课件：肿瘤的化学治疗.ppt

肿瘤的化学治疗,王树森 中山大学肿瘤医院内科,主要内容,肿瘤化疗的概念 肿瘤细胞生物学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,2,概 念,肿瘤化学治疗 应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。 狭义：指细胞毒药物 广义：肿瘤内科治疗（包括化学治疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗等）,3,化疗药物发展里程,4,氮芥应用于淋巴瘤,40年代,50年代,氨喋呤等用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解,70年代,顺铂、阿霉素等应用，化疗从姑息向根治性过度 形成肿瘤内科学,80年代,辅助和新辅助化疗概念形成,90年代,21世纪,生物反应调节剂，辅助治疗， 超大剂量化疗造血细胞支持,分子靶点类药物,肿瘤化疗发展的成绩,A. 若干不治之症变为可治之症 B.常见实体癌姑息化疗疗效仍不满意，但已有进步 C.辅助化疗降低复发率，改善疗效 D. 新辅助化疗提高切除率，减少伤残,主要内容,肿瘤化疗的概念 肿瘤细胞生物学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,6,细胞周期动力学,细胞周期,7,无增殖力细胞,G0（静止期细胞）,死亡,增殖周期中的细胞,指细胞从前一次分裂结束 起到下一次分裂结束为 止的活动过程。,受周期蛋白调控 （CKDs、CDKIs),G1,M,G2,S,肿瘤生物学概念 组织生长动力学,非增殖群 增殖群（生长部分）,8,无增殖力细胞,G0（静止期细胞）,增殖比率（GF）: 处于活跃增殖期细胞，占总体细胞的百分数,肿瘤生物学概念 组织生长动力学,不同类型的肿瘤细胞其增殖比率不同 增殖比率越高，化疗越敏感，越易被化疗治愈 (淋巴瘤GF90%） 有效的治疗减少增殖部分细胞，G0期细胞重新进入增殖部分，是肿瘤复发的重要根源,9,肿瘤生物学概念 组织生长动力学,倍增时间(DT):肿瘤细胞总数或体积增加一倍所需时间,10,肿瘤生物学概念肿瘤细胞的脱失,血供不足、子代细胞遗传变异、肿瘤表面细胞脱落肿瘤细胞脱失 与正常组织不同，肿瘤生长都大于脱失，结果是肿瘤进展 不同的肿瘤之间，脱失的多少不一样。脱失多，进展慢，脱失少，进展快,11,肿瘤生物学概念 完全杀灭概念（total kill）,治愈癌症患者，必须清除体内所有肿瘤细胞，本概念是目前根治化疗的重要理论基础 抗癌药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学：每次只能杀伤一定比例而不是一定数量的肿瘤细胞，所以需要多程治疗才能杀灭肿瘤 临床上的完全缓解不等于治愈,12,肿瘤生长符合Gompertzian曲线，即肿瘤生长的初始阶段肿瘤细胞增殖速较快，在达到一定体积后肿瘤细胞增殖速度减慢 对数杀伤(log-kill)理论细胞杀伤速率与生长指数(肿瘤细胞增殖速度)成正比,细胞杀伤假说,Gompertzian生长曲线,对数杀伤理论,1.Larry Norton. A Gompertzian Model of Human Breast Cancer Growth. Cancer Research48,7067-71,Dec.15,1988.,Norton-Simon剂量密集学说,化疗后，肿瘤体积缩小的速度与肿瘤再生长的速度成正比 化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快，即残余肿瘤细胞生长速度也越快,缩短给药间隔比单纯增加药物剂量更有效,与“正常”给药间隔相比， 剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞,实体瘤很多细胞处于G0期，对大量化疗并不敏感，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞 在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中 只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞,1.Larry Norton. A Gompertzian Model of Human Breast Cancer Growth. Cancer Research48,7067-71,Dec.15,1988.,肿瘤多药耐药(MDR),MDR： 定义：肿瘤细胞对一种抗癌药物产生抗药性后，不仅对同类型抗癌药抗药，对许多非同类型抗癌药亦产生交叉抗药。 常发生于各种天然来源药物，如植物生物碱和抗生素之间。,16,多药耐药(MDR)机制,细胞外 细胞内,17,ATP,P糖蛋白170 ATP,药物,药物,细胞膜,主要内容,肿瘤化疗的概念 肿瘤细胞生物学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,18,药 物,分类： 按细胞周期分： 1. 细胞周期非特异性 2.细胞周期特异性,19,抗肿瘤药物作用与细胞周期的关系,抗癌抗生素 抗代谢类,20,S (2-6h),G2 (2-32h),M (0.5-2h),烷化剂,G1 (2-h),G0,长春碱类,抗有丝分裂类,Taxoids,抗肿瘤药物分类,按作用机制分为： 烷化剂 抗代谢药 抗生素类 微管蛋白抑制剂 拓扑异构酶抑制剂 激素类 分子靶点类,21,抗肿瘤药物烷化剂,氮芥类：氮芥、环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥（瘤可宁），苯丙氨酸氮芥（美法兰） 亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU 烷基磺酸钠：马利兰 三嗪类：氮烯咪胺 乙烯亚胺类：噻替派 金属盐类：顺铂，卡铂，草酸铂,22,抗肿瘤药物烷化剂 环磷酰胺,环磷酰胺,23,4-OH 环磷酰胺 醛磷酰胺,磷酰胺氮芥,4-酮基环磷酰胺 羧基磷酰胺,丙希醛,肝脏细胞色素 P 450,活化,细胞毒性,毒性,灭活,乙醛化 脱氢酶,抗肿瘤药物铂类,DDP副作用： 肾脏毒性（剂量限制性毒性），主要是肾小管损伤。大剂量时要水 化、利尿等。 呕吐重，但骨髓抑制较轻。 耳毒性和周围神经毒性。 适应症： 常用广谱抗肿瘤药物，许多联合化疗方案的重要组成药物。,24,抗肿瘤药物抗代谢类,叶酸拮抗剂：甲氨碟呤 嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶， 氟铁龙，希罗达 胞苷类：阿糖胞苷，吉西他滨 嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤,25,抗肿瘤药物抗代谢类,26,作用机制 - 化学结构与正常代谢物相似，竞争抑制核酸 代谢的主要酶，取代DNA或RNA合成所需的 前体物质，从而影响DNA合成 - 主要干扰核酸的合成， S期细胞作用最大周期 特异性，对非增殖细胞作用很小 - 剂量提高曲线变平，对干细胞无作用， 骨髓抑制短而轻,抗肿瘤药物抗代谢类,27,二氢叶酸还原酶,甲氨喋呤(MTX),FH2,FH4,尿嘧啶 + N5-10 methylene FH4 脱氧核苷酸 （dUMP）,5-氟尿嘧啶(5-FU),嘌呤核苷酸 胸腺嘧啶 脱氧核苷酸(dTMP),胸苷酸合成酶(TS),氟尿嘧啶 脱氧核苷酸 （F dUMP）,DNA,DNA聚合酶,阿糖胞苷(Arac) 吉西他滨,6MP、6TG,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,28,抗肿瘤药物抗肿瘤抗生素,其它：更生霉素，博莱霉素，丝裂霉素 博莱霉素可以引起肺纤维化，累计剂量,29,抗肿瘤药物微管蛋白抑制剂,长春花碱类,30,抗有丝分裂与微管蛋白结合，使之不能聚合，细胞分裂停止在中期 包括：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺等 常见毒性是神经毒性和骨髓毒性,紫杉类：,抗有丝分裂阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂 包括：紫杉醇，紫杉特尔 副作用：过敏、骨髓抑制，神经毒性、脱发等,微管蛋白抑制剂,31,干扰微管白合成: 秋水仙碱 长春碱类 干扰微管蛋白解聚: Taxoids,微管蛋白 微管,20nm, ,抗有丝分裂类抗肿瘤药物,着丝点 可溶性微管 蛋白二聚体 核膜片断,32,Taxoids 促进微管蛋白聚合 防止微管蛋白解聚 长春碱类 抑制纺锤丝的形成,有丝分裂前中期,抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制剂,拓扑异构酶I 抑制剂：喜树碱类：CPT-11，Topotecan 使DNA单链断裂，干扰DNA复制 副作用：CPT-11引起乙酰胆碱综合征，迟发性腹泻，恶心， 呕吐，骨髓抑制 适应症：肠癌、SCLC、卵巢癌,33,抗肿瘤药物拓扑异构酶抑制剂,干扰拓扑异构酶II：鬼臼类：鬼臼乙叉甙，鬼臼噻吩甙 使DNA双链断裂，干扰DNA复制 主要毒性是骨髓抑制，快速滴注可引起一过性低血压。 适应症：广谱抗肿瘤药物，睾丸肿瘤，SCLC，难治性NHL,34,主要内容,肿瘤化疗的概念 肿瘤细胞生物学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,35,抗肿瘤药物毒副作用,近期,36,共性,骨髓抑制,个性,胃肠道反应,脱发,局部刺激（药物外渗）,过敏反应,心脏毒性,肺毒性,神经系统毒性,肝脏毒性,肾脏毒性,血WBC的下降：感染（抗菌治疗和G-CSF的应用） 血RBC的下降：贫血（输注RBC和Epo的应用） 血小板下降：出血（输注血小板和Tpo的应用）,恶心、呕吐：5HT3受体拮抗剂 口腔溃疡：漱口，抗菌治疗 腹泻、腹痛：抗菌治疗、水电解质平衡,抗肿瘤药物毒副作用,远期 致癌 不育 (3)生长发育障碍或迟缓,37,主要内容,肿瘤化疗的概念 肿瘤细胞生物学 抗肿瘤药物的分类和作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,38,化疗的临床应用化学治疗目的,根治性化疗（Curative Chemotherapy） 辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy） 新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy） 姑息性化疗（Palliative Chemotherapy） 研究性化疗（Investigative Chemotherapy）,39,化疗的临床应用根治性化疗,化疗可能治愈的肿瘤： 急性白血病、非霍奇金淋巴瘤、HD、 睾丸生殖细胞癌、卵巢癌、儿童肾母细胞瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文氏瘤等。,40,化疗的临床应用根治性化疗,适用于化疗可能治愈的肿瘤 选用公认的标准联合化疗方案 足疗程，足剂量 不要随意延长化疗间隔 加强支持治疗，积极防治化疗合并症,41,化疗的临床应用辅助化疗,根治手术后用于消灭亚临床微小转移灶，是根治性治疗的一部分。 术后尽早开始化疗 应用标准方案 乳腺癌，成骨肉瘤，结肠癌，肺癌、儿童实体瘤等,42,化疗的临床应用新辅助化疗,手术或放射治疗前的化疗 增加手术切除率，减少手术损伤，消除亚临床转移灶，了解肿瘤对化疗的反应 应用标准方案 适于部分头颈癌，直肠癌，骨肉瘤，乳腺癌等,43,化疗的临床应用姑息性化疗,晚期癌症病人减轻症状，延长生存，提高生存质量 非根治性治疗，注意权衡化疗利弊 晚期非小细胞肺癌，胃癌，肝癌，结直肠癌，肾癌，恶黑，胰腺癌，乳腺癌等,44,2019/8/7,45,可编辑,化疗的临床应用研究性化疗,定义：新药或新的化疗方案的临床研究 内容：目的、计划、观察、评价 原则：低毒、有效，遵守医学伦理学,46,化疗疗效与毒性的平衡,47,疗效,安全性,合理应用化疗的策略,治疗后患者的存活期及生活质量,48,化疗的临床应用合理用药的原则,选择方案原则：有标准治疗方案的，应首选标准治疗方案。 联合化疗原则： 单药有效 作用机制、作用时相不同 毒性不同 临床证实有效,49,小 结,化疗的概念 肿瘤生物学：细胞周期、增殖比率、倍增时间 抗肿瘤药物的分类：周期、作用机理 抗肿瘤药物的不良反应 肿瘤化学治疗的临床应用,50,CMF,无化疗,1970,4.2% 获益,蒽环类药物,1980,4.3% 获益,紫杉类药物,2000,5.1% 获益,乳腺癌辅助化疗历史及其生存获益,Her2+ : 化疗曲妥珠单抗,6% 获益,2006,辅助化疗的进展不断改善早期乳腺癌患者总生存率,主要内容,哪些患者需要进行辅助化疗？ 何时开始辅助化疗？ 选择何种辅助化疗方案？,乳腺癌辅助化疗的适应症,NIH Consensus Development Conference 2000 4th,大多数局限期乳癌，只要肿瘤直径 1 cm，无论病人有无绝经，淋巴结有无转移，以及激素受体状况，都应该接受辅助化疗。 对于肿瘤 1cm， 淋巴结阴性病人，是否需要化疗应个体化。,乳腺癌：不同分子亚型组成,Srlie et al. PNAS, 2001,Basal-like = E,EerbB2+ = D,Normal Breast- like,Luminal C,Luminal B,Luminal A,A,B,C,D,流行病学、自然病史、对治疗的反应等存在显著差异,乳腺癌亚型的全身治疗推荐,*特殊组织学类型：内分泌反应性（筛形，管形，和粘蛋白型）；内分泌无反应性（顶质分泌，髓样，腺囊样和化生性）。,乳腺癌亚型的全身治疗推荐,*特殊组织学类型：内分泌反应性（筛形，管形，和粘蛋白型）；内分泌无反应性（顶质分泌，髓样，腺囊样和化生性）。,2013 ST.GALLEN 分子分型,2013 ST.GALLEN Luminal A样型化疗指证,2013 ST.GALLEN 其他亚型治疗原则,主要内容,哪些患者需要进行辅助化疗？ 何时开始辅助化疗？ 选择何种辅助化疗方案？,化疗开始时间对预后的影响,460例II/III期乳腺癌， FAC辅助化疗,BCRT 1982; 2(2):163-9,注：研究以10周内为基准，可能掩盖了早期化疗的价值,绝经前、ER- 患者可能适合早化疗,回顾分析IBCSG V试验中位随访7.7年的资料 1788例绝经前、LN+乳腺癌。599例辅助化疗开始于术后20天以内，1189例开始于术后21-86天，,JCO 2000;18:584-90,辅助化疗应在术后12周内进行,JCO, 2006; 24: 4888,12周内辅助化疗疗效相似，而12周后明显较差。,化疗天数与患者预后,Breast Cancer Res Treat 2009; 114:479-484.,主要内容,哪些患者需要进行辅助化疗？ 何时开始辅助化疗？ 选择何种辅助化疗方案？,米兰系列研究：CMF,NSABP B-15,AC*4等效于CMF*6,MA5,CEF超越CMF成为乳腺癌辅助化疗标准方案,N= 3121 N+ pts,NONE,A 60/75/ 90 mg/m2,C 600 mg/m2,P 175 mg/m2 (3 h),Henderson et al JCO 2003,RR:death18%,RR: recurrence 17%,RR: death 18%,CALGB 9344,PACS01研究设计,N=1999*，主要终点：5年DFS，次要终点为：OS和安全性 分层因素：淋巴结数量、研究中心、年龄,* 末次化疗周期的4周内可行放疗；绝经后HR+患者化疗后使用他莫昔芬20 mg/d治疗5年,Coudert B, Asselain B, Campone M, et al. Oncologist 2012; 17:900-909.,8年无病生存期（ITT人群）,Coudert B, Asselain B, Campone M, et al. Oncologist 2012; 17:900-909.,8年总生存期（ITT人群）,Coudert B, Asselain B, Campone M, et al. Oncologist 2012; 17:900-909.,GEICAM/2003-02研究 氟尿嘧啶/多柔比星/环磷酰胺(FAC) 方案 vs. FAC序贯紫杉醇每周方案作为辅助治疗方案用于高风险、淋巴结阴性乳腺癌患者,治疗淋巴结阴性乳腺癌患者，FACwP方案 较FAC方案显著降低复发风险27%,HR=0.73 95% CI：0.540.99 P=0.042,无病生存期(月),无病生存率,复发风险,27%,治疗淋巴结阴性乳腺癌患者，FACwP方案 较FAC方案降低死亡风险21%,HR=0.79 95% CI：0.491.26 P=0.31,总生存期(月),总生存率,死亡风险,21%,76,BCIRG001：TAC较FAC显著改善了 淋巴结阳性早期乳腺癌的无病生存率,Martn M et al. N Engl J Med. 2005;352:23022313; Martn M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,中位随访：120个月,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,12,24,36,48,60,TAC: 76%,FAC: 69%,随访时间(月),无病生存率,中位随访：55个月,降低复发风险 28%,HR=0.72 95%CI: 0.590.88 Log-rank P=0.001,77,TAC较FAC显著延长淋巴结阳性 早期乳腺癌总生存期,降低死亡风险 30%,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,12,24,36,48,60,TAC: 87%,FAC: 81%,总生存率,HR=0.70 P=0.008,随访时间（月）,中位随访：55个月,Martin M et al. N Engl J Med. 2005;352:23022313; Martin M et al. SABCS. 2010;Abstract S4-3.,72,84,96,108,120,HR=0.74 P=0.002,降低死亡风险 26%,中位随访：120个月,Docetaxel 75 mg/m2 day 1 Doxorubicin 50 mg/m2 day 1 Cyclophosphamide 500 mg/m2 day 1,5-FU 500 mg/m2 day 1 Doxorubicin 50 mg/m2 day 1 Cyclophosphamide 500 mg/m2 day 1,Every 3 weeks x 6 cycles,Stratification Menopausal Status Centre,Martin et al. ASCO 2008. Abstract 542.,N=1059,R,GEICAM 9805：研究设计,Primary endpoint: DFS Secondary endpoints: OS, Safety, and QoL,High-risk node-negative disease,GEICAM 9805：DFS,Median follow up: 67 mos Estimated OS (53 deaths to date) HR: 0.70 (95% CI: 0.41-1.22; P = 0.21),Survival Distribution Function,DFS (Mos),1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0.0,0,12,24,36,48,60,72,84,96,HR: 0.67 (95% CI: 0.48-0.94) Stratified log-rank P = .0181,TAC FAC,539 520 58 (11%) 84 (16%),No. of patients Events,91%,86%,Martn M, et al. ESMO 2008. Abstract 183O.,DFS,USON 9735: DFS and OS,Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12,DFS,OS,NSABP B-30,R,Number of positive nodes Tamoxifen (Y/N) Surgery and radiotherapy,4 x AC 4 x T q3w Doxorubicin (60 mg/m2) Cyclophosphamide (600 mg/m2) Taxotere (100 mg/m2),4 x AT q3w Doxorubicin (50 mg/m2) Taxotere (75 mg/m2),4 x TAC q3w Taxotere (75 mg/m2) Doxorubicin (50 mg/m2) Cyclophosphamide (500 mg/m2),N=5351,Median follow-up: 73 mo,B-30: DFS,DFS events with ACT are significantly decreased by 17% vs TAC (p=0.006) DFS events with ACT are significantly decreased by 20% vs AT (p=0.001) AT i