课件：药理学抗高血压药.ppt

抗 高 血 压 药 (antihypertensive drugs),概述：高血压是临床常见病症，WHO建议：在静息状态下动脉收缩压超过140mmHg,舒张压超过90mmHg的个体为高血压。可分为原发性高血压（90%95%）和继发性高血压。原发性高血压亦称高血压病。继发性高血压是某些疾病的一种表现（嗜镉细胞瘤、尿毒症等）。高血压可分为轻度、中度、重度及高血压危象。,对于高血压病的治疗，除了药物治疗外，还须注意低钠饮食、 控制体重、改变生活方式、心理平衡。 减轻高血压的临床表现和减少并发症，提高生命质量是治疗高血压的目的。 药物治疗应合理应用，不同类型选取不同药物治疗，注意治疗个体化。,1978年WHO诊断标准： 正常血压: 160/95mmHg 1999年WHO-国际高血压学会诊断标准： 高血压140/90mmHg（18.7/12.0kPa),1998年美国高血压预防、评价和治疗联合委员会第六报告： 理想血压：120/80mmHg 正常血压：130/85mmHg 正常高限：130139/8589mmHg 高血压：140/90mmHg,原发 90% 继发 10% 肾A狭窄、肾实质病变、 嗜铬细胞瘤、妊娠等 靶器官：心、血管、脑、肾等 抗高血压药的目的：降血压的同时预防或逆转心血管重构，降低并发症的产生，降低死亡率,高血压,理想的抗高血压药的要求,高效、长效、高选择性、多器官保护作用、不良反应少，可延长生命、提高生活质量 基因治疗是治疗高血压的新途径，如转录调节药通过阻抑ng基因的表达而发挥抗高血压作用,血压形成的条件,1.形成 心输出量（每搏输出量，心率）+外周 血管阻力+循环血量 2.调节 压力感受器（颈动脉窦、主动脉弓） 化学感受器（颈动脉体、主动脉体） 交感神经系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 内皮素,抗高血压药物分类 （根据药物在血压调节机制中的作用）,一、影响血容量的药物： 利尿药 （ 氢氯噻嗪）,二、交感神经抑制药： 1、中枢性抗高血压药：可乐定等。 2、神经节阻断药：美加明等。 3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。 4、肾上腺素受体阻断药： 1-阻断药，哌唑嗪、乌拉地尔等 1受 体阻断药，拉贝洛尔。 受体阻断药：心得安等,三、肾素血管紧张素系统抑制药 1.血管紧张素I转换酶抑制剂 2.血管紧张素II受体阻断药 四、钙通道阻断药 五、血管扩张药 1. 直接扩张血管药 （肼屈嗪、硝普钠） 2. 钾通道开放药 （米诺地尔、吡那地尔） 3.其他：吲达帕胺等,利尿药：氢氯噻嗪 受体阻断剂：哌唑嗪 ACEI（血管紧张素酶抑制剂）：卡托普利 AT（血管紧张素受体）阻断药：氯沙坦 肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔 钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平等,抗高血压的临床一线用药,一、利尿药,1.降压机制 1.早期：排钠利尿，减少细胞外液和血容量 2.长期应用 排钠，降低动脉壁细胞内Na+的含量，减少Na+-Ca2+交换，减少胞内Ca2+量 降低血管平滑肌对血管收缩剂的反应性 诱导动脉壁产生扩血管物质如激肽、前列腺 素,常用的是噻嗪类，单用有抗高血压作用，可使患者血压平均降低约10%左右。,2.临床应用 一线药：中效利尿药 高血压危象和伴肾衰的患者:高效利尿药 3.不良反应 （1）电解质紊乱 K+ Na+ Mg2+ （2）血糖升高 糖尿病患者禁用 （3）脂质代谢紊乱 高脂血症 （4）肾素活性,氢氯噻嗪 【药效学】 氢氯噻嗪是作用温和的利尿药，每日12.5-25.0 mg/天，可使多数病人达到抗高血压的作用。 加大剂量，心血管病的发生率和死亡率增加,特点： 临床抗高血压的一线药，可单独应用治疗轻度高血压 或与其他药物联合应用治疗中、重度高血压 作用温和、持久，不易产生耐药性 主要作用为减轻其他高血压药引起的水钠潴留。 常作为抗高血压之基础用药,不良反应 高尿酸血症：痛风 水电解质失衡： 低钾 缺钾促发两种室性心律失常： 尖端扭转型心律失常 心室颤动 代谢异常：高脂血症 增加糖尿病人的血糖 不宜用于有糖尿病、 高血脂病人 阳痿,受体阻滞剂,二、抑制RAAS系统药物 （肾素-血管紧张素-醛固酮）,（一）血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI) 常用血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利（captopril）:开博通 依那普利（enalapril）:悦宁定 雷米普利（ramipril）:瑞泰 赖诺普利（lysinopril）:帝益洛 培哚普利（perindopril）:雅施达,（二）血管紧张素受体(AT1 )阻断药 常用AT1受体阻断药物有： 氯沙坦Losartan（科素亚） 厄贝沙坦Irbesartan、 缬沙坦Valsartan（代文）,肾素血管紧张素系统及其抑制药的作用环节,血压升高,ACEI的药理作用及机制,1.抑制整体中RAAS的AT形成 直接作用：血管、肾 间接作用：影响交感神经系统及醛固酮的分泌 2.抑制局部组织RAAS，使局部生成的 AT减少 ACE与药物的结合较持久 与药物的长期降压疗效有关,3.减少缓激肽（bradykinin,BK)的降解 促EDHF及NO释放：扩血管及抑制血小板聚集粘附 促PGI2合成：增加扩血管效应,优 点： 各型高血压：降压不伴反射性心率增快 长期应用不引起电解质紊乱和脂质代谢障碍，并可有效降低糖尿病、肾病患者肾小球损害 可预防和逆转心血管重构（高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大、心室重构），保护心血管 能增加肾血流量，保护肾脏 改善高血压患者的生活质量，降低死亡率不易产生耐受,临床应用,高血压：a 单独可控制轻、中度高血压 b 与利尿剂合用效果好 c 能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心室重构 d 对伴心衰或糖尿病肾病患者首选 CHF和心肌梗死 治疗糖尿病肾病及其他肾病,不良反应,低血压：开始剂量过大 咳嗽：激肽及前列腺素等的聚积 高血钾 胎儿：持续应用有致畸作用 其他：血管神经性水肿、肾功能受损、血锌降低,卡托普利 抗高血压机制,1. 抑制ACE活性 使血浆中血管紧张素减少 使缓激肽的降解减少 缓激肽通过血管内皮细胞释放PGI2和NO, 外周阻力下降，无反射性心率加快，肾血 流量增加，脑血流量和冠脉流量保持正常,2 减少醛固酮的分泌 3 糖尿病肾病患者： 抑制重构，可推迟或防止糖尿病肾病的 发展，降低肾小球对蛋白的通透性，使 尿蛋白减少，肾功能改善。,【临床应用】 1. 适用于各型高血压 2. 防治和逆转高血压患者的左室肥厚和动脉硬化 3. 可降低糖尿病、肾病患者的肾小球损伤 4. 降压作用与血浆肾素水平密切相关,对高肾素型、合并有糖尿病、左室肥厚和动脉硬化者效果尤佳,【不良反应】 干咳、（缓激肽途径） 血管神经性水肿、 味觉缺乏、脱发 血钾升高 皮疹等 禁用孕妇对胎儿有害，机制不明 高血钾 双侧肾动脉狭窄,（醛固酮的分泌减少）,（二）、AT1受体阻断药,AT1：血管平滑肌、心、脑 AT2：神经系统 在受体水平抑制RAAS 与ACEI相比 1. 选择性强，不影响缓激肽系统 2. 对AT拮抗更完全，对ACE途径及糜蛋白酶途径产生的Ang均有作用,血管紧张素受体,氯沙坦 【药理作用】 氯沙坦（Losartan）是非肽类血管紧张素AT1受体阻断药，属于二苯咪唑类化合物，在体内转化为EXP-3174与AT1受体相结合，阻断AT1受体，发挥抗高血压作用，并可逆转高血压左室心肌肥厚。,【临床应用】 氯沙坦可单独口服给药，合并应用利尿药，每天25mg，更适合于老年人、肝硬化或肾功能损害的患者。 随机双盲法研究,轻度到严重高血压病人，证明氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效 应 。,【不良反应】 头痛、头晕 没有咳嗽和血管神经性水肿 早期妊娠期不用氯沙坦，可引起胎儿损伤或死亡。动物乳汁中药物显著增加，也不用于哺乳期患者,有效预防和逆转心血管重构功能,与ACEI比较,疗效相当 无缓激肽途径之干咳 也缺乏ACE途径之No的心血管保护作用 无胰岛素增敏作用 实验证实两者合用效果好,三、受体阻断药,优 点： 各型、各期高血压均可使用，尤其是伴冠心病、焦虑症、心绞痛、高肾素者； 降压缓和、持久，不易产生耐受性； 不易引起体位性低血压；,2019/8/6,37,可编辑,降压机制 （-）心脏1受体 心率、心缩力、心输出量 （-）肾脏1受体 肾素分泌减少抑制RAAS （-）中枢受体 外周交感张力 （-）突触前膜受体 减低外周交感张力 缺点 引起脂质代谢紊乱 TC G HDL 糖耐量 下降 具ISA作用者对血脂影响更明显 有支气管收缩作用,普荼洛尔（propranolol） 【药理作用】 普萘洛尔可使高血压患者的收缩压下降15-20%，舒张压下降10-15% 。 特点： 降压作用出现较晚，常需数周时间 首关消除大（生物利用度25% ） 个体差异大，用药需个体化,作用机制 1. 降低心输出量 2. 肾素分泌减少 3. 阻断下丘脑、延髓等部位的受体，使血压下降 4. 阻断突触前膜的2受体，使交感神经末梢释放去甲肾上腺素减少 5. 改变压力感受器的敏感性；增加前列环素的合成,【临床应用】 轻、中度高血压 对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效较好， 尤其适用于高血压伴心绞痛、焦虑的患者。,【不良反应】 诱发、加重哮喘 心脏抑制（禁用于严重左心衰、重度房室传导阻滞、重度心动过缓） 反跳现象：长期因应禁止突然停药 血脂代谢异常（高脂血症）,选择性1受体阻断药 美托洛尔metoprolol 阿替洛尔atenolol 作用优于普萘洛尔 低剂量时主要作用于心脏，对支气管影响较小,拉贝洛尔（ 1、受体阻断药 ） 用于各型高血压及高血压伴心绞痛患者 静脉注射可用于高血压危象 仍可诱发支气管哮喘 可产生体位性低血压（ 1 ） 头皮刺麻感为此药的特殊反应,四、钙拮抗药,抑制心脏 血管扩张,BP,机 制 ：,1、阻断钙通道，降低细胞（血管）内钙含量 2、负性频率和负性肌力作用，减少心肌的耗氧, 对缺血心肌有保护作用 3、可有效逆转高血压患者的心肌肥厚,优 点： 降压时不减少肾血流量；有肾脏保护作用 可预防和延缓心血管重构； 与传统扩血管药相比，不易致水钠潴留 不引起脂质和糖代谢异常，有抗动脉硬化作用。,缺点： 短效制剂易产生体位性低血压、 扩血管反应,常用药,第一代：硝苯地平 （稳定性差） 第二代：尼群地平 、尼莫地平、非洛地平（波依定）、尼卡地平 （稳定性好,高度血管选择性） 第三代：氨氯地平 、普尼地平 （+无反射性交感神经兴奋、半衰期长作用持久）,硝苯地平（Nifedipine、心痛定、硝苯吡啶） 反射性引起心率加快、心输量增加、肾素活性增加，不宜用于高血压伴心肌缺血的病人。有报告短效制剂加重心肌缺血。 【药动学】 口服后30-60分钟见效，在肝脏氧化代谢 肝功能降低者半衰期延长 【不良反应】 有恶心、头痛、呕吐、眩晕、潮红、心悸、 乏力等，发生率约10% ，可能由于其扩张血管引起,特点： 正常人：影响较小， 起效快，维持时间短 高血压患者：降压作用明显 反射性引起心率加快，肾素活性增加 不良反应：头痛、心悸、踝部水肿等,氨氯地平 (苯磺酸氨氯地平 络活喜) 氨氯地平是第三代钙拮抗药，半衰期长，作用平缓，不良反应少，生物利用度高等特点 扩血管作用主要表现在外周动脉及冠状动脉，无反射性心动过速，对心率、房室传导、心肌收缩力无明显影响，可缓慢扩张肾动脉，减少心绞痛的发作次数，并能减轻或逆转左室肥厚，适用于治疗高血压。,五.其它抗高血压药物,（一）中枢性抗高血压药 可乐定(clonidine) 1.降压作用 机 制： A.激动延髓腹外侧核吻侧端的1咪唑啉受体，降低外周交感张力，降低 BP B.激动外周交感神经突触前膜的2受体及其相邻的咪唑啉受体，引起负反馈而减少NE的释放,C. 刺激内源性阿片肽的释放 D. 激动中枢2受体，引起镇静等副作用其机制可能是激动额叶皮层的和蓝斑核中的2受体而产生的抑制效应 作用特点： A.中等偏强 B.不减少肾血流量,2. 其他作用 抑制胃肠分泌和运动 临床应用 较少单独使用，主要用于其它高血压药无效的中重度高血压，尤其伴溃疡者及肾性高血压 戒毒，可消除戒断症状,1、常见不良反应为口干、倦怠便秘等 2、长期应用可乐定可引起肾血流量和肾小球滤过率减少，合用利尿剂可减轻水钠潴留反应 3、停药反应（反跳）： 心悸、出汗、 BP突然升高 等交感神经功能亢进现象 反跳机制：突触前膜2-R下调，NE过多释放 ， 再用可乐定或用酚妥拉明取消 停药时需逐渐减量,不良反应,(二）神经节阻断药,美加明 降压作用强而快，作用广泛，副作用多 （三）抗去甲肾上腺素神经末梢药 利血平（reserpine）降压灵 机制：抑制囊泡摄取NA、多巴，影响递质的合成、摄取等，导致递质耗竭 作用缓慢持久 不良反应多，少用，仅作为某些传统制剂的配方成分，或工具药使用。易致溃疡,(四）受体阻断药,降低动脉血管阻力，增加静脉容量和肾素活性： 哌唑嗪（Prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪 (doxazosin),药理作用： 1. 选用选择性1受体阻断剂，扩张动脉和静脉 2. 增加患者血浆的高密度胆固醇，降低低密度胆固醇，甘油三酯和总胆固醇，减少冠脉病变 3. 缓解前列腺增生病人的排尿困难,优点： 不易出现反射性心率加快及肾素分泌增加， 长期使用后肾素活性可恢复正常 对代谢影响小，还可降低血脂 缺点： 易致水钠潴留 常引起首剂现象 表现为晕厥、心悸，体位性低血压 首剂减半用卧位或睡前给药,等,临床应用 可单用于控制各型高血压 对轻中度高血压疗效明确 与利尿剂、受体阻断剂合用效果好,六.扩血管药,（一）直接扩血管药 直接松弛平滑肌，降低外周阻力，降低BP 优 点： 不抑制交感神经，不引起直立性低血压 缺 点： 久用易产生耐药性，降压作用下降 1.激活交感神经，增加心肌耗氧 2.增强血浆肾素活性 须+利尿药及受体阻断药,肼屈嗪(hydralazine),降压作用 扩张小A，对V影响弱 缺 点： 反射性兴奋交感神经，增高肾素活性 用药注意： 老年人冠心病者可诱发心绞痛 大剂量使用可引起药物性SLE,硝普钠(sodium nitroprusside),硝基扩血管药Na2Fe(CN)5NO2H2O亚硝基铁氰化钠,药理作用 扩张动脉和静脉，降低心脏的前、后负荷，改善心功能。对肾血流和肾小球滤过率无明显影响，血浆肾素活性可增加 作用机制 分解产生NO，激活鸟苷酸环化酶（GC），增加细胞内cGMP，激活依赖于cGMP的蛋白激酶，促进肌球蛋白轻链去磷酸化，松驰血管平滑肌,降压特点 扩张小A、小V , 能改善心功能 降压迅速、强大 临床应用 高血压危象、急性心衰,需静脉滴注，以滴速维持血压 遇光分解，滴注容器须用避光纸包裹 用时临时配制 扩血管作用强，引起体位性低血压 长期大量应用：硫代硫酸钠防治氰化物中毒,用药注意,