜炎胸痛、胸膜摩擦音或胸膜渗液。2）心包炎心电图异常，心包摩擦音或心包渗液。 (7)肾脏病变1）蛋白尿05g/d或 。2）管型（细胞管型）可为红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合性管型。,SLE分类诊断标准,(8)神经系统异常 抽搐或精神病 （除外药物或其他原因） 1）抽搐（癫痫）非药物或代谢混乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质混乱所致。 2）精神病（具精神神经症状）非药物或代谢混乱，如尿毒症、酮症酸中毒或电解质混乱所致。,SLE分类诊断标准,(9)血液学异常 1）溶血性贫血伴网织红细胞增多。 2）白细胞减少(4109L)。 3）淋巴细胞减少(15109L) 4）血小板减少(100109L)（除外药物影响）。至少2次以上。,SLE分类诊断标准,(10)免疫学异常 1）狼疮细胞（LE细胞）阳性。 2）抗dsDNA阳性，即效价增高（75阳性，有高度特异性）或 3）抗Sm抗体阳性（25阳性，是SLE的标志抗体）或 4）抗梅毒血清试验假阳性（至少持续6个月）。,SLE分类诊断标准,(11)抗核抗体(荧光抗体法IFANA)阳性或相当于该法的其他试验滴度异常，排除了药物诱发的“狼疮综合征”。（几乎所有SLE患者ANA均阳性，是筛选SLE的最好指标）。,SLE分类诊断标准,1997年美国风湿学会提出去除10（1），以抗心磷脂抗体（IgG型或IgM型）阳性或狼疮抗凝物阳性取代了梅毒血清假阳性。,鉴别诊断,类风湿关节炎，多发性肌炎，混合结缔组织病，系统性硬化症，风湿热，白塞病，血清病等。 发热与合并感染的鉴别， 血小板减少性紫癜， 霍奇金病, 慢性肾炎或肾病综合症。,治疗,治疗,总的治疗方法： 1、非甾体类抗炎药及抗疟药。 2、肾上腺皮质激素。 3、免疫抑制剂：环磷酰胺、硫唑嘌呤。4、免疫调节剂：转移因子、胸腺肽。 5、其他：氯喹、免疫球蛋白、血浆置换、全身淋巴照射、中药雷公藤 、基因治疗等。,治疗原则,治疗原则:早期诊断,早期治疗,急性活动期积极控制病情活动和逆转受累脏器功能,并达到病情稳定和长期缓解,改善生活质量。,治疗原则,个体化 风险效果比率： 治疗目的是保障重要脏器功能，争取好的转归，但治疗方案可能带来的副作用及危害，应权衡利弊。,一 轻型SLE,只有皮疹者，可用泼尼松（强的松）软膏外用，一般用2周，可停药一段时间后再用（因可出现皮肤萎缩、色素脱落）， 皮疹多，外用无效者可用抗疟药如氯喹。,一 轻型SLE,2 有周身症状但不重，如以关节肌肉疼痛为主，可用非甾类抗炎药，氯喹也有效 。 3 周身症状中等无明显脏器损害如用上述治疗治疗无效者即可用小剂量肾上腺皮质激素，每天泼尼松0.5mgkg。,二 重型SLE,活动程度较高，病情较严重，实验室检查有严重异常者。 糖皮质激素：对炎症和免疫细胞的许多功能都有抑制作用,激素常规剂量,初始治疗期：对重型LN患者开始用较大剂量强的松0.5-1.0 mg/kg/d来控制疾病活动，用6-8周 减量治疗期：每1-2周减10（5mg），减至1mg/kg/qod后维持一端时间 长期维持期：5-10mg/d，或0.4mg/kg/qod,激素,激素冲击治疗：用于暴发性危重狼疮：如急性肾衰竭，狼疮脑病的癫痫发作或明显的精神症状，严重的溶血性贫血可用甲强龙1000mg，每天一次，共三天，能较快地控制狼疮暴发。 如大剂量未见效，宜及早加用细胞毒药物。,环磷酰胺,对整个细胞周期均有作用，但主要阻断G2期，其体内活性产物与核酸发生交联，损伤DNA 常规剂量: 2mg/kg/d,分二次服，累积总量150mg/kg.,环磷酰胺,冲击剂量: 10-16mg/kg（0.5-1.0/m2）,每2-4周用一次,共6-8次, 以后改为每三月一次,共6次, 总量150mg/kg， 至活动静止后一年停药，,环磷酰胺,副作用：易引起血相抑制和肝损 ,用药中应密切监测血象。其他 : (1)胃肠道反应 ,可予止吐对症治疗 ; (2)脱发明显 ,但往往能再生 ; (3)感染很常见且有时很严重 ; (4)性腺抑制 ,尤易见于长期用药、年龄偏大患者 ,且停药有时不能恢复 ;,环磷酰胺,(5)环磷酰胺代谢产物可与膀胱上皮结合 ,引起出血性膀胱炎、膀胱纤维化以及膀胱癌。一般口服环磷酰胺较静脉更易出现。 (6)有报道CTX亦可增加皮肤癌及造血系统或淋巴网状系统肿瘤发生率 ,但具体发生率不详。,硫唑嘌呤,适用于中等度严重病例，脏器功能恶化缓慢者。主要抑制非特异性炎症反应，主要作用于细胞介导的免疫反应，减少免疫复合物在肾脏沉积 剂量：2-2.5mg/kg/d，在疾病活动已缓解后数月应减量。近年来,有人采用环磷酰胺冲击6-8次后改为硫唑嘌呤口服，等病情稳定后撤下。,环孢素,是一种真菌性环状多肽，能选择性作用于T淋巴细胞的免疫抑制剂。