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镇 静 催 眠 药,概念 镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有抑制作用的药物。小剂量表现出镇静作用；较大剂量表现出催眠作用。 目前常用的镇静催眠药有苯二氮卓类、巴比妥类等。,正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠（NREMS)和快动眼睡眠（REMS)。 在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与快相睡眠的反复循环。 一般情况是先经过80120分钟左右的慢相睡眠，接着便进入快相睡眠，以后再转入慢相而至快相。如此慢相快相慢相快相的周期循环，整夜约有34次。,分类: 长效类: T1/224h 地西泮、氯氮卓、氟西泮。 中效类：T1/2:6-24h 硝西泮、艾司唑仑。 短效类： T1/2 6h 三唑仑、奥沙西泮，,一、苯二氮卓类,【药理作用与临床用途】 抗焦虑作用 小剂量时具有良好的抗焦虑作用，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状。 焦虑症首选药 2.镇静催眠作用 临睡前应用能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。 主要延长非快动眼睡眠的第二期，而对快动眼睡眠影响不明显。 产生暂时性记忆缺失！ 适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果。,地西泮,本类药物在肝中代谢，代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制。,3.抗惊厥作用 临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。 地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。 4.中枢肌松作用 有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直。 特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动。 既可用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直，也可缓解局部关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。,麻醉前给药 主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。,5.其他作用 （1）呼吸抑制作用。 （2）小剂量对心血管的作用作用轻微，较大剂量可降低血压，减慢心率。,【作用机制】,GABAA受体是一个大分子复合体，为配体门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）。,【不良反应】,1.一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等。,2.静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统。,3.长期应用还可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻。,4.过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。 过量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼。,二 巴比妥类,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5上的两个氢原子被不同基团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物。,【分类】 长效类： 苯巴比妥、巴比妥. 维持 6-8 h 中效类： 戊巴比妥、异戊巴比妥, 3-6 h 短效类： 司可巴比妥、海索比妥,2-3 h 超短效类：硫喷妥钠, 1/4 h,【药理作用与用途】,对中枢表现为普遍性抑制作用。随着剂量的增加，中枢抑制作用逐渐增强，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。 1.中枢抑制作用 （1）镇静、催眠 缺点： 可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，伴多梦。,情绪不稳、失眠 因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用。,（2）抗惊厥 大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥,（3）麻醉 如硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻醉作用。,2. 对呼吸和心血管系统的影响 大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起心输出量减少，血压下降。,用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。可用于癫痫持续状态。,麻醉和麻醉前给药,【不良反应】 1.最常见后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕 2.短期反复服用产生耐受性 表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用，可能是因为神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢。,3.长期连续服用产生依赖性 导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。 4.影响呼吸系统 对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。,【中毒和解救】,中毒: 10倍于催眠剂量中毒 1520倍严重中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克、肾功能衰竭。 中毒解救：维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化尿液、强迫利尿、对症处理、血液透析等。,第三节 其他镇静催眠药,水合氯醛: 入睡快、催眠作用强而确切，不影响REMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。缺点：安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害。 甲丙氨酯（眠尔通、安宁）可用于老年失眠患者，但影响REMS，易反跳。 丁螺环酮：与BDZ不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，但有显著的抗焦虑作用，通过抑制中枢5HT递质系统而产生作用。,褪黑素 化学名：3-N-乙酰基-5-甲氧基色胺 3-N-Acetyl-5-Methoxyl Tryptamine 中 文 名：褪黑素， 美乐托宁， 松果体素 英 文 名：Melatonin,脑白金,褪黑素 (melatonin)-脑白金 是松果体分泌的主要激素，为N-乙酰5甲氧色胺。 调节：生物节律、神经内分泌、应激反应 抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌 抗氧化、清除自由基等作用 用途：缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。 适用于睡眠节律障碍、时差反常、倒班作业及脑损伤引起的睡眠障碍，主要用于老年人和成年人，未成年者不宜应用。亦有用于抗衰老和老年人相关疾病。,Thanks !,抗癫痫药和抗惊厥药,癫痫 癫痫 是一类慢性，反复性，突然发作性大脑机能失调。发作时多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高、产生阵发性异常高频放电，并向周围组织扩散而出现大脑功能短暂失调。 表现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。,目前治疗主要以药物为主，重在减少和预防发作，但不能治愈，往往需终生用药。,抗癫痫药的作用机制： 从电生理观点看，有两种方式： 抑制病灶神经元过度放电 作用于病灶周围正常神经组织，以遏制异常放电的扩散。,抗癫痫药,一.苯妥英钠（sodium Phenytoin） （又名 大仑丁 dilantin）,【临床应用】 1.用于各型癫痫(除失神小发作以外) 是治疗大发作和部分性发作首选药,常需先用苯巴比妥等作用较快者控制发作，再改用本药。 需7-10天达到血药浓度！ 2.治疗外周神经痛： 如三叉神经痛、舌咽神经痛，使疼痛减轻，发作次数减少。 3.抗心律失常 4.强心苷药物中毒,【不良反应】多、严重,局部刺激：胃肠道反应，静脉炎。 牙龈增生：长期应用能使齿龈增生（一般停药后3-6个月消退） 3. 神经系统反应：用量过大引起的急性中毒（小脑前庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等） 4. 血液系统反应：长期应用可致巨幼红细胞性贫血(甲酰四氢叶酸治疗); 粒细胞缺乏、血小板减少、再障。 5.过敏反应：皮疹。 6.骨骼系统：通过诱导肝药酶，加速VitD的代谢佝偻病样改变或成人软骨症。 7.其他：性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。,二、苯巴比妥 phenobarbital,苯巴比妥: 主要用于癫痫大发作和癫痫持续状态。 有起效快、疗效好、毒性低和价格低廉等特点。 机制：既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受体、阻断前膜Ca2+ 依赖性递质释放有关。,三、苯二氮卓类（BDZ）(benzodiazepine) 地西泮： 癫痫持续状态首选药 硝西泮： 用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性发作和婴儿痉挛。 氯硝西泮：抗癫痫谱较广，可用于小发作和癫痫持续状态。,四、乙 琥 胺 (ethosuximide),治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物 机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道 不良反应：常见为胃肠道反应（厌食等），其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。,五、卡马西平（酰胺咪嗪） (carbamazepine),【药理作用】 1.抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好 2. 对三叉神经痛的疗效优于苯妥英钠。 3. 还具有抗躁狂作用。 【作用机制】 1. 降低神经细胞膜对Na+和Ca2+的通透性，降低神经元的兴奋性和延长不应期。 2.可能与增强GABA神经元的突触传递功能有关。,六、丙戊酸钠(sodiun valproate),广谱抗癫痫药物. （不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散） 评价： 对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。 对小发作疗效优于乙琥胺，但因肝脏毒性，不作首选； 对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,抗惊厥药,惊厥（eclampsia）：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。 常用的抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地西泮和硫酸镁等。,硫酸镁(Magnesium sulfate),【药理作用】 给药途径不同，产生的效应用不同 1.口服：泻下和利胆 2.注射（iv）：中枢抑制、骨骼肌松弛以及血管扩张，血压下降. 3.外敷:消肿 【作用机制】 iv: Mg2+与Ca2+化学性质相似，有相互竞争作用，因而干扰Ach的释放，从而阻滞神经肌肉接头的传递，产生箭毒样肌肉松弛作用。 PO:高渗,【临床应用】 临床用于治疗子痫、破伤风等。也常用于高血压危象的救治。 【中毒及防治】 过量引起呼吸抑制，血压剧降，心脏骤停以致死亡 中毒时立即进行人工呼吸，并缓慢静注氯化钙或葡萄糖酸钙。,The end,Antipsychotic drugs,是由多种原因引起的思维、情感和行为等精神活动障碍的一类疾病。,包括: 精神分裂症、躁狂抑郁症、 焦虑症等。,概述,精神失常,脑内多巴胺能通路,黑质-纹状体通路: 属锥体外系，使运动协调 中脑-边缘系统通路: 与情绪情感有关 中脑-皮质通路: 与认知、思维、感觉、理解和推理能力有关 结节-漏斗通路：调控垂体激素的分泌,多巴胺受体分型 现将DA受体分为D1D5五个亚型,抗抑郁药:,吩噻嗪类：氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静,硫杂蒽类：氯普噻吨,丁酰苯类：氟哌啶醇,抗躁狂药:,三环类：丙米嗪,碳酸锂,苯二氮卓类,非典型抗精神病药：氯氮平、奥兰扎平,抗精神失常药物分类：,1. 抗精神病药,2. 抗躁狂抑郁症药,3. 抗焦虑药：,一 抗精神病药,（一）、吩噻嗪类,氯丙嗪,【药理作用】 抗D、M、H、5-HT-R 中枢神经系统 （1）镇静、对精神行为的影响 正常人服用，变得安静，活动减少，注意力下降，感情淡漠，思维迟缓，嗜睡但易唤醒，醒后头脑清醒。,增强中枢抑制药物的作用 氯丙嗪可以增强镇静催眠药、麻醉药、镇痛药的作用。,（2） 抗精神病作用 具有较强的镇静作用，对兴奋、激动、焦虑、躁狂等症状疗效较好。 精神病患者服用后可消除精神分裂症的幻觉，妄想，行为障碍等症状，缓解思维和情感障碍，恢复理智和生活自理能力。 其作用可能与阻断中脑-边缘、中脑皮质通路的D2受体有关。,（3） 镇吐作用 镇吐作用强大，对妊娠、化学物质和疾病引起的呕吐均有效，但对晕动性呕吐（前庭刺激所致）无效。 作用机制： 小剂量抑制延髓第四脑室底部催吐化学感受区（CTZ） 大剂量直接抑制呕吐中枢。,促进 催乳素 引起乳房肿大和泌乳 (抑制催乳素释放抑制因子）,抑制 促性腺激素 使卵泡刺激素和黄体生成释放减少，引起排卵延迟。 激素 影响生长发育 促皮质激素 皮质激素减少,3. 对内分泌系统的影响,2. 对植物神经系统及心血管系统的影响 降压作用（可引起直立性低血压） 有弱的M受体阻断作用，其表现有口干、便秘、视力模糊。,抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，随外界环境温度的变化而升降。 附注：不仅可使发热病人的体温降低，而且可使正常人的体温下降。须配合物理降温。,（4） 对体温调节的影响：,1. 治疗精神病,【临床应用】,可治疗各型精神分裂症，对急性患者疗效较好. 对阳性症状（I型）效果较好：控制躁狂、兴奋，缓解幻觉、妄想，改善某些思维联想障碍和运动抑制症状。 对阴性症状（II型）无效，甚至加重症状。 无根治作用，必须长期服用以维持疗效、 减少复发,治疗除晕动症外的各种呕吐，如妊娠、尿毒症、癌症、放射、药物中毒、胃肠炎等引起的呕吐。,2. 止吐,3人工冬眠,临床常用氯丙嗪与哌替啶、异丙嗪组成冬眠合剂，用于严重感染、高热惊厥、甲状腺危象和妊娠高血压综合征等。 目的： 降低体温、基础代谢、组织耗氧量和器官活动，增加耐受性，减轻机体对伤害性刺激的反应，有助于机体度过危险期。,1. 神经系统,（1）锥体外系症状,帕金森综合征(Parkinsons disease):肌张力增高,表情呆滞,动作迟缓，震颤，流涎等,静坐不能(Akathisia)： 表现坐立不安，反复徘徊、心烦意乱等。,急性肌张力障碍(Acute dystonia)：多见于青少年，起病急，主要累及头颈部、舌、口、眼、面等肌群，造成吞咽困难，口难张开，斜颈,颜面怪象等。,【不良反应】,迟发性运动障碍(Tardive dyskinesia)：仅见于部分长期用药患者，可见口-舌-咀嚼肌不自主刻板运动，四肢舞蹈样动作，停药后难以消失。,（2） 神经系统其他不良反应,药源性精神失常: 阳性、阴性症状均可引起，注意与原有疾病鉴别 惊厥与癫痫 神经阻滞药恶性综合征： 是因剂量过大，多药合用引起的体温调节中枢、锥体外系功能紊乱: 高热、肌僵直、妄想、意识不清、循环衰竭，可致死。 处理: 停药、DA激动剂溴隐亭、肌松药丹曲林和其他对症治疗,2.心血管系统,直立性低血压 持续性低血压休克 心电图异常 心律失常,【不良反应】,长期用药导致内分泌紊乱: 乳腺增大、泌乳 月经紊乱 儿童生长迟缓,3.内分泌系统,4.其他不良反应,过敏反应：皮疹、光敏性皮炎 急性粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血 肝损害：肝细胞内微胆管阻塞性黄疸 眼损害：眼结膜等色素沉着、角膜和晶状体混浊 过量中毒亦可致死,氟奋乃静(Fluphenazine)：类似氯丙嗪，抗精神分裂症阳性症状效果明显，作用更强，锥体外系不良反应也较多。适用于紧张型、妄想型精神分裂症患者。,吩噻嗪类其他药物,奋乃静 (Perphenazine): 作用较氯丙嗪缓和。对幻觉、妄想、淡漠、木僵效果较好，而控制兴奋躁动作用不如氯丙嗪。毒性较小，适合老年或伴有重要器官疾病的患者。 门诊常用作首选药物，治疗急、慢性精神分裂症，主要口服给药。,（二）、硫杂蒽类： 氯普噻吨(Chlorprothixene)（泰尔登）：抗幻觉、妄想的作用不及氯丙嗪，但镇静作用较强，且有一定的抗焦虑抑郁等作用。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症。 同类药： 氟哌噻吨：适合于治疗抑郁症状，禁用于躁狂症. 替沃噻吨,（三）、丁酰苯类： 氟哌啶醇(Haloperidol)：选择性阻断D2样受体，抗精神病作用强。明显控制各种精神运动兴奋性症状，同时对慢性症状也有较好的疗效。 同类药：氟哌利多(Droperidol)： 神经阻滞镇痛术：与镇痛药芬太尼合用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、反应迟钝、感情淡漠。用于外科麻醉及进行内镜检查等、亦用于控制精神病人的攻击性行为。,（四）、非典型抗精神病药,新型抗精神病药。广谱神经阻断药。 为5-HTDA受体阻断药(SDA:Serotonin-dopamine antagonist):阻断5-HT2A、D2受体 用途： 精神分裂症 较快控制阳性症状 躁狂症（因具有较强的镇静作用） 迟发性运动障碍 主要不良反应为粒细胞减少,氯氮平（Clozapine):,奥兰轧平（Olanzepine):第二代非典型抗精神病药，疗效与Clorzapine相似，而无粒细胞减少的不良反应。 舒必利（Sulpiride):适用于紧张型精神分裂症，对长期用其他药物无效的难治性病例也有一定的疗效。 五氟利多（Penfluridol）：尤其适用于慢性患者,二 抗躁狂症药,情感性精神障碍（affective disorders)： 是一种情感活动发生障碍的精神失常。 基本症状：情感活动呈现病态的过分高涨或过分低落 分型： 单相型：两者之一单次或反复发作，即表现为躁狂症或抑郁症 双相型：两者交替发作，即为躁狂抑郁症,情感性精神障碍发病机制：,“儿茶酚胺假说“ 抑郁症是由于脑内去甲肾上腺素能突触部位的儿茶酚胺(主要是去甲肾上腺素)相对缺乏 躁狂症是儿茶酚胺相对过剩。,补充意见 抑郁症可能与5羟色胺减少有关。,【药理作用】作用与锂离子有关,对躁狂发作者有很好的疗效， 在治疗剂量下对正常人的精神活动无明显影响。,抗躁狂症药碳酸锂,作用机制,抑制去极化 抑制Ca2+依赖性的NA、DA释放 促进儿茶酚胺的再摄取. 抑制AC、PLC所介导的反应。,不良反应,胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻） 乏力、手震颤、口渴多尿、体重增加 评价：安全范围小、易中毒 中毒时表现为中枢神经系统症状，如意识障碍、精神紊乱、中枢抑制、反射亢进、震颤。 应定期复查血锂浓度(最适浓度0.75-1.25mM，2.0mM, 即中毒)。,三环类抗抑郁症药(非选择性抑制NA、5-HT再摄取抑制药）：丙咪嗪 （选择性）NA再摄取抑制药：地昔帕明 （选择性）5-HT再摄取抑制药：氟西汀 其他抗抑郁药：曲唑酮,三、抗抑郁药物,（一）三环类抗抑郁症药 丙咪嗪(Imipramine),对CNS作用: 正常人出现抑制性作用,但抑郁症病人出现精神振奋现象. (2-3W后才起效). 对植物神经系统: 阻断M-R作用 心血管系统的作用: BP,心律失常(心动过速).,药理作用及应用,丙米嗪非选择性抑制突触前膜再摄取NA、5-HT，使NA、5-HT在突触间隙浓度增高，促进突触传递。,作用机制,临床应用,治疗抑郁症: 内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，已可用于强迫症的治疗。 小儿遗尿症：疗程3M. 焦虑症和恐怖症：伴有焦虑的抑郁症病人有效。,2019/8/6,57,可编辑,（二）NA摄取抑制药,选择性的抑制NA的再摄取，用于脑内以NA缺乏为主的抑郁症（尿中MH-PG(3-甲4羟苯乙醇）减少） 。 作用特点是：奏效快、不良反应比三环类少。,地昔帕明(Desipramine)：选择性抑制NA再摄取，其效率为抑制5HT摄取的100倍。主要用于轻、中度的抑郁症。,（三）5-HT再摄取抑制药,具有三环类的疗效，但不良反应小。,氟西汀(Fluoxetine)：强效选择性抑制5HT的再摄取。用于抑郁症、强迫症、神经性贪食症。 与MAO抑制剂合用须注意“5HT综合征”：不安、激动、胃肠道反应，高热、震颤、心悸、高血压、昏迷等。,四、其他抗抑郁症药,曲唑酮(Trazodone)：机制可能与抑制5-HT摄取有关。治疗抑郁症，有一定镇静作用，适用于夜间给药 苯乙肼(Phenelzine)：不可逆性抑制MAOA和MAOB，适度抑制单胺再摄取。治疗轻、中度抑郁症，特别是伴有焦虑、恐怖症的患者。重度抑郁症的二线药。同类药：反苯环丙胺。,The end,抗中枢退行性疾病药,主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease，PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),中枢退行性疾病 是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。,一 抗帕金森病药,PD又称震颤麻痹 主要由锥体外系功能失控所致。典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。 可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起。 继发性PD可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。 假说1:黑质-纹状体DA-ACh功能失衡 假说2：DA氧化自由基学说,PD的治疗,药物治疗 手术介入治疗 干细胞移植 基因治疗,一、拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa),【体内过程】 口服后0.5-2h 达高峰 。 约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC（脱羧酶）转化成DA。 其余绝大多数的左旋多巴被肠黏膜等外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障,【药理作用和临床应用】 1.抗帕金森病 左旋多巴广泛应用于各类帕金森病。 但对吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森病无效。 特点 对轻症和年轻者疗效好 对肌肉僵直和运动困难疗效好 起效慢，2-3W后出现体征改善 2.治疗肝昏迷 左旋多巴可补充中枢正常神经传导介质的含量,【不良反应】 1.早期反应 胃肠道反应 原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R。 处理和预防： D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 加用AADC抑制药卡比多巴可预防。 心血管反应 30的人在治疗初期出现直立性低血压。 DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放； DA作用于动脉壁D-R，舒管 另有些患者出现心律失常，可能是DA作用于心脏R，用相应的阻断剂有效。,2.长期反应： 运动过多症 异常动作：手足、躯体、舌不自主运动。服用2年以上者，发生率：90。 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动 服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。 可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。 精神障碍 1015出现精神错乱，表现：梦幻、幻觉、幻视或抑郁症。 可用氯氮平治疗,（二）L-Dopa增效药,1.AADC抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼） 不能透过血脑屏障，抑外周AADC。心宁美：本品L-Dopa 1:10 苄丝肼 （美多巴：本品L-Dopa ） 2. MAO-B选择性抑制药: 司来吉米（丙炔苯丙氨） 对肠道MAO-A无作用.能迅速进入脑内，抑制DA降解。 3. COMT抑制药：硝替卡朋 抑制COMT，抑制L-dopa的降解。,（三） 促多巴胺释放,金刚烷胺（amantadine） 抗病毒药。抗帕金森病见效快而持效短 。与左旋多巴合用有协同作用。 可能机制：1.（+）多巴胺释放 2.（-）多巴胺再摄取 3. 激动多巴胺受体 4. 抗胆碱作用 近年来认为其抗PD与抑制NMDA受体有关,（四） 多巴胺受体激动药,溴隐亭 药理作用：D2受体激动药；D1部分拮抗作用。 激动结节漏斗部的D2受体，减少催乳素和生长激素的释放 增大剂量激动黑质-纹状体通路的D2-R 临床应用： 1、闭经或乳溢 2、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象 利修来得（强D2激动弱D1拮抗） 、培高利特（D2D1激动） 、罗匹尼罗、普拉克索（D2激动、无D1作用） 阿扑吗啡,苯海索（trihexyphenidyl），（安坦）（artane） 临床评价： 对PD疗效不明显，不良反应较多，现已少用。 适应证： 1. 轻症患者 2. 不能耐受左旋多巴或禁用的患者 3. 与左旋多巴合用，50%进一步改善症状 4. 抗精神病药引起帕金森病,二、抗胆碱药,丙环定（procyclidine）,再 见,镇 痛 药,Analgesics,一、疼痛概述,疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。 它既是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，也是临床许多疾病的常见症状. 但也可给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应，还可引起机体生理功能紊乱，甚至诱发休克。 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一。,Analgesics,痛觉生理 由于伤害性刺激引起组织释放一些致痛物质(如K+、H+、5-HT、组胺、缓激肽、前列腺素（prostaglandins，PG s）等），作用于神经末梢（伤害性感受器），产生痛觉传入冲动而致疼痛。,Analgesics,疼痛的外周径路 模 式 图,Analgesics,疼痛刺激使脊髓痛觉初级传入纤维末稍释放兴奋性递质（SP、谷氨酸），后者作用于接受神经元上相应的受体，将疼痛冲动传入脑内。,躯体疼痛分两类： 快痛（剧痛）：（Fast pain, acute pain, sharp pain) 尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激立即消失。 主要由有髓鞘的A-类纤维传导，其兴奋阈较低。由新脊髓丘脑束经内囊投射到大脑皮层中央后回的第一感觉区。,Analgesics,慢痛（钝痛）(chronic pain, slow pain, blunt pain) 定位不明确的烧灼痛，发生较慢，持续时间较 长。 由无髓鞘的C-类纤维传导，其兴奋阈较高，由 脊髓丘脑束经直接通路或网状结构的多突触通路、 中脑中央灰质，上行到丘脑的髓板内核群，投射到 大脑的边缘叶和第二感觉区域。,Analgesics,与疼痛传导有关的神经递质和调质： 许多物质参与了痛觉信号的传递和调控过程，包括： 神经肽类：P物质（Substance p,SP）、神经激肽（NKA、NKB) 经典递质类：Glu、GABA、5HT、NA、腺嘌呤. 阿片肽类（opioid peptides）：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽、内吗啡肽等。 孤啡肽,Analgesics,是一类作用于CNS，不影响意识和其它感觉的情况下，能选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）的药物。 镇痛药称为麻醉性镇痛药,Analgesics,二、镇痛药（Analgesics),镇痛药物又是如何发挥镇痛作用？,机体的镇痛系统,由脑啡肽能神经、阿片受体、脑啡肽（阿片肽）组成机体的抗痛系统。,阿片受体分布与功能 丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高-这些结构与痛觉的感受和整合有关。 边缘系统及蓝斑核密度最高-与情绪、精神活动有关。 中脑盖前核与缩瞳有关。 延脑的孤束核与镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关。 脑干极后区与恶心呕吐有关。 迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在。,Analgesics,三、 阿片生物碱类镇痛药,阿片（opium)是罂粟未成熟朔果浆汁的干燥物，含有20多种生物碱，其中包括吗啡、可待因和罂粟碱。,（一）、来源及构效关系,Analgesics,吸收：吗啡口服后胃肠道吸收快，首关消除明显，常注射给药（皮下或椎管）。 分布：脂溶性较低，仅有少量通过血脑屏障，但足以发挥中枢性药理作用。也可以通胎盘屏障。 代谢：吗啡在肝内代谢，代谢产物吗啡-6-葡萄糖苷酸具有药理活性。 排泄：主要以吗啡-6-葡萄糖苷酸的形式经肾排泄，少量经乳汁排泄。,【体内过程】,Analgesics,（二）、代表药 吗啡,吗啡,【药理作用】,1. CNS系统 镇痛镇静： 吗啡选择性激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。 对多种疼痛有效（对锐痛的作用钝痛）。 吗啡也能激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，改善疼痛所引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，产生镇静和欣快，提高痛域，降低对有害刺激的反应。,Analgesics, 镇咳：直接抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失。 抑制呼吸：使呼吸频率减慢，潮气量降低； 治疗量吗啡可降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性和抑制桥脑呼吸调整中枢。 剂量增大，抑制作用增强。 急性中毒时呼吸频率可减至3-4次/分，最后呼吸停止，这是吗啡急性中毒致死的主要原因。 ！,Analgesics,缩瞳：兴奋支配瞳孔的副交感神经。 中毒时瞳孔缩小，针尖样为其中毒特征。 (5)其它: 兴奋延脑CTZ恶心、呕吐。 抑制下丘脑释放: 促性腺释放激素 促肾上腺皮质激素释放因子,Analgesics,2. 平滑肌 胃肠道 有致便秘，止泻作用 通过局部及中枢抑制作用，减弱便意和排便反射，减少消化液分泌，引起便秘，有止泻作用。 兴奋胃肠平滑肌，提高肌张力,减缓推进性蠕动, 使内容物通过延缓和水分吸收增加 提高回盲瓣及肛门括约肌张力，肠内容物通过受阻。 胆道 诱发胆绞痛 收缩胆道奥狄括约肌，胆道排空受阻，导致上腹部不适甚至引起胆绞痛（阿托品可缓解）。,Analgesics,(3) 收缩支气管平滑肌， 大剂量时诱发和加重哮喘。 (4)提高膀胱括约肌的张力，导致排尿困难，尿潴留。 (5)降低子宫张力，对抗催产素对子宫的收缩作用，延长产程，产妇禁用。！,3. 心血管系统 扩张血管及降低外周阻力，有时引起体位性低血压。 这与吗啡抑制血管运动中枢、促组胺释放有关。 (2) 间接扩张脑血管而使 颅内压升高 主要由于呼吸抑制，CO2潴留使脑血管扩张的结果。颅脑损伤，颅内压升高者禁用。 4. 其它： 抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应。,Analgesics,1镇痛:对多种疼痛均有效 可缓解或消除严重创伤、烧伤、手术、癌症等引起的剧痛； 能有效缓解心机梗死引起的剧痛； 因易成瘾，除癌症剧痛外，一般仅用于其它镇痛药无效时的短期应用。,Analgesics,【临床应用】,2.心源性哮喘辅助治疗: 心源性哮喘系急性左心衰竭引起急性肺水肿并导致呼吸困难。 治疗原则：除强心、利尿、给氧外，静注吗啡可产生良好效果。 依据: 吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担。 镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。 抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。,Analgesics,3.止泻 阿片酊- 单纯性腹泻。,（一）一般反应 治疗量: 产生恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困难、胆绞痛、直立性低血压等。 （二）特殊反应 久用易产生耐受性和依赖性。,Analgesics,【不良反应】,耐受性：是指长期用药后中枢神经系统对其敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的效应。剂量越大，给药间隔越短，耐受发生越快越强。,精神依赖性 药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态，它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应。 为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。有时也包括身体状态。,Analgesics,依赖性Drug dependence ：包括身体依赖性和精神依赖性,身体依赖性： 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态，这时必须有足够量的药物，才能维持机体的正常功能状态。 若突然断药，生理功能就会发生紊乱，出现戒断症状。,Analgesics,Analgesics,Analgesics,2. 过量引起急性中毒: 表现昏迷、瞳孔缩小、呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，死于呼吸麻痹。 急性中毒抢救 人工呼吸、给氧、给纳洛酮（阿片受体拮抗药）和尼可刹米。,药品滥用（drug abuse),是患者为获得欣快与避免停药时戒断症状而强迫性的追求用药。,Analgesics,精神活性药物(psychoactive drugs) 麻醉药品（narcotic drugs) 阿片类、可卡因、大麻等 2. 精神药物（psychotropic substance） 镇静催眠药巴比妥类、BDZ类；中枢兴奋药苯丙胺类；致幻剂麦角二乙胺 3. 其它类： 烟草、酒精、挥发性有机溶剂,可待因（Codeine),作用与吗啡相似，但强度较弱。 镇痛作用为吗啡的1101/12左右。 镇咳作用为吗啡的14左右。 用于中等