课件：四疼痛的药物治疗节.pptVIP

疼痛诊疗学,第四章 疼痛的药物治疗 杨延章,2019/8/6,第四章,2,治疗目标 -Target,缓解疼痛 改善睡眠 提高生活质量,2019/8/6,第四章,3,大脑皮层,丘脑,边缘系统,后根神经节,交感神经节,非甾体类抗炎药激素类药,神经阻滞,经皮电刺激,脊丘束,硬膜外激素、局麻药,三环系统药物,阿片类药物,精神治疗 心理治疗,有髓神经纤维 无髓神经纤维 交感神经纤维 上行传导束 下行传导束,伤害,疼 痛 治 疗,非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域； 经皮电刺激对有髓神经纤维有作用； 交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导； 脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位； 丘脑是阿片类药物的作用靶位。 心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。 三环类药物和其它抗抑郁药物在于影响下传到脊髓后根的下行传导束，且它们也作用于脊髓后根神经节,对疼痛的治疗概括起来不外： 1. 消除引起疼痛的原因 2. 阻断（化学性、物理性）疼痛的神经传 导途径。 3. 提高痛阈，改善疼痛反应。,2019/8/6,4,第四章,常用的疼痛治疗方法（Method）： 1. 药物治疗 包括非甾体抗炎药（NSAID）、 麻醉性镇痛药、安定药、抗癫痫药、抗抑郁药、 某些复方制剂等。此外，也包括某些特殊药物如 5-羟色胺受体拮抗药。 2. 神经阻滞 包括局部阻滞，脑神经阻滞， 脊神经干、丛阻滞、椎管内神经阻滞或镇痛、胸 膜间镇痛，交感神经阻滞等。,2019/8/6,5,第四章,3. 微创介入手术治疗 臭氧、射频、激光介入等。 4.物理疗法 如冷、热（包括热凝）、光、电、超声波、医用体育等。 5. 其他 如精神心理疗法 ，中医中药针灸等。病人自控镇痛（patient controlled analgesia, PCA）已日益得到广泛应用，可通过多种途径进行。 6. 某些新进展,2019/8/6,6,第四章,目的要求 Objective requirement,掌握常用疼痛治疗药物的种类、药理作用。 熟悉各种治疗药物的适应证及使用剂量。 了解各种药物的副作用。,2019/8/6,7,第四章,用药的原则,疾 病 明确诊断 病因 疼痛的 性质 部位,药 物 治疗反应 不良反应,个体化,药物的种类,镇 痛 非甾体类抗炎药 阿片类镇痛药 局部麻醉药 糖皮质激素,辅佐用药 维生素类 解痉药 抗癫痫药 抗抑郁药,一、 非甾体类药,非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） 抑制环氧酶的活性，从而抑制了体内前列腺素 (prostaglandin，PG) 的生物合成 长期应用无耐受性与成瘾性 有“天花板” 效应,2019/8/6,10,第四章,前列腺素的生理作用（生理浓度10-11mol/L）,1保护胃粘膜 2增加肾血流量 3舒张支气管 4参与神经系统功能调节 5对炎症的影响致炎/抗炎的双重作用 1）抑制各种炎细胞释放各种炎症因子 2）阻止活性氧的产生 3）抑制T细胞功能的发挥改变DTH和自身免疫的病理过程。,2019/8/6,11,第四章,抑 制,PG的生物活性及其代谢的调节,膜磷脂,花生四烯酸,LT 白三烯,PGI2,PGF2,PGE2,TXA2,前列环素 合成酶 (血管内皮),前列腺素 合成酶,血栓素 合成酶 (血小板),收缩支气管 白细胞趋化 诱发炎症,抑制血小 板凝集 扩张血管,收缩支气管 收缩血管 收缩子宫,舒张支气管 扩张血管 收缩子宫 诱发炎症 保护胃黏膜,促进血小 板聚集 收缩血管,磷脂酶A2,甾体 抗炎药,非甾体抗炎药,环氧酶,脂氧酶,抑 制,PGH2,2019/8/6,12,第四章,作用机制: 现在使用的NSAID,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及 血小板功能,保护胃、 十二指肠粘膜,抗炎 镇痛 胃肠毒性 肾毒性,现有的NSAID,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,(-),NSAIDs 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标: COX-2,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,花生四烯酸,COX-1 (基本的),COX-2 (诱导的),胃 肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,(-),NSAIDs 非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标: COX-2,糖皮质激素 (封闭mRNA的表达),(-),COX-2 特异性抑制剂,X,是我国第二大类药物,阿司匹林,吲哚美辛,布洛芬,酮咯酸,美洛昔康,帕瑞昔布,氟比洛芬酯,第一节 非甾体抗炎药,共性 机 制：抑制前列腺素的合成 临床应用：解热、镇痛、抗炎、抗风湿 心血管 消化道出血 副 作 用 胃肠道反应 肝肾损害 过敏反应,非甾类抗炎药物NSAIDs 的分类 (根据药物对COX的选择性),2019/8/6,18,第四章,COX1的副作用： 胃肠道反应 凝血副作用 肾毒性 过敏反应,COX2的副作用 周围水肿 水钠潴留 肾毒性 心肌缺血,非甾类抗炎药物NSAIDs,2019/8/6,19,第四章,第一节 非甾体抗炎药,阿司匹林 分类：水杨酸类 临床应用：风湿热的首选药 不良反应：水杨酸反应 头晕、头痛、耳鸣、 听力下降、精神错乱 新制剂： 阿司匹林精氨酸盐 阿司匹林赖氨酸盐,阿司匹林不良反应：,水杨酸反应 阿斯匹林的不良反应之一。症状为头痛、眩晕、耳鸣、视听力减退，用药量过大时，可出现精神错乱、惊厥甚至昏迷等。 在长期使用的情况下出现几率较大，尤其是在阿斯匹林作用于抗风湿的时候。,阿司匹林不良反应：,瑞氏综合症（Reye Syndrome），是由脏器脂肪浸润所引起的以脑水肿和肝功能障碍为特征的一组症候群，又称脑病合并内脏脂肪变性综合征。1963年由Reye首先报道。多发生在6个月15岁的幼儿或儿童，平均年龄6岁，罕见于成年人。,第一节 非甾体抗炎药,吲哚美辛（消炎痛） 分 类：吲哚类 临床应用：关节炎 术后痛 损伤痛等 不良反应：多（皮疹、造血、神经系统）,第一节 非甾体抗炎药,布洛芬 分类：苯丙酸类 临床应用： 各种关节炎的急性发作和关节肿痛 软组织风湿性痛 不良反应：较吲哚美辛轻,第一节 非甾体抗炎药,双氯芬酸钠（双氯灭痛） 分类：苯丙醇酸类 临床应用 各种关节炎的肿痛 软组织风湿性痛 急性轻中度疼痛 成人儿童发热 不良反应：胃不适、水肿、转氨酶升高,第一节 非甾体抗炎药,酮洛酸 分类：吡咯类 临床应用：术后剧痛 癌症晚期疼痛 不良反应：轻 强度相当于阿司匹林的800倍,第一节 非甾体抗炎药,美洛昔康 分类：烯醇类 临床应用：类风湿性关节炎 骨关节炎 不良反应：少，偶有中枢、胃肠道症状,第一节 非甾体抗炎药,塞来昔布 分类：昔布类 临床应用：各种急慢性疼痛 不良反应：腹痛、腹泻、消化不良 对老年肝肾功能不全的患者不必调整剂量 磺胺过敏禁用,2019/8/6,29,可编辑,第一节 非甾体抗炎药,帕瑞昔布 分 类：昔布类 临床应用：术后镇痛 单独使用或作为超前镇痛 多模式镇痛的用药之一 不良反应：罕见，皮疹，肝肾功能 心肌、 消化道症状 严禁与其他药混合，磺胺过敏禁用,第一节 非甾体抗炎药,氟比洛芬酯 分 类：丙酸类 临床应用：术后疼痛和癌痛 偶见或罕见 注射部位疼痛 不良反应 转氨酶升高 血小板下降 发热嗜睡等 由脂微球和包裹的氟比洛芬酯组成 靶向、控释、缩短起效时间,小结：应用NSAIDs的常见问题,胃肠道反应1,2,消化道溃疡; 出血 食道炎和食道狭窄 大小不等的消化道溃疡病灶 抑制血小板凝集 增加出血倾向 可逆性急性肾功能衰竭 水电解质平衡紊乱/水肿 慢性肾功能衰竭和肾间质纤维化 间质性肾炎 肾病综合征 使下列疾病及症状恶化 高血压 充血性心力衰竭 心绞痛,1Brooks P. Am J Med. 1998;104(suppl 3a):9S-13S. 2Girgis L et al. Drugs Aging. 1994;4(2):101-112. 3Atcheson R et al. Management of Acute and Chronic Pain. 1998:23-50.,出血倾向3,心肾毒性1,第二节 糖皮质激素类药,短效激素 中效激素 长效激素,甾,第二节 糖皮质激素类药,共性 生理效应：血糖升高、蛋白质分解、 脂肪 重新分布、水钠潴留、低血钙 药理作用：抗炎、抗免疫、抗休克、抗毒 刺激造血、中枢兴奋 不良反应：皮质功能亢进、加重感染、 消化道出血、穿孔、高血压、 动脉硬化、骨质疏松、肌肉萎缩、 精神失常,第二节 糖皮质激素类药,地塞米松: 关节、筋膜、结缔组织炎 创伤、免疫痛（3天） 利美达松 疗效强、作用久（2w）、副作用少 靶向器官定向性强 脂肪乳剂 慢性腰腿痛、慢性类风湿 曲安奈德 慢性（2-3w）顽固性疼痛的治疗 复方倍他米松注射液 二丙酸倍他米松：1小时峰效应 倍他米松磷酸钠：10天以上 类固醇激素敏感的急慢性疾病,不能硬膜外用药,不能静脉或皮下注射,第二节 糖皮质激素类药,泼尼松龙 强的松龙 炎症性疼痛和免疫性疼痛的治疗 不易鞘内注射,甲泼尼龙 甲基强的松龙 混悬液分解缓慢 慢性疼痛性疾病,阿片类镇痛药,临床应用已有近二百年的历史 激动体内阿片样物质受体 （Opioid receptor），影响局部神经元及体内的疼痛调节回路 Morphine连续反复应用，易产生耐受性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状 国家麻醉药品管理办法管理 不再称为 麻醉性（或成瘾性）镇痛药。,激动药 吗啡、芬太尼、哌替啶等 激动拮抗药 ：激动、受体，拮抗受体 喷他佐辛、纳布啡、丁丙诺啡等 拮抗药 纳洛酮、纳曲酮、去甲纳曲酮,强阿片药 吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼 全身麻醉诱导和维持、术后镇痛、中至重度癌痛、慢性痛的治疗 弱阿片药 可待因、双氢可待因 主要：轻至中度急慢性疼痛和癌痛治疗,盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）,药理 激动 阿片受体 作用于脊髓、延髓、中脑、丘脑等 提高痛阈 作用于边缘系统消除疼痛所致情绪反应 欣快感,吗啡 临床应用,镇痛作用强，无封顶现象 时间为46小时 剂型最多（片、针剂、胶囊、控缓释片、口服液、栓剂） 给药途径最多（sc、口腔、鼻、p.o、直肠、静脉、i.m.和椎管内给药) 主要用于急性剧烈性疼痛、术后镇痛和癌性止痛 镇痛效果：急性躯体痛 持续性内脏痛间断性躯体痛间断性内脏痛 神经病理性痛,吗啡不良反应,呼吸抑制 对平滑肌的激动作用(恶心、呕吐、便秘) 最常见 成瘾性 精神依赖性 渴求继续用药以达欣快感的心理状态 耐受性 躯体依赖性 阿片受体长期受OPs刺激的一种生理反应 按国家颁布的麻醉药品管理办法管理,吗啡禁止症,婴儿、孕产妇、哺乳妇、严重肝功能不全者，以及慢性阻塞性肺气肿、支气管哮喘、肺心病、颅内高压、颅脑损伤患者,美施康定硫酸吗啡控释片,1h起效，持续12h 主要：癌痛、剧烈痛。癌症三阶梯止痛、重度疼痛止痛的首选药物之一 需整片吞服 可经直肠给药：吞咽困难或持续恶心、呕吐、术后暂不能进食及不适宜口服给药者,第三节 a片类镇痛药,吗啡 机制：a片激动剂 临床应用：急性剧烈疼痛 癌症疼痛 控释片 不良反应：急性中毒等 依赖、成瘾 意识瞳孔、呼吸、血压、体温 解救：纳洛酮0.005-0.01mg/kg,盐酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride） 盐酸唛啶（Meperidine Hydrochloride），度冷丁（Dolantin）,受体激动剂，1/10 持续时间较短 2 4 h 有成瘾性 代谢产物去甲基哌啶几无镇痛作用，消除慢、有毒性（震颤，惊厥等）不推荐用于慢性疼痛（癌痛）治疗 与单胺氧化酶（MAO）抑制剂可产生致命相互作用！禁 主要用于创伤、术后、癌症晚期等引起的剧烈疼痛。,第三节 a片类镇痛药,哌替啶 机制：人工合成a片激动剂 临床应用：各种剧痛 创伤痛、 手术后疼痛、内脏绞痛 不用于慢性疼痛和癌症疼痛 不良反应：急性中毒等（见吗啡）,第三节 a片类镇痛药,芬太尼 机制：a片激动剂，镇痛作用强 临床应用：麻醉前中后的镇静与镇痛 剧烈疼痛 癌症疼痛（芬太尼透皮贴剂） 不良反应：呼吸抑制、肌强直、心动过缓,枸橼酸芬太尼（Fentanyl Citrate）,受体纯激动剂 高效、作用时间短；高亲酯性 用于麻醉、术后镇痛和癌性止痛 适合用PCA 芬太尼透皮贴剂 多瑞吉(durogesic) 每贴剂持续72小时镇痛 主要用于OP剂量恒定的病人 或 不能/不愿规律口服的病人，尤适用于癌症止痛。,第三节 a片类镇痛药,羟考酮 机制：半合成a片激动剂 临床应用：晚期癌症疼痛 盐酸羟考酮控释片 泰勒宁 不良反应：便秘、恶心、呕吐,羟考酮（Oxycodone）羟二氢可待因,效力：3/4吗啡，无封顶现象 一般认为强效（中效） 羟考酮5mg + 对乙酰氨基酚500mg = 泰勒宁 盐酸羟考酮控释片 = 奥施康定 ( Oxycontin ) 1h起效，持续12 h，不封顶；中度痛；整片吞服； 嚼服或碾成粉末后 鼻吸，或注射，会有强烈麻醉感觉。,第三节 a片类镇痛药,布托啡诺 机制：a片受体激动拮抗剂 临床应用：癌症疼痛 手术后疼痛 不良反应：嗜睡头晕、恶心、呕吐,第四节 类阿片类镇痛药