课件：精神分裂症与抑郁症的生物学研究进展.ppt

1,精神分裂症与抑郁症的 生物学研究进展,上海市精神卫生中心 复旦大学附属华山医院 江开达,2,精神分裂症,遗传学研究 脑影像学研究,3,精神分裂症的遗传学研究,4,精神分裂症的遗传学研究,1、家系研究： 与病人血缘关系愈近，患病率愈高，精神分裂症的 一级亲属的终身患病率为10，为一般群体患病率 的10倍；表现为显著的家族聚集倾向。 2、双生子研究： MZ同病率为DZ 3-6倍，估计其遗传度约为60-80%.,6,3、寄养子研究：澄清遗传因素和环境因素所起作用。 寄养子患病率调查： 47名母亲是分裂症的养子，成人后有5人被 诊断为分裂症，患病率为10.6%； 对照组 无1人患病。 寄养子家系研究： 分裂症寄养子118名亲生父母中有20.3%人 患分裂症、边缘状态或人格障碍；分裂症 养子的寄养父母和对照组父母224人中仅有 5.8%患病。,精神分裂症的遗传学研究,7,4、遗传方式 精神分裂症是一类多基因遗传病(polygenic inheritance disorders)：受多对微效基因累加作用及环境因素的共同影响，当个体的患病易感性（susceptible）超过阈值时将发病。 遗传异质性(genetic heterogeneity)：分裂症可能是一组疾病，可能是一个或多个基因通过不同遗传方式传递疾病。 除遗传因素外，外界环境包括病毒感染、营养不良、产科并发症甚至出生的季节性，都有可能诱发精神分裂症。,精神分裂症的遗传学研究,8,随着现代分子遗传学技术的日新月异，精神分裂症的遗传学研究日趋聚焦于致病基因的定位和克隆及基因的表达和功能研究。 采用遗传标记进行遗传连锁分析、连锁不平衡分析，已初步筛选到一些可能的易感基因位点，提示精神分裂症的易感基因可能涉及人类染色体 22q12.3, 22q11.2, 22q11-q13, 1q42.1, 18p, 15q15, 13q34, 13q32, 12q24, 11q14-q21, 1q21-q22, 8p21, 6q13-q26, 6p22.3, 6p23, 5q11.2-q13.3,精神分裂症的遗传学研究,9,九十年代以后，随着人类基因组遗传图和物理图的逐步精细化，以荧光标记、多重PCR、半自动化操作为特点的大规模全基因组扫描技术已成为当今疾病基因定位的主要工具，近几年的应用到系统化扫描（systematic scan）的多态性标志已精细至每间隔间距大约为1.0 cM。 至今已报道了7项较大规模的全基因组扫描研究，涉及了30-154个多发家系。,10,(1) 1号染色体 22个加拿大高发家系进行基因组扫描发现，1q21-q22上约39cM宽的区域有分裂症易感基因，多点连锁分析最大Lods为6.50。是迄今发现的最大Lods值的精神分裂症易感基因位点。,(2) 5号染色体 以5q11-13 区域的两个探针，对5个冰岛和2个英国分裂症家系进行分析，获得最大的Lods 值为2.45，证实连锁存在，但未能被其他家系研究证实。,11,(3) 6号染色体 1994年在265个爱尔兰家族中发现6p24-22与分裂症存在连锁，D6S296位点的LOD值为3. 51。 瑞典北部的一个家系研究，在6p23部位获得LOD=2. 6的连锁分析最大值，支持在6p23部位有精神分裂症易感基因存在的观点。,(4) 11号染色体 D2受体基因定位于11q22-23，作为分裂症的“候选”致病基因。 酪氨酸羟化酶（TH）基因也作为分裂症的“候选”致病基因。,12,(5) 22号染色体,1994年对39个高发家系进行基因组扫描，首次报道精神分裂症与22号染色体存在连锁关系(LOD=2. 85) 其后，先后有四个研究支持精神分裂症与22号染色体长臂的不同区域存在连锁。但涉及的几乎是22号染色体的整个长臂，很难说明究竟哪个基因与精神分裂症有关。,13,关联分析,候选基因选择的位点多在神经递质相关的编码蛋白基因附近，但目前大多实验结果阴性，纵有阳性发现，印证研究也有限。 目前研究者最为感兴趣的大多集中在： 多巴胺D3受体（DRD3）基因、 五羟色胺2a受体（5-HTR2a）基因、 多巴胺的代谢酶-儿茶酚-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）基因。,14,特异性在大脑边缘系统表达的D3受体基因被认为是分裂症致病的“候选”基因。 在英国和法国采用疾病关联分析法发现精神分裂症与D3受体纯合子间存在关联。 中国528例病例研究显示：中国汉族人群DRD3基因多态性与精神分裂症存在较强关联。,D3受体基因可能与分裂症存在重要联系,15,定位于13q14-21 的5HTR2A / T102C多态性是候选基因筛查的关联研究的热点 精神分裂症5HTR2A / T102C多态性的等位基因2 （C102）优势假说：等位基因2 (C102) 与分裂症相关。,5-HT2A受体基因可能与分裂症存在重要联系,16,位于22号染色体，是多巴胺的代谢酶。其已知的一个位点的变异使此酶呈现不同高低的活性状态。 Lachman等对55例美国白人的研究最先报道显示低活性酶与分裂症的冲动、暴力行为相关。 Chaldee对137例法国患者的研究支持此结论。 但Chen等对177例中国台湾患者、Karayiorgou等对157例美国患者的研究结果并不支持。,COMT基因,17,在脑内表达的30000个基因中55-90%是脑组织所特有的，检测这些基因上的突变和表达将有助于最终发现精神分裂症致病基因。 而全基因组表达分析将成为功能基因组研究的重要组成部分。 越来越多的研究者用最为尖端、最具集约化的基因芯片技术开展了对精神分裂症的大规模的研究技术。,精神分裂症的发生也可能与脑内表达基因有关,18,基因芯片与精神分裂症分子遗传学研究,Mirnics（2000）等最先应用芯片技术，研究了6例精神分裂症患者前额皮层中的4844条相关基因的表达情况，发现所有患者的编码调节突触前功能蛋白基因（PSYN）的一组转录子表达均明显减少。 随后，Mirnics 又扩大到7800个基因的表达定量，结果显示有4.8%基因的表达发生了变化，其中有特异性改变的是G蛋白信号肽4（G-protein signaling 4, RGS4）表达的下调，结果为传统经典的原位杂交实验所证实。,19,Hakak（2001）在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年分裂症患者的尸脑背外侧前额叶的定量研究，发现有89条基因的表达有显著性变化，其中5条发生下调，尤其是在背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘形成相关基因（myclination-related genes）的表达上调最为突出，基因分类发现这5条基因与髓磷脂鞘的形成和保留有关，该基因的表达改变会影响轴突信号的传导及轴突的寿命。 提示了精神分裂症患者在神经发育过程中存在着缺陷和细胞变异，表现为神经通联性的中断，少突胶质细胞功能的瓦解。,基因芯片与精神分裂症分子遗传学研究,20,对8例患者（9例对照）的颞叶内嗅区星形神经元II层单细胞基因表达谱进行的基因芯片研究，发现9个突触功能相关基因差异表达，其中8个都在精神分裂症样本中表达降低，一个表达升高。 用基因芯片检测精神分裂症白细胞表达谱，发现Stanfen( AF061939)基因在6例精神分裂症中均比正常组表达降低，从而影响神经元发育和突触间神经递质的传递。 用含有8000余条基因的cDNA芯片研究6例患者与6例对照血液白细胞基因表达谱，发现与髓鞘形成相关的基因编码酸性神经酰胺酸酶（Human acid ceramidase，AC）基因（HSU700063）在所有精神分裂样本中均表达降低。,基因芯片与精神分裂症分子遗传学研究,21,小 结,精神分裂症的可能的致病基因目前仍未有明确的定位。 其遗传复杂性在于本身的遗传异质性(不同遗传基因突变导致同一种疾病，genetic heterogeneity)，且还存在着临床表型的异质性(phenotype heterogeneity)，表型模拟(无致病基因但也表现为疾病)等； 且精神分裂症并非一种疾病标签，更被视为一组综合征，由各种多样性的亚型组成。 Pulver(2000)总结概括了近年的研究，认为易感基因最有可能分布在13、8、22和6号染色体上。,22,精神分裂症的影像学研究,23,Atlas of normal structure and blood flow T2-weighted structural MR Slice 24,25,26,精神分裂症的影像学研究,全脑体积缩小、脑室扩大，灰质体积缩小、额部和小脑结构较小；胼胝体的面积、长度和厚度在分裂症和对照组之间有差异。 颞角扩大与阳性症状相关，间接反映了与之相邻的结构，如海马、杏仁核、齿状回、沟回、海马旁回、内嗅区等重要结构的萎缩。,(一) 脑结构显像,27,An image od the brains of a pair of twins, one witn schizophrenia and one without,UNAFFECTED TWIN,SCHIZOPHRENIC TWIN,DSCORDANT MONOZYGOTIC TWINS,10500,15150,1000,5750,28,影像学研究,额叶萎缩，前额叶背外侧皮质区面积与认知能力负相关 颞叶边缘系统萎缩约8，以左侧更明显 颞上回的变化与幻听、思维障碍等阳性症状的关系密切,(一) 脑结构显像,29,脑血流从前到后发生阶梯性改变 额叶损害最严重，左侧重于右侧 晚发和早发精神分裂症的图像特点不尽相同,影像学研究,(二) 功能性显像,30,晚发： 双侧额叶和颞叶血流灌注下降 左半球与右半球的灌注比值下降 左颞叶血流灌注下降对判别患者和对照组最敏感,早发： 额叶的低灌注 左额更明显 颞叶血流灌注下降不明显,2019/8/6,31,可编辑,32,思维形式障碍及夸大妄想与双侧额叶及颞叶灌注正相关 妄想观念、幻觉行为及猜疑与双侧额叶、扣带回、左侧颞叶和左侧丘脑灌注负相关 思维散漫与双侧扣带回前部灌注增加及双侧额叶中部灌注下降相关,影像学研究,(二) 功能性显像,33,精神运动性抑制与双侧额叶上层区域灌注减少及左侧丘脑和右侧基底带灌注增加相关 情感淡漠与额叶下部及顶叶灌注增加相关 刻板思维与左额叶、左颞叶及左顶叶灌注负相关 紧张型精神分裂症为双侧顶叶灌注显著下降，额顶叶上部区域下降最明显,影像学研究,(二) 功能性显像,34,静息及激活状态下灌注变化研究 静息时，背侧前额叶皮层区血流下降 激活时，正常人该部位血流量增加，患者没有增加,提示精神分裂症患者在发病时就存在前额 叶功能障碍,影像学研究,(二) 功能性显像,35,氟哌啶醇肌肉注射(0.085mg/kg) 部分为注射前前额叶血流低灌注，注射后转化为高灌注 另有部分注射前左侧大脑高灌注，注射后转化为右侧大脑高灌注。,影像学研究,提示氟哌啶醇对精神分裂症患者大脑血流灌注产生影响,(二) 功能性显像,36,氯氮平治疗难治性精神分裂症 治疗有效者，治疗前其丘脑、左侧基底节皮层及左侧前额叶血流灌注减少 治疗无效者，在用药前患者前额叶血流灌注下降,影像学研究,(二) 功能性显像,37,用标记的D2受体配体技术结合PET检查，发现患者基底节D2受体数量增多。而Farde等发现左侧豆状核D2受体增多。,脑影像学研究,(三)脑组织的分子结构显像,38,39,MRS：测量年轻、首发且从未用药的分裂症患者额叶皮质磷酸单脂(PMEs)和磷酸二脂(PDEs)的磁共振信号强度与对照组相比，发现患者PMEs 信号降低，提示细胞膜合成减少；而PDEs信号增高，提示细胞膜分解增多。,脑影像学研究,(三)脑组织的分子结构显像,40,抑郁症的研究,遗传学研究 脑影像学研究,41,抑郁症的遗传学研究,42,遗传因素,高发家系研究：先证者亲属患本病的几率约为一般人群的1030倍；血缘关系越近，患病几率越高；并有早期遗传现象(anticipation)，即发病年龄逐代提早，疾病的严重性逐代增加。,(一)家系研究,43,遗传因素,双相I型患者家系传递与遗传因素的关系更为密切 40岁以前发病者与遗传因素的关系比40岁以后发病者密切 伴有精神病性症状的患者比不伴精神病性症状的患者更具有遗传倾向,2遗传倾向调查：,44,遗传因素,单卵双生子(MZ)患心境障碍的同病率比双卵双生(DZ)高35倍,(二) 双生子研究,45,遗传因素,1、 亲生父/母患心境障碍的寄养子，其患病率高于父母为正常人的寄养子； 2、 患有心境障碍的寄养子，其亲生父母患心境障碍的患病率高于正常寄养子亲生父母,(三) 寄养子研究,46,遗传因素,目前认为与抑郁症相关的染色体主要有：第3、4、11、13、18、19号常染色体和X性染色体。 连锁分析研究： 定位于11p15.5的TH基因(酪氨酸羟化酶基因)及11q22.3的D2基因是双相情感障碍的候选基因。 X染色体短臂上Deutan色盲及6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的基因与双相型障碍存在连锁，但结果未能得到很好的重复。,(四)分子遗传学,47,关联研究：主要集中于5-HT和多巴胺系统 抑郁症与定位于13q14-21上的5-HT2a受体基因多态性关联，其中以T102C多态性最常见。 5-HT2c受体基因定位于Xq24，该基因的多态性与女性双相情感障碍易感性有关。,(四)分子遗传学,遗传因素,48,定位于3q13.3的D3受体基因以Bal多态性最常见，该多态性可能参与了双相情感障碍的病理生理过程。 定位于11p15.5的D4受体基因，其exon 48bp重复序列多态性也与情感障碍明显关联。 ApoE基因定位于19q13.2，有研究发现e4是有认知缺陷或有精神病性症状的老年抑郁症，以及晚发性老年抑郁症的危险因子。e2则是早发性老年抑郁症的保护因子，是老年抑郁症发病年龄推迟。,遗传因素,(四)分子遗传学,49,抑郁症的脑影像学研究,50,脑影像学研究,全脑体积下降，脑室扩大，但无法说明与精神分裂症的区别 脑沟扩大，患者脑沟增宽，增宽的比例高于正常人，但单、双相抑郁见无差异,(一) 结构影像学,51,脑影像学研究,皮质下白质及脑室周围的高信号灶可能干扰情绪调节的回路，使这些结构间失去联系而导致抑郁，但还需要进一步研究证实。,(一) 结构影像学,52,FDG PET Imaging of Depression,The above images demontrate a comparison of a clinically depressed patient (right) compared to a matched control (left). in the color scheme, blue represents less activity (glucose metabolism) while red represents more (glucose metabolism). note the relative hypoactivity of the cortex on the right with marked hypoactivity of the prefrontal, Frontal and deeper Basal Ganglia.,52,53,脑影像学研究,额叶和颞叶血流灌注减低区，为最常见的抑郁症显像 抑郁症患者的额叶