课件：抗高血压药研究进展.ppt

抗高血压药研究进展,北京大学医学部基础医学院药理学系 谭 焕 然,抗高血压药研究进展,一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素II受体拮抗剂 四、钙拮抗剂 五、 受体阻断剂,抗高血压药研究进展,概述 1 高血压病的药物治疗原则 初始使用最低剂量 尽量使用长效制剂 合理选择联合用药,抗高血压药研究进展,2 影响降压药物的选择的因素 心血管危险因素 靶器官损害 其他伴随疾病 药物的相互作用 降低心血管危险的证据 患者的经济承受能力,抗高血压药研究进展,3 降压治疗的目标 将血压降至理想的水平 135/ 85 mmHg 逆转靶器官的损害 减少心血管事件 降低病死率 提高生活质量,抗高血压药研究进展,4 常用的抗高血压药物及分类 利尿剂 -肾上腺素受体阻断剂 -肾上腺素受体阻断剂 钙拮抗剂 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 血管紧张素II受体拮抗剂（ARAT）,抗高血压药研究进展,一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素II受体拮抗剂 四、钙拮抗剂 五、 受体阻断剂,抗高血压药研究进展,二、血管紧张素转换酶抑制剂 1 肾素血管紧张素系统 （Renin-Angiotensin-System, RAS） 肾素 Renin 血管紧张素 Angiotensin Ang, 血管紧张素转化酶 ( Angiotensin- Converting-Enzyme , ACEI) 血管紧张素受体( Angiotensin- Receptor, AR),肾 脏,肾 素,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,血管紧张素受体AT1和AT2,ARAT,ACE,ACEI,激肽原,缓激肽,前列腺素,血管扩张,血压下降,降解,抗高血压药研究进展,肾素 性质：蛋白水解酶 前肾素原：406氨基酸 肾素原：386氨基酸 肾素：340氨基酸,抗高血压药研究进展,肾素合成和分泌的调节(1) 1 交感神经的张力：张力 肾素释放 2 肾内的压力感受器：肾动脉灌注 ，肾内压力感受器兴奋，肾素释放 3 致密斑机制：肾内N+ ，致密斑激活，肾素 ,抗高血压药研究进展,肾素合成和分泌的调节(2) 4 激素因素： 肾素分泌的因素：血管紧张素II （AngII），抗利尿激素，血管加压素； 肾素分泌的因素：ACEI和血管紧张素II 受体拮抗剂，扩血管作用的前列腺素PGE2 PGI2；DA，组织胺及低血钾； 5 细胞内机制：腺苷酸环化酶，磷酸二酯酶抑制剂肾素分泌 ；Ca+浓度升高， 6 细胞外机制：细胞外高钾肾素分泌 ,AngI (1-10),ACE(E.C.3.4.15.1),AngII (1-8),Angiotensinogen (1-14),tissue proteinases (Chymase),Renin,Ang(1-9),Ang(1-7),Caboxypeptidase A,NEP(E.C.3.4.21.11),PEP(E.C.3.4.21.26),Metallo endopeptidase(E.C.3.4.24.15),carboxypeptidase,Post-proline,AngIII (2-8),Aminopeptidase A,Aminopeptidase,AngIV,Liver,血管紧张素及血管紧张素活性片段,Asp,Arg,Val,Tyr,Ile,His,Leu,His,Phe,Pro,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,H,Leu,Val,Tyr,Ser,11,13,14,R,12,H,Ang II,Asp,+,Ang III,Inactive fragments,Enzymatic reaction pathway for the renin-angiotensin system,Ang I,Aminopeptidase,ACE,Aminopeptidase,ACE,Renin,Angiotensinase,抗高血压药研究进展,血管紧张素受体： 亚型： AT1： AT2： AT3： AT4： AT1：血管平滑肌，心肌，肝脏，肺，脑等 AT2： 肾上腺髓质，中枢神经系统,抗高血压药研究进展,2 血管紧张素转换酶抑制剂作用原理 抑制ACE 高度选择性的作用于ACE 抑制ACE的作用 血管紧张素II生成减少 ,抗高血压药研究进展,与血管紧张素受体结合减少 动脉、静脉舒张、外周阻力下降 动脉平均压、舒张压及收缩压降低,抗高血压药研究进展,刺激前列腺素的合成 抑制 ACE 缓激肽水解减少 血液中的缓激肽浓度增加 促进前列腺素的合成 表现为缓激肽和前列腺素的共同作用,2019/8/6,19,可编辑,抗高血压药研究进展,干扰肾素释放的负反馈调节 ACEI 血管紧张素II合成减少 肾素水平升高 血管紧张素I生成增加 舒张脑血管、降低肾血管及冠脉的阻力，增加肾血管及冠脉的血流量,抗高血压药研究进展,3 ACEI的应用 各型高血压 充血性心力衰竭 预防心肌缺血 逆转左心室肥厚,抗高血压药研究进展,4不良反应 低血压 咳嗽,干咳 高血钾 影响胎儿发育 肾功能损害,抗高血压药研究进展,5常用的血管紧张素转换酶抑制剂 卡托普利 (Captopril，巯甲丙脯酸)：含巯基 伊那普利 (Enalapril)：含二羧基的ACEI前体药，在肝内经酯酶水解为伊那普利拉 贝那普利 (Benazepril)：含二羧基的ACEI前体药，在肝内经酯酶水解为贝那普利拉 赖诺普利 (Lisinopril) 雷米普利 (Ramipril),抗高血压药研究进展,赖诺普利 Lisinopril 药理作用 抑制ACE 改善高血压患者动脉的顺应性 对心输出量及肾小球滤过率无影响 减轻心肌损伤后的坏死 对血糖的影响 适应症：高血压，充血性心竭，急性心肌梗死 耐受性： 干咳,抗高血压药研究进展,一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素II受体拮抗剂 四、钙拮抗剂 五、 受体阻断剂,抗高血压药研究进展,三、血管紧张素II受体拮抗剂 （Angiotensin II Receptor Antagonist, ARAT） 1血管紧张素受体： AT1：主要分布在血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺 AT2：人体的胚胎组织，成年人的脑、肾上腺髓质、子宫卵巢,抗高血压药研究进展,血管紧张素II的作用： 缩血管作用 促进醛固酮的分泌 抑制肾素的释放 促进精氨酸加压素和ACTH的释放 加强心肌收缩力 促进缓激肽的分解,抗高血压药研究进展,2作用原理 阻断血管紧张素II受体 松弛血管平滑肌 舒张血管，使肾脏的水盐排泄增加 血浆容量减少，血压降低,抗高血压药研究进展,3常用药物： 二苯四咪唑类：氯沙坦(洛沙坦 Losartan ): AT1拮抗 非二苯四咪唑类：替米沙坦 非杂环类： 颉沙坦,抗高血压药研究进展,ARAT的临床应用： 治疗高血压 治疗心力衰竭 逆转左心室肥厚 对肾脏的保护作用 对脑的保护作用 对血管的保护作用 对心肌梗死的作用 对肿瘤的预防作用,抗高血压药研究进展,氯沙坦： 特点： 选择性AT1受体阻断 原型药及代谢产物均有活性，降低外周阻力 阻断AngII介导的肾小管对钠和水的再吸收及醛固酮的释放 拮抗AngII的促进细胞生长的作用 降低中枢和外周交感神经系统的活性 大剂量时可以促进尿酸排泄,抗高血压药研究进展,颉沙坦： 非肽类血管紧张素受体拮抗剂,抗高血压药研究进展,一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张素II受体拮抗剂 四、钙拮抗剂 五、 受体阻断剂,抗高血压药研究进展,四、钙拮抗剂 按IUPHAR的分类 I a : 二氢吡啶类，硝苯地平、尼群地平、尼卡地平 I b：地尔硫卓类，地尔硫卓、克伦的平、二氯呋利 I c ：维拉帕米类，维拉帕米，加洛帕米，塞帕米,抗高血压药研究进展,一、概述 二、血管紧张素转换酶抑制剂 三、血管紧张