课件：米氮平与抑郁症da.ppt

康多宁（米氮平）与抑郁症,康宝集团康宝精英管理学院 聂海洋 20120508,抑郁症是全球性公共卫生问题,抑郁症是一种严重而又令人痛苦的疾病，其终身患病率约为11%，在发达国家疾病负担中列居第二。,高复发率 （70%80%）,高患病率 （3%6%）,高致残率 （25%）,高自杀率 （10%15%）,疾病负担重 （占DALY4.2%）,低就诊率 （20%50%）,低识别率 （20%）,低治疗率 （仅为5%）,现状,抑郁症概况,目前全球约有3.4 亿人患抑郁症，抑郁症现已成为世界第二大疾病。我们生存的地球平均每隔40秒钟即有一人自杀，其中70%的人是因为抑郁症。全世界每年“抑郁症”自杀成功者达100万人，我国则接近20万人。 我国抑郁症患者总数最保守估计也有8900 万人，发病率同其它国家。抗抑郁药市场规模不到50 亿人民币，每年 增加30%以上，发展潜力巨大。,抑郁的临床表现与精神病理,抑郁情绪,思考、行为抑郁,焦虑情绪,躯体症状,焦虑性抑郁,抑郁型抑郁,情感性精神病抑郁症,隐匿抑郁症,P.Kielbolz,NA5-HTDA褪黑素,影响抑郁症发生的神经递质主要有NE、5-HT、DA及褪黑素。 多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体，而5-羟色胺是褪黑素合成的前体。 影响NA的抗抑郁药物有：马普替林、瑞波西汀； 影响5-HT的抗抑郁药物有：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明以及西酞普兰； 褪黑素被认为是改善睡眠和调节生物昼夜节律的生物激素，新一代抗抑郁药阿戈美拉汀就是褪黑素能激动剂。 既影响NA又影响5-HT的抗抑郁药物有：米氮平、舍曲林、万拉法辛等。,多巴胺（DA）,什么是抑郁症？,抑郁（Depression）指情绪低落、内心沉重感、忧虑沮丧、悲观失望、生活乏味、自我感觉不良，甚而有生不如死之感、疲倦乏力、无精打采。医学术语的“抑郁“指的是以心境低落为主的精神状态。 抑郁症是一组以心境持续性低落为基本特征的精神障碍，可伴有思维和行为改变，为发作性病程，可反复发作；如仅心境持续性低落为单相，如心境持续性低落和情感高涨（躁狂）交替发作为双相。预后一般良好。,抑郁症目前已成为一种危害人类心身健康的重要疾病：具有高患病率、高复发率、高自杀率的危险，同时却又是低识别率、低诊治率的疾病。 抑郁心境（情绪）：为抑郁症常见症状和核心症状。患者常常以哀愁、寡欢、压抑、郁闷、沮丧、绝望、忧郁、心情沉重等词组来描述其抑郁心境。有时患者感到很难描述，谓之为“说不出的难受“。,什么是抑郁症？,抑郁症病因,郁症的诊断标准（CCMD-3）： 以情绪低落为主征、持续至少2周，且社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体或精神疾病，伴有下列症状中的4项： 1）对日常生活的兴趣下降或缺乏。 2）精力明显减退，无明显原因的持续的疲乏感。 3）精神运动型迟滞或激越。 4）自我评价过低，或自责、或有内疚感，甚至出现罪恶妄想。 5）思维困难，或自觉思考能力显著下降。 6）反复出现死亡的念头，或有自杀行为。 7）失眠，或早醒，或睡眠过多。 8）食欲不振，或体重明显减轻。 9）性欲明显减退。,Hamilton抑郁症测量表：,抑郁症的流行病学： 近20年内，国外研究趋于一致的看法为：在内、外科病房中约1/4 - 1/3的病人伴有抑郁或其他心理障碍，且有相当高比例的病人未被临床医师认知。 Feldman等应用定式精神检查在382例内科病人中发现14.6%的人伴有情感障碍，其中大部分为抑郁和焦虑症状。而一项老年病人调查中发现。8%患有重症抑郁，22%为心境恶劣，6%为非典型抑郁。,抑郁症的流行病学： Moffic和Paykel 报道一所医院的150例内科住院病人，住院1周内24%的病人有明显的抑郁表现，且在住院期间再上升5%。 其中53%的抑郁病人内科医生认为没有精神异常，只有14%的病人被认为有抑郁，但接受抗抑郁治疗者仅9%。65%的抑郁病人其抑郁是躯体疾病的后果；21%的病人抑郁是发生在躯体疾病之前，即生活事件的应激导致。,单胺氧化酶抑制剂(MAOIs):吗氯贝胺 三环类抗抑郁药(TCAs):阿米替林 四环类抗抑郁药:马普替林、米安舍林 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)：五朵金花（氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰）、艾司西酞普兰 选择性NE再摄取抑制剂(NRI):马普替林、瑞波西汀 5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRIs):文拉法新、度洛西汀、米那普伦 NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSAs):米氮平 褪黑素能抗抑郁药：阿戈美他汀 选择性5-HT再摄取抑制剂和5-HT1受体激动剂：维拉唑酮,抗抑郁药物的发展,单胺氧化酶抑制剂,MAOIs,三环类抗抑郁药,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,SSRIs,5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂,SNRIs,维拉唑酮,TCAs,去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药,NaSSAs,阿戈美他汀,米氮平生产厂家,米氮平治疗抑郁症药理作用： 米氮平通过对NA能和5-HT能神经系统传导的双重提升达到其抗抑郁的活性。在NA能神经系统，米氮平通过阻断突触前膜去甲肾上腺素2自身受体而提高NA神经元的放电频率及NA释放，从而提升了NA能神经系统的传导。 在5-HT能神经系统，一方面，NA释放的增加能刺激5-HT能神经元胞体上兴奋性的1-肾上腺素受体，使5-HT能神经元放电增加，从而5-HT释放增加；另一方面，米氮平同时抑制5-HT能神经元末梢的去甲肾上腺素2异受体，米氮平作用2异受体，促进5-HT释放增加，两者都提升5-HT能神经系统的传导。 Coman J M.Mirtazaping:clinical overview .J Clin Psychiatry,1999.60 Suppl 17:9-13,米氮平治疗抑郁症药理作用： 突触后5-HT受体有3种不同亚型，米氮平对5-HT1受体有着低亲和性，但能高亲和力拮抗5-HT2和5-HT3受体及组胺H1受体，这就阻止了5-HT神经元的过度兴奋，起到的镇痛作用加强了米氮平抗抑郁的药理作用。而米氮平对 5-HT2的阻断还具有抗焦虑和改善睡眠的作用，预防激越、坐立不安和性功能障碍，对5-HT3受体的阻断可以预防恶心和呕吐。 小剂量米氮平拮抗组胺H1受体，有镇静作用（嗜睡、食欲增加）；大剂量米氮平时，去甲肾上腺素能神经元的兴奋覆盖了组胺H1受体的镇静作用，嗜睡、食欲增加的副作用消失。 Coman J M.Mirtazaping:clinical overview .J Clin Psychiatry,1999.60 Suppl 17:9-13,神经细胞的结构与功能,NaSSA 米氮平,阻断2自受体能够增强NE神经元的放电频率（firing rate）和NE的释放，而不存在效应的延迟,NE释放刺激1异受体，增加5-HT能神经元放电频率，从而增加5-HT释放,Westenberg HG. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 17:4-8 Ostacher MJ, et al. Expert Rev Neurother. 2003;3(4): 425-33.,同时米氮平阻断末梢区域的2异受体，阻止了NE通过2异受体对5-HT释放的抑制作用,20,米氮平以其特有的分子结构，使其具有与众不同的双重作用。 NA:抗抑郁疗效 5-HT1: 抗焦虑疗效，抗抑郁疗效； 5-HT2阻断：抗焦虑疗效，改善睡眠；预防激越、坐立不安、性功能障碍； 5-HT3阻断：预防恶心、呕吐。 米氮平左旋阻断异质受体，混旋即能阻断自体受体又能阻断异质受体。,NaSSA与SSRIs、SNRI、NRI的药理学比较,兴奋或阻断5-HT受体不同亚型的可能临床效应,1. J Clin Psychiatry. 1999;60 Suppl 17:9-13. 2. CNS Drug Rev. 2001 Fall;7(3):249-64. 3. Therapie. 2005 Sep-Oct;60(5):441-60. 4. CNS Drug Rev. 2001 Fall;7(3):249-64. 5. J Affect Disord. 1998 Dec;51(3):267-85. 6. Support Care Cancer. 2001 Sep;9(6):469-70. 7. Pharmacology 47(2):181-202.,8. Pol J Pharmacol. 1999 Nov-Dec;51(6):463-9. 9. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1997 Jan-Feb;19(1):43-6. 10. J Affect Disord. 1998 Dec;51(3):267-85. 11. American Journal of Psychiatry. 2006;163 (9):1531-41. 12. J Clin Psychopharmacol. 2008 Feb;28(1):107-8. 13. Can J Psychiatry. 2004 Oct;49(10):707.,米氮平的疗效,疗效更强: 米氮平阻断突触前NE神经元的a2自受体和突触前5-HT神经元的a2异受体，同时增加NE及5-HT的释放。 起效更快： 米氮平通过NE的释放刺激5-HT神经元的兴奋性a1肾上腺素受体,迅速增强5-HT神经元的放电和传导，无延迟。,2010年APA抑郁症治疗实践指南推荐米氮平、SSRIs、SNRIs为急性期治疗的优选药物。,最新版中国抑郁障碍防治指南推荐: 米氮平适用于各种抑郁障碍,尤其适用于重度抑郁和明显焦虑,激越及失眠的抑郁患者,米氮平药动学： 吸收：1.8 0.7小时 米氮平剂量与疗效的关系为：15-75mg 分布：约85%与血浆蛋白结合 代谢：主要肝脏代谢，生物转化为去甲基化和羟基化 反应，随后是葡糖甘酸结合反应. 消除与清除：米氮平的代谢产物主要通过尿液（75%） 和粪便（15%）排除体外 ，服药后3-4天可清 除90-100%，半衰期20-40hr,男女分别为： 26hr和37hr.,米氮平抗抑郁疗效强 2009年LANCET发表了最新的荟萃分析,纳入了1991年2007年11月30日间的117项随机对照试验，包括25928例受试者 评估12种新型抗抑郁药物作为成人单相重度抑郁症急性期单药治疗的疗效 主要研究终点：治疗反应率和停药率,注： 12中抗抑郁药：丁氨苯丙酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛 急性期治疗：定义为8周（612周）治疗,Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58.,结果评定,急性期治疗定义为8周（612周）治疗 治疗结束对治疗有效性和依从性进行评估 主要研究终点：治疗反应率和停药率 反应率：反映疗效 治疗8周结束，HDRS评分或MADRS评分较基线期降低至少50%或的CGI评分获得很大改善患者比例* 停药率：反映治疗依从性 在前8周治疗期间停药的患者比例,*：当研究对3个评定量表都进行了评定时，我们对HDRS的结果进行分析,Lancet 2009; 373: 74658.,荟萃分析： 直接对照米氮平疗效优于其他常用抗抑郁药,*其中瑞波西汀疗效低于该分析中其他11种抗抑郁药,Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58.,荟萃分析：间接对照米氮平的疗效优于参照药物氟西汀,米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林的疗效优于氟西汀(参照药物),*P0.05；疗效比较中，OR1，倾向于氟西汀；依从性比较中，OR1，倾向于氟西汀,Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G,et al. Lancet. 2009;373(9665):746-58.,疗效比较显示最好的为：米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林，其中米氮平最好 治疗依从性显示最好的为：艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰、丁氨苯丙酮最好，米氮平也较好,米氮平治疗抑郁，疗效最好，且治疗依从性较高,米氮平缓解焦虑症状，同样强效,World J Biol Psych 2004; 5 Suppl. 1: 93,0,10,20,30,40,50,60,1,2,4,6,周,患者百分比 (%),米氮平 (n=1263),SSRIs (n=1269),* P 0.05 * P 0.001,*,*,*,HAMD17 因子 I 焦虑/躯体症状减分率 50% (ITT, LOCF),*,米氮平替换治疗 可有效治疗SSRIs治疗无效的抑郁患者,Fava M, Dunner DL, Greist JH,et al. J Clin Psychiatry. 2001;62(6):413-20.,联合使用米氮平 可显著改善难治性抑郁患者的症状,23.7,7.5,10.9,13.3,0,5,10,15,20,25,基线,第2周,第4周,第6周,HAM-D-17评分,*,*,*,原抗抑郁治疗+米氮平（1530mg/天） n=32 *与基线比较：P0.0001,Aydemir O, et al.European Neuropsychopharmacology.2005;15 (suppl 3): 401402.,2019/8/6,35,可编辑,米氮平迅速改善抑郁症状，优于SSRIs,荟萃分析纳入了4项大型、双盲对照研究，评估SSRIs (氟西汀、帕罗西汀和西酞普兰)与米氮平在治疗早期的起效速度。,Thompson C.Hum Psychopharmacol. 2002 Jun; 17 Suppl 1:S27-32.,米氮平快速改善抑郁症状，优于文拉法辛,Otto Benkert, et al. J Clin Psychopharmacol 2006;26:7578,P=0.006,米氮平有效改善失眠症状,不同类别的抗抑郁药对睡眠的作用完全不同。SSRIs刺激 5-HT2 受体，因此引起失眠和睡眠障碍 米氮平能阻断 5-HT2 受体，通过提升NREM第3、4期、 REM潜伏期和睡眠效率，显著改善总体睡眠结构,NREM：非快动眼睡眠；REM：快动眼睡眠,米氮平对比氟西汀:对睡眠的改善,实验设计以观察睡眠的连续性。 符合DSM-IV标准的19例抑郁症患者（1875岁）。 21项HAMD量表总分18 以及三个睡眠子项得分4。 随机、双盲、8周对照试验。 米氮平(15-45 mg)，氟西汀 (20-40 mg)。 多导睡眠仪分别记录于基线时的连续2晚、治疗的第1、2和8周（单个晚上）。,Winokur A. et al, Journal of Clinical Psychiatry 2003; 64: 1224-1229,米氮平对比氟西汀:对睡眠的改善 - 睡眠潜伏期 (多导睡眠图),*,*：米氮平与氟西汀比较，P 0.05,Winokur A. et al, Journal of Clinical Psychiatry 2003; 64: 1224-1229,米氮平对比氟西汀:对睡眠的改善 - 总体睡眠时间 (多导睡眠图),*,Winokur A. et al, Journal of Clinical Psychiatry 2003; 64: 1224-1229,*：米氮平与氟西汀比较，P 0.05,米氮平引起的镇静,最常见的副作用 抗组胺作用 首次给药即可出现 属一过性，迅速消失 特异性剂量反应 警觉性迅速反弹,Radhakishun et al, 2000,米氮平：适应症,适用于各种抑郁症，尤其适用于重度抑郁和明显焦虑,激越及失眠的抑郁症患者 对症状如快感缺乏，精神运动性抑制，睡眠欠佳（早醒），以及体重减轻均有疗效 也用于对事物丧失兴趣，自杀念头以及情绪波动等 对老年性抑郁焦虑症、卒中后抑郁症、围经期抑郁症、产后抑郁症、肿瘤后抑郁症、惊恐障碍、社交恐惧症、心境恶劣、短暂发作性抑郁症、广泛性焦虑障碍、创伤后应激障碍、季节性情感障碍等都有很好疗效。,抑郁症的用药选择,关于性功能： 抗抑郁药与许多性障碍有关，如性欲减退，性唤起和性高潮障碍，并可引起性交疼痛。Ellison采用开放设计，6例男性和5例女性均因SSRI所致性功能障碍而停药。患者为中度抑郁，抑郁量表（17HAMD）基线分在19-24之间，在SSRI用药前无一例出现过任何性功能障碍。改用米氮平（30-45毫克/日），治疗6周后，17项HAMD单项分在5-9之间，提示抑郁症状有显著改善，无一例患者报告任何性功能障碍，其它不良事件均属轻微和一过性，2例嗜睡，1例体重增加。总之，对于无法耐受SSRI所致性功能障碍的患者，米氮平可有效治疗不会影响性功能。 Boyarsky BK, Gelenberg AH有过进一步的研究，结论相同。 Ellison JM. Antidepressant and sexual dysfunction,2002,nov, 16（6）:363-368 Kououvidis N. A meta-analysis of SSRI in the treatment of depression. J nervous and Mental disease, 1999,182:547-551 Boyarsky BK.Mirtazapine and antidepressant. America Journal of Health system pharmly, 1999,55（1）44-49,米氮平与换药,PDD, 2002,米氮平*：性功能障碍发生率最低的药物,* 国外医学合成药 生化药制剂分册 2000，21（15）,临床应用： 米氮平的剂量 开始每天15毫克，连用4天，以后酌情增加至每天30毫克，连用10天。最大剂量每天45毫克。本药宜晚上服用，一次顿服，也可每日2次服用。 首次发病服药46个月，再次发病服药46年，停药逐渐减量，时间1-5个月。 米氮平的耐受性 在对1 500 000 例服用米氮平的调查显示，无人出现严重体征、胃肠道症状、肝功能损害和中性白细胞减少症。 米氮平对心律和血压无不良影响，故对心脏安全性好。 Roose SP.Tolerability and patient compliance .J Clin Psychiatry,1999,60 Suppl 17:14-17,米氮平安全性： 大部分不良反应是轻度的和暂时性的，随着时间的增加，虽然米氮平的剂量再增加，但不良反应的强度和频率会减轻。 低剂量米氮平的常见不良反应为瞌睡和体重增加，这可归于米氮平的抗组胺（H1）受体的亲和力，随着米氮平的剂量增加到高剂量后不良反应的发生频率和强度减轻或逐步消失。可以推测高剂量时去甲肾上腺素覆盖了抗组胺活性。 服用米氮平的患者食欲增加。但对于营养不良和体重减轻的老年患者有了额外的疗效。,康多宁（米氮平片）,Questions&Answers,1.从生物学的角度讲，影响抑郁症发生的神经递质有哪些？它们之间关系是怎样的？,影响抑郁症发生的神经递质主要有去甲肾上腺素（NE或NA）、5-羟色胺（5-HT）多巴胺（DA）及褪黑素。 多巴胺是去甲肾上腺素合成的前体，而5-羟色胺是褪黑素合成的前体。 影响NA的抗抑郁药物有：马普替林、瑞波西汀； 影响5-HT的抗抑郁药物有：氟西汀（百优解）、帕罗西汀（赛乐特）、舍曲林（左洛复）、氟伏沙明（兰释）以及西酞普兰（喜普妙）； 褪黑素被认为是改善睡眠和调节生物昼夜节律的生物激素，新一代抗抑郁药阿戈美拉汀就是褪黑素能激动剂。 既影响NA又影响5-HT的抗抑郁药物有：米氮平、舍曲林、万拉法辛等。,2.什么是抑郁症？,抑郁症是一组以心境持续性低落为基本特征的精神障碍，可伴有思维和行为改变，为发作性病程，可反复发作；如仅心境持续性低落为单相，如心境持续性低落和情感高涨（躁狂）交替发作为双相。预后一般良好。,3.米氮平治疗抑郁症的作用机理是什么？,有证据表明，抑郁发生时, 去甲肾上腺素（NA）能和5-羟色胺（5-HT）能两个神经系统的神经递质（NA或5-HT）水平降低或神经传导效率下降。抗抑郁药的共同目标是增加递质水平（增加分泌和/或减少重新收）和恢复其正常传导效率。 米氮平通过对NA能和5-HT能神经系统传导的双重提升达到其抗抑郁的活性。在NA能神经系统，米氮平通过阻断突触前膜去甲肾上腺素2自身受体而提高NA神经元的放电频率及NA释放，从而提升了NA能神经系统的传导。在5-HT能神经系统，一方面，NA释放的增加能刺激5-HT能神经元胞体上兴奋性的1-肾上腺素受体，使5-HT能神经元放电增加，从而5-HT释放增加；另一方面，米氮平同时作用于5-HT能神经元末梢的去甲肾上腺素2异受体，阻断了NA对2异受体的抑制作用，促进5-HT释放增加，两者都提升5-HT能神经系统的传导。,3.米氮平治疗抑郁症的作用机理是什么？,突触后5-HT受体有3种不同亚型，米氮平对5-HT1受体有着低亲和性，但能高亲和力拮抗5-HT2和5-HT3受体，这就阻止了5-HT神经元的过度兴奋，起到的镇痛作用加强了米氮平抗抑郁的药理作用。而米氮平对 5-HT2受体的阻断还具有抗焦虑和改善睡眠的作用，预防激越、坐立不安和性功能障碍，对5-HT3受体的阻断可以预防恶心和呕吐。 小剂量米氮平拮抗组胺H1受体，有镇静作用（嗜睡、食欲增加）；大剂量米氮平时，去甲肾上腺素能神经元的兴奋覆盖了组胺H1受体的镇静作用，嗜睡、食欲增加的副作用消失。,4.服用米氮平剂量是多少？一个疗程需要多长时间？,米氮平的起始剂量为15mg/天，连用4天，而后增加至30mg/天，最大剂量45mg/天。 首次发病，一个疗程为4-6个月； 再次发病，一个疗程为3-5年。,5.米氮平与其它抗抑郁药在药物作用机理上有什么区别？,米氮平属于NA能和特异性5-HT能抗抑郁药物，它对NA能和5-HT能神经系统的传导具有双重提升作用，而对5-HT能神经系统的激活主要通过5-HT1受体介导，对5-HT2和5-HT3受体有特异性阻断作用，避免了由5-HT2和5-HT3受体激活而导致的不良反应。 选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）只提升5-HT能神经系统的传导，对5-HT神经元突触后的3个受体5-HT1、5-HT2以及5-HT3受体都具有激活作用，5-HT2受体的激活会引起性功能障碍、激越和失眠等不良反应，5-HT3受体的激活会引起恶心、呕吐和头疼等不良反应。 5-HT和NA再摄取抑制剂（SNRIs）对NA能和5-HT能神经系统的传导也都具有双重提升作用，但对5-HT神经元突触后的3个受体5-HT1、5-HT2以及5-HT3受体都具有激活作用，会产生因5-HT2和5-HT3受体激活而引起的不良反应。 选择性NA再摄取抑制剂（NRI）只提升NA能神经系统的传导。,6.与选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）比较，米氮平治疗抑郁症有哪些优势？,选择性5-HT再摄取抑制剂只提升5-HT能神经系统的传导；而米氮平既能提升NA能神经系统的传导，又能提升5-HT能神经系统的传导。所以，米氮平的抗抑郁疗效比SSRIs类抗抑郁药起效更快、疗效更好，副作用轻。 选择性5-HT再摄取抑制剂对5-HT能神经元突触后的3个受体5-HT1、5-HT2以及5-HT3受体都具有激活作用，5-HT2受体的激活会引起性功能障碍、激越、焦虑和失眠等不良反应，5-HT3受体的激活会引起恶心、呕吐和头疼等不良反应，而米氮平可以特异性阻断5-HT2和5-HT3受体，从而避免了这些不良反应的发生，耐受性较SSRIs抗抑郁药好。,7.2010年美国精神病协会编著的抑郁症治疗实践指南推荐哪些药物为抑郁症急性期治疗的首选药物？,推荐