课件：广州深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素.ppt

-1-,深部抗真菌药物血药浓度的常见影响因素,影响药物血药浓度的常见因素,药物间相互作用 药代学个体间差异：年龄、肥胖、肝肾功能、心脏疾患、胃肠道功能、血浆蛋白的含量、遗传因素、环境因素等 药物本身：生物利用度，生物药剂学的范畴，包括剂型、药物理化性质、处方辅料、制剂工艺、储存和运输等,2,系统性抗真菌药,多烯类：两性霉素B 、两性霉素B脂质体、制霉菌素 唑类：咪唑类 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奥昔康唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌康唑 棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净 丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬； 其他：5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素,常用系统性抗真菌药作用机制,Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839,多烯类药物相互作用主要机制,两性霉素B类药物引起的药物相互作用与其药代动力学无明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素B类药物对细胞膜的药理作用（两性霉素B引起肾毒性：远端和近端肾小管受损，入球小动脉收缩肾小管损伤，肾小管酸中毒，钾、镁外排，电解质紊乱） 两性霉素B类药物的药理作用可致： 增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱） （氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等） 减少某些药物的排出（5-氟胞嘧啶）,2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113 Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143,两性霉素B的药物相互作用,2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113 Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143,唑类药物相互作用的主要机制,pH值的改变:低pH增加伊曲康唑/泊沙康唑吸收 CYP介导的生物转化过程 P-糖蛋白介导的相互作用 UDP-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？,Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 223143 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854 2009 Blackwell Verlag GmbH Mycoses 53, 95113,CYP,Cytochrome P450之缩写 人体P450家族（共18）及亚族（共43），与药物代谢相关的主要是CYP1-4,Current Drug Targets, 2004, 5, 573-579,CYP,在临床使用的315种药物中有175种经CYP代谢，占56%。其中有129种药物 的代谢过程已经明确。经CYP3A4和3A5代谢的药物占53%,杨世杰，药理学，人民卫生出版社，2005，26-27,三唑类与CYP,Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39,P-糖蛋白（P-gp）,一类能量依赖性的转运蛋白,能将许多结构不同的化合物逆向转运出细胞，外排泵功能 在多种组织中发现：肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑屏障 肿瘤细胞,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与其它药物的相互作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 免疫抑制剂的药物剂量调整,a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing information b: according to Voriconazole US Prescribing Information c: according to Posaconazole US Prescribing Information,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levels b: monitor for total cholesterol and triglyceride levels BUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 建议进行临床监测,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 - 小结,当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量 有专家提议进行逐级减量的方法 当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少50%, 第三天减少70%，第14天减少75% 需要临床证实 唑类治疗停止后，唑类与免疫抑制剂的药物相互作用持续时间的数据有限 免疫抑制剂水平至少需要7-10天恢复 根据减量的方案，相应增加免疫抑制剂的剂量 有免疫抑制剂治疗浓度不达标的风险，可能导致移植排斥反应或者GVHD发展 严密的监测免疫抑制剂的浓度,Mahnke CB, Pediatr Transplant 2003; 7: 474-8 Saad AH, Pharmacother 2006; 26: 1730-44,三唑类和其他药物的药物相互作用,所有唑类抗真菌药和大剂量糖皮质激素同时给药时，都与肾上腺皮质功能不全的发生有关 伊曲康唑: 甲强龙的峰浓度、达峰时间、药物暴露和半衰期（4 fold） 地塞米松的药物暴露（3-4 fold） 布地缩松的峰浓度、药物暴露和半衰期（1.5-4 fold） 强的松龙暴露时间和半衰期（13 30%）,三唑类与糖皮质激素的药物相互作用,Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,建议考虑避免同时进行糖皮质激素和唑类抗真菌治疗,三唑类与化疗药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与心血管药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与胃肠药的药物相互作用,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,三唑类与镇定剂的药物相互作用,唑类能影响苯二氮卓类镇定剂的代谢， 从而导致过度镇静的作用,Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,2019/8/6,23,可编辑,三唑类与利福霉素的药物相互作用,利福平和利福布汀 CYP3A4的强效诱导剂 CYP3A4的底物 (利福布汀),Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.,唑类药物相互作用小结,唑类的药物相互作用主要是由于抑制或者诱导细胞色素P450 (CYP2C9, CYP2C19 or CYP3A4)或者P糖蛋白系统而发生的。 唑类不仅仅与免疫抑制剂存在药物相互作用，它也同糖皮质激素、化疗药、胃肠药、心血管药、镇静剂和利福霉素有药物的相互作用。 唑类药物相互作用的管理 避免合用 适当的剂量调整 严密的药物监测,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854,棘白菌素类的理化特性,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 Jul Anidulafungin. New York: Pfizer, 2009 Jun Micafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,1 建议与利福平合用时将卡泊芬净调整至 70 mg/d。 2 与麻醉剂合用需谨慎。,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,棘白菌素的药物相互作用,棘白菌素与环孢霉素相互作用,Adapted from Caspofungin US Prescribing Information; Micafungin US Prescribing Information; Anidulafungin US Prescribing Information. J Clin Pharmacol 2005; 45: 954-60,药物间相互作用 说明书对比,29,药物间相互作用 说明书对比,30,药物间相互作用 说明书对比,31,药物间相互作用 禁止合用,32,药物间相互作用 谨慎合用 （警告）,33,药物间相互作用 调整剂量或加强监测,34,*增加卡泊芬净维持剂量至70mg,35,药代学个体间差异,科赛斯的药代动力学呈线性,36,单剂给药，药代学呈线性,多剂给药，治疗剂量范围内药代学基本呈线性,在英国Manchester 大学用伏立康唑治疗16 例住院患者的临床研究结果，患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著超过100倍。 对出现肝异常的病人，作者发现每升高1 g/mL 的伏立康唑水平， 会使AST/ALT升高风险度上升7-17%。,37,患者间血浆伏立康唑浓度差异非常显著，超过100倍，原因： 药物间相互作用 个体间药物代谢的差异,1. Boyd AE. Adverse reactions to voriconazole. Clin Infect Dis 2004;39:1241-4.,伏立康唑在患者间血药浓度差异显著,CYP 2C19 基因多态性,38,1. Clin Pharmacokinet 2002;41:913-958.,日本患者中伏立康唑血药谷浓度，肝脏毒性， CYP2C19基因型的相关性 (n=29),39,1. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.,研究发现日本人群中非野生基因型占60-70% 34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度 3.9 g/mL 伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2-4 g/mL，一旦高于4 g/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。 由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)病人的起始伏立浓度应该为7.2-8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4-6.5mg/kg/d。,肝损的可能性（%）,伏立康唑的浓度,视觉副反应发生率（%）,伏立康唑的浓度,伏立康唑的副作用发生概率随血药浓度而增加,1. Pasqualotto, A.C., et al., Expert Opin Drug Saf, 2010. 9(1): p. 125-37.,40,不同的给药剂量间药物浓度没有相关性 谷浓度1 mg/L常预示临床治疗失败 谷浓度5.5 mg/L常预示神经毒性 52个病人进行了伏立康唑药物浓度的 监测，发现变异很大，25%病人的谷浓度1 mg/L，31%病人5.5 mg/L,伏立康唑治疗需进行药物浓度监测,1. Clinical Infectious Diseases 2008; 46:20111,41,IDSA指南：伏立康唑需药物浓度监测,42,1. Walsh, T.J., et al., Clin Infect Dis, 2008. 46(3): p. 327-60.,总结,科赛斯的药物间相