课件：五止吐药.ppt

1,第二节 止吐药,Antiemtic,2,呕吐,人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐 妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,3,呕吐的对症治疗,某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗 妊娠 癌症病人的放射治疗 癌症病人的药物治疗,4,呕吐反射环,多种神经递质影响,根据受体选择性的分类： 1.多巴胺受体拮抗剂 2.乙酰胆碱受体拮抗剂 3.组胺H1受体拮抗剂 4.5-HT3受体拮抗剂 5.神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂。,6,5-HT3受体拮抗剂,影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射,7,其它止吐药,组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 在体内的分布广泛 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途 氢溴东莨菪碱、氯丙嗪 已学习 甲氧普胺、多潘立酮 在促动力药中介绍,具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱,昂丹司琼 格拉司琼 帕洛司琼 ondansetro granisetron palonosetron,托烷司琼 阿洛司琼 阿扎司琼 tropisetron alosetron azasetron,昂丹司琼 ondansetron,化学名：2，3-二氢-9-甲基-3-（2-甲基咪唑-1-基） 甲基-4（1H）-咔唑酮 9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）,昂丹司琼的咔唑环上3位碳具有手性，其R 构型的活性较大，临床上使用外消旋体。,昂丹司琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%，半衰期约为3h。主要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。,昂丹司琼的合成,11,应用,对抗呕吐 癌症化学治疗和放射治疗引起的 手术后的 现已在世界各国得到广泛应用,12,发现,在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表 九十年代初上市 具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂,13,5-HT3受体,5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 神经递质 自身活性物质 3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同 受体-配基亲和力 受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列） 细胞内转导机制,14,早年的研究,七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂 镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,15,开发拮抗5-HT3受体的止吐药,各制药公司竟相研究开发 以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场,16,先导化合物,以5-HT，和Metoclopramine为先导 吲哚环结构 苯甲酰胺类,2019/8/6,17,可编辑,18,苯甲酰胺类化合物,改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基,在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine,19,咔唑酮的母核,吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法,20,TIMELINE,在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用 咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究 研究有较好的拮抗5-HT3受体作用 1987年 发表药理研究 1988年 即进入临床 1990年 率先在法国、英国上市,21,合成,22,吸收与代谢,静注或口服 口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。 90%以上在肝内代谢 代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 少量羟基化和去甲基代谢物,23,作用特点,强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1% 高选择性 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小,24,作用特点,癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状 辅助癌症病人的药物治疗 预防和治疗手术后的恶心和呕吐,25,类似药物,估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关 可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。,26,基本药效结构（Pharmacophore）,与芳环（吲哚）共平面的羰基 碱性中心,27,验证,较强的拮抗5-HT3受体的作用 支持模型,5-HT3受体拮抗剂的构效关系,二、NK1受体拮抗剂（NK1 receptor antagonists）,神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substance P，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。 SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。,卡索匹坦 casopitant,贝非匹坦 befetupitant,奈妥匹坦 netupitant,马罗匹坦 maropitant,维替匹坦 vestipitant,阿瑞匹坦 aprepitant,化学名:5-2（R）-1（R）-3，5-二（三氟甲基）苯基乙氧基-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基甲基-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮 （5-2（R）-1（R）-3，5-bis（trifluoromethyl）phenylethoxy-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）,阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物。 阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗