课件：疾病对临床用药的影响.ppt

2019/8/6,1,疾病对临床用药的影响,THE INFLUENCE OF DISEASE ON MEDICINE,2019/8/6,2,疾病可使机体生理状态发生一系列的变化，这些变化一方面是因为在体内的ADME发生变化，导致药动学改变；另一方面，会是某些组织器官的受体数目、功能发生变化，改变机体对相应药物的敏感性，导致药效学的改变。 疾病是影响临床用药的重要因素,2019/8/6,3,主要内容,疾病对药物效应的影响 疾病对药物代谢的影响 重要疾病对药物作用的影响,排泄 代谢 分布 吸收,受体后机制 受体效应 配体数量 受体数量,2019/8/6,4,1、对药物吸收的影响吸收速率及吸收的量 机制：,疾病改变胃排空时间 改变pH，干扰胃肠吸收 减少胆汁分泌的疾病对脂溶性药物吸收的影响 减少药物在小肠内外的浓度梯度,一、疾病对药动学的影响,2019/8/6,5,消化道疾病,1、改变胃排空时间： 如：胃酸缺乏症胃排空药物在小肠吸收慢 胃酸、十二指肠溃疡胃排空药物在小肠被动吸收快,2019/8/6,6,引起胃排空延迟的常见疾病,病毒感染(带状疱疹病毒、EB病毒等) 糖尿病 帕金森病 甲状腺机能减退 神经性厌食,2019/8/6,7,2、改变肠蠕动： 适当增加利于药物在肠道内扩散和吸收 蠕动过快药物在肠道停留时间有效吸收时间难吸收药物吸收 蠕动减慢（便秘等）药物吸收 如：腹痛、腹泻、急性肠炎地高辛、诺氟沙星吸收 便秘地高辛吸收,2019/8/6,8,3、改变胃肠道分泌功能,1）胆汁分泌减少或缺乏的疾病对脂溶性药物吸收 如脂肪泻地高辛、维生素A吸收 2) 胃酸分泌弱酸性药物吸收 弱碱性药物吸收 3）胃酸分泌弱酸性药物吸收 弱碱性药物吸收 ,2019/8/6,9,肝脏疾病,1、门脉高压小肠粘膜水肿药物吸收速率 2、门脉吻合或肝血管形成侧枝循环药物直接进入体循环受过效应 如：肝硬化病人口服喷他佐辛时，F,2019/8/6,10,肾脏疾病,1、肾衰消化道功能紊乱药物吸收 2、肾衰转化功能 肠道钙吸收 3、尿毒症胃内氨 胃PH 弱酸性药物吸收 4、肾功能不全低蛋白血症结合型药物 游离型药物 肠道内外药物浓度梯度 药物吸收,2019/8/6,11,循环衰竭,心衰 胃肠道血流量 药物吸收 如心衰病人口服普鲁卡因酰胺 F （减少50%）， 且吸收速率明显,2019/8/6,12,疾病对药物分布的影响 the influence of disease on the distribution of medicine 改变血浆蛋白含量 改变药物与血浆蛋白亲和力 改变血流量，影响药物分布 改变组织对药物的亲和力 血浆和细胞的PH值,2019/8/6,13,肝脏疾病的影响 疾病改变肝脏血流动力学、肝微粒体代谢酶的活性、肝细胞对药物的摄取和排泄能力等。 如：慢肝病人利多卡因、普萘洛尔、哌替啶、地西泮异烟肼等药物的T1/2,F,经肝脏转化的药物活性 一般而言，药物代谢受影响的程度与肝脏疾病的严重度成正比。,疾病对药物生物转化的影响,2019/8/6,14,肾脏疾病的影响 肾脏同样存在CYP,其代谢能力为肝脏的15% 肾脏病恶客降低真假胆碱酯酶的活性，是琥珀胆碱、普鲁卡因酰胺T1/2代谢 肾功能不全可影响药物在肝内的转化,2019/8/6,15,A 肾脏疾病的影响 主要经肾排泄的药物半衰期延长，易在体内蓄积 肾疾病对滤过的影响 肾小管主动分泌机制的竞争现象 尿液pH值对肾小管再吸收的作用,疾病对药物排泄的影响,2019/8/6,16,B 肝脏疾病的影响 肝病时，胆汁排泄变慢 胆道疾患，影响药物从胆汁排泄 肾与胆汁排泄药物的互补现象,2019/8/6,17,方式： 疾病引起受体数目改变、受体效应机制改变以及受体及受体后效应机制的改变 1、受体数目改变 1）高血压： 高血压患者受体下调，使用普萘洛尔，对高内源性儿茶酚胺者减慢心律作用明显 应用内源性配体的受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对体内受体的影响，用药剂量要作调整。,二、疾病对药物效应的影响,2019/8/6,18,2）支气管哮喘： 哮喘病人支气管平滑肌的受体数目减少，单独应用受体激动剂时效果不佳，加用受体拮抗药则有良效。 3）糖尿病的胰岛素抵抗（IR）现象： 肥胖的非胰岛素依赖性糖尿病患者，其脂肪细胞膜上受体数下降，临床上对胰岛素不敏感，胰岛素抵抗,2019/8/6,19,内源性配体数量： Saralasin(沙拉新)为血管紧张素II受体部分激动剂 对高肾素型高血压有效 对肾素正常型高血压无效 对低肾素型高血压有升压作用,2019/8/6,20,2、受体敏感性改变,肝肾心重要脏器发生病变时，影响了机体代谢、内环境、血液循环，会使其他组织在药物受体敏感性发生改变。 1）肝脏疾病 肝病患者体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代谢异常使脑代谢也异常脑组织对药物的敏感性增强。 如：肝性脑病患者使用正常量氯丙嗪-产生木僵、脑电波减慢,2019/8/6,21,2、肾脏疾病,肾衰时，体液调控紊乱，血容量减少，对抗高血压药物敏感 肾衰时，体液电解质和酸碱平衡紊乱，是体内生物膜的电位及平衡机制改变，机体对药物的敏感性发生改变 如：血脑屏障有效性降低脑组织对镇静药、催眠药、镇痛药更敏感,2019/8/6,22,3）心脏疾病,心脏受到多种神经、体液、电解质等因素的调节，心脏病变，对药物的敏感性也发生改变 如:地高辛、抗心律失常的药物很低的剂量可能就会出现毒性 心脏疾病还会改变其他系统药物的敏感性，是心脏兴奋性增加 如：心肌梗死后，使用常规量的氨茶碱、受体激动剂、三环类抗抑郁药引发室性心律失常。,2019/8/6,23,可编辑,2019/8/6,24,受体效应机制(the effect of receiptor) 肝硬化水肿腹水时，高效利尿剂引起低血钾，诱发肝性脑病(肝昏迷) 尿毒症状态下，机体对抗凝药敏感性提高，阿斯匹林类药物易引起胃肠出血 低血钾时强心苷的毒性增加,2019/8/6,25,受体后效应(post-receptor reaction) 地高辛对不同类型心衰的效应 低心输出量型心衰：高血压、瓣膜病、先心病增加心肌收缩力，降低前、后负荷，增加心输出量 高心输出量型心衰：甲亢、贫血继发的心衰疗效差，应努力治疗原发病；肺心病有能量代谢障碍，易诱发地高辛中毒 机械因素型心衰：心包炎、严重二尖瓣狭窄不宜使用强心苷,2019/8/6,26,1、肝脏疾病 体内氨、短链脂肪酸代谢异常 对CNS抑制剂敏感性增高 氯丙嗪脑内浓度 血浆浓度 地西泮脂溶性高、t1/2长、代谢产物具 相似活性且t1/2更长 利尿药物利尿失钾加重肝昏迷,三、疾病状态下的临床用药物作用的影响原则,2019/8/6,27,肝脏疾病时的临床用药注意事项 1、禁用和慎用损害肝脏的药物 2，慎用经肝脏代谢却不良反应多的药物，改用主要经肾脏消除的药物 3、禁用和慎用可诱发肝性脑病的药物 4、禁用和慎用经肝脏活化后方起效的药物 5、注意降低剂量，或延长给药间隔，从小剂量开始，小心逐渐加量 6、评价应用药物的风险，风险大于益处则不用,2019/8/6,28,肾脏疾病时的临床用药注意事项 选用毒性较低的药物 夫塞米/依他尼酸 红霉素、青霉素和三代头孢 避免使用长效制剂 选用疗效和不良反应易辨认的药物,2019/8/6,29,心脏疾病时的临床用药注意事项 缺氧加重心脏对地高辛的敏感性 低血钾、高血钙增加地高辛毒性 低血钾减弱抗心律失常药物的作用 心肌缺氧时，拟交感药物易引起室早 冠心病增加受体阻断剂的停药反跳现象,2019/8/6,30,四、机体常见发生病变的因素,2019/8/6,31,引起胃酸增高的因素,与遗传有关的体质因素 胃粘膜壁细胞长期遭受刺激 副交感神经兴奋，胃泌素细胞(G细胞)分泌胃沁素过高 壁细胞的反应性增高或总数增多,四、机体常见发生病变的因素,2019/8/6,32,引起胃酸减少的因素,胃黏膜萎缩 胃癌 恶性贫血,2019/8/6,33,蛋白质摄入不足或吸收障碍 食道狭窄、慢性腹泻等 蛋白质消耗过多 大量失血、严重烧伤、热性疾病、恶性肿瘤、肾病综合症等 蛋白质合成障碍 肝脏疾病,引起血浆蛋白减少的因素,2019/8/6,34,引起血浆蛋白亲和力下降的因素,尿毒症病人，弱酸性药物与白蛋白的结合明显降低 地西泮、水杨酸、呋塞米、苯巴比妥、苯妥英、磺胺嘧啶 和华法令 (游离脂肪酸置换) 尿毒症时白蛋白分子结构改变,2019/8/6,35,引起血浆蛋白亲和力下降的因素,严重烧伤、大面积创伤、心肌梗塞、肿瘤、炎性疾病及外科手术后1-AGP浓度升高，弱碱性药物游离分数降低 包括：普萘洛尔、丙咪嗪、奎尼丁和利多卡因等 严重肝病可伴有1-AGP浓度降低,2019/8/6,36,引起组织血流量改变的因素,心力衰竭时，肾脏血流量减少显著(30%50%)，其次是皮肤和肝脏等 高血压引起脑部小动脉痉挛，脑血流量减少,2019/8/6,37,引起药物与组织亲和力改变的因素,胆红素增多时，血浆游离药物浓度升高，组织分布增加 II型糖尿病脂肪细胞胰岛素受体与胰岛素的亲和力下降,2019/8/6,38,引起血液pH值下降的因素,代谢性酸中毒 酸性代谢产物产物增加； 酸性物质排出障碍(肾功能不全) 碱丢失过多,2019/8/6,39,引起血液pH值下降的因素,呼吸性酸中毒 肺部病变，使排出的CO2减少，CO2潴留，PCO2升高，H2CO3浓度增加，pH值降低,2019/8/6,40,引起血液pH值升高的因素,代谢性碱中毒 碱性物质进入体内过多或生成过多，或酸性物质产生过少而排出过多引起血浆HCO3-浓度升高，使血浆pH有升高的趋势 呕吐，低钾、输入碱性药物,2019/8/6,41,引起血液pH值升高的因素,呼吸性碱中毒 过度换气，CO2排出