课件：抑制肿瘤血管生成.ppt

肿瘤分子靶向治疗 Molecular Targeted Therapies for Cancers,Contents,概论 细胞信号转导与肿瘤 Tumor Angiogenesis VEGF & VEGFR EGF & EGFR 结语与展望,概 论,肿瘤靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”。 广义的靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润，淋巴转移，全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。,靶向治疗分为三个层次: 器官靶向、细胞靶向和分子靶向；分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次。 分子靶向治疗（molecular targeting therapy）是针对肿瘤细胞或其周围组织微环境(microenvironment)特殊的分子异常所进行的治疗；它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子、某一核酸的片段、或者某一基因产物进行的治疗。,分子作用靶点：肿瘤细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质。 肿瘤靶向治疗：单克隆抗体、抑制酶/蛋白活性的小分子药物、抑制蛋白翻译的反义RNA以及与细胞内分子特异性作用的药物等。,Mechanisms of targeted therapies,细胞信号转导与肿瘤,信号转导在肿瘤发生 发展中的意义,Potential therapeutic targets,ISIS2503,ZD1839 OSI 774 CI 1033 STI 571,C225 ABX-EGF Trastuzumab,FTI,G3139,CCI-779,CI-1040,PKC 412 Bryostatin UCN-01 ISIS 3521,BAY 43-9006 ISIS 5132,FTI,Squalamine,Vitaxin,Cilengitide,Neovastat BMS 275291 COL-3,SU5416 SU6668 ZD6474,Bevacizumab DC 101,FTI,Erlotinib,Chemotherapy,Inhibition of programmed cell death (apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature (angiogenesis),Tumor Angiogenesis,The Angiogenic Switch and Antiangiogenic Therapy,Somatic mutation,Small avascular tumor,Tumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesis,Rapid tumor growth, invasion and metastasis,Angiogenic inhibitors may reverse this vascularization,早在1787 年，Johon Hunter首次用血管生成（angiogenesis）一词描述血管新生的过程。 1971 年，Judah Folkman首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的假说。当时，多数学者持怀疑或否定态度。 2004 年，第一个抑制肿瘤血管的药物Avastin 在美国上市。2005 年，我国自主研发的重组人血管内皮抑制素“恩度”在中国上市。 目前，这一肿瘤治疗新策略不仅被普遍接受，而且成为了肿瘤学研究的热点。,与化疗药物相比，肿瘤新生血管靶向药物有以下主要特点： 专一针对肿瘤血管，副作用较小。 用药量小，疗效高。 耐药性小。血管内皮细胞不像肿瘤细胞那样容易突变。 治疗多种疾病：一种肿瘤血管药物可以用于多种肿瘤的治疗。,Tumor Angiogenesis VEGF & VEGFR,内皮细胞能够被RAS、MYC、RAF、c2erbB-2、c-JUN 或SRC改变,具有很强的生血管的表现型,既可以通过上调血管生成前因子,也可以反过来下调抗血管生成因子。 血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子( bFGF)由肿瘤细胞释放进入周围的组织内,结合到位于内皮细胞表面受体的因子激活信号通路,引起新的内皮细胞生长。,Tumour Proliferation Activates Vascular Endothelial Cells,Host cells,Tumour Cells,PDGF,VEGF,PDGF Receptor,VEGF Receptor,FGF Receptor,FGF,Signal Transduction Cascade,Mitotic Spindle, Proliferation Invasion Migration Degradation of basement membrane Permeability Capillary tube formation,CO2 , Hypoxia COX-2 , NO src, HER2/neu, ras P53, VHL Oxidative Stress,Blood Vessel,Tumour Cells,PDGF,VEGF,FGF,Ang-1,Endothelial Cell,Pericyte,tumor Angiogenesis Promotes Tumor Growth and Metastasis,抑制肿瘤血管生成、阻断血管生长因子与其受体的结合，成为肿瘤血管生成靶向治疗的重要举措。,2019/8/7,25,可编辑,VEGFR 靶向药物,主要包括索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，商品名：sutent）等。,Tumor Angiogenesis EGF & EGFR,EGFR作为肿瘤治疗靶点的理论基础包括： 首先，EGFR在人类肿瘤中过度表达，EGFR 过度表达与预后不良相关。 受体含量的增加，常与肿瘤细胞产生的配体 （如转化生长因子）增加相关，即自分泌性受体激活。,Activated of the epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase (EGFR-TK): a pivotal driver of malignancy,MAPK,MEK,Gene transcription Cell cycle progression,PI3-K,RAS,RAF,SOS,GRB2,PTEN,AKT,STAT,R,K,R,K,Proliferation/ maturation,Survival (antiapoptosis),Angiogenesis,Metastasis,DNA,myc,Myc,cyclin D1,Cyclin D1,Jun,Fos,P,P,Chemotherapy/ radiotherapy resistance,pY,pY,pY,EGFR signaling biomarkers,Tumour cell proliferation,PI3K,MAPK,Tumour cell survival,Akt,mTOR,STAT 3/5,Grb-2,Ras,Raf,MEK,ATP,Anti-EGFR Abs Cetuximab, Panitumumab, Matuzumab, h-R3, MDX-447 Anti-HER1,HER2,HER4 TKIs Gefitinib, Erlotinib, EKB-569, PKI-166, GW-572016, CI-1033, AEE788 RAS farnesyltransferase inhibitors MMS214662, R115777, SCH66336 RAF inhibitors Sorafenib, L-779450 MEK inhibitors CI-1040, U-0126 mTOR inhibitors Temsirolimus, RAD001,ATP,SOS,Panitumumab: Proposed Mechanism of Action,Herceptin 的抗肿瘤机制,抑制Her2 与Her1 、Her3 或Her4 形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递; 介导Her2 受体的内吞降解以减少其细胞表面密度,抑制肿瘤的进一步生长; 下调细胞表面的Her2 蛋白、减少VEGF的产生; 通过诱导p27和p130蛋白 ,大量减少S 期细胞数目; 通过介导对过度表达Her2 肿瘤细胞的ADCC 和CDC抑制肿瘤生长。,小结与展望,Monoclonal Antibodies的作用机制,(1)利用抗体的靶向性将细胞毒性物质导向靶部位，直接杀伤肿瘤细胞。 (2)依赖抗体的细胞毒作用(ADCC) 。 (3)依赖补体的细胞毒作用(CDC) 。 当抗原-抗体形成复合物时，激活补体的级联反应，最后形成攻膜复合物，使细胞裂解。,(4)改变信号通路。大部分肿瘤细胞过表达生长因子受体,靶向膜上EGFR抗体通过阻断受体与配基的相互作用有效地抑制信号转导。 (5)免疫调变机制。抗CTLA-4抗体消除对CTLA-4的抑制作用。 (6)抑制肿瘤血管形成。,Newest mAbs Are Fully Human,Matuzumab,Panitumumab,100% mouse,Cetuximab,Chimeric: 34% mouse,100% human,Humanized: 10% mouse,Developments in Hybridoma Technology,酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI),TK是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，在细胞内的信号转导通路中占据十分重要的地位,调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。 超过50 %的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酸激酶活性,它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱,进而导致肿瘤发生。 TK的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤新生血管的生成,肿瘤的化疗抗性密切相关。,TKI的抗肿瘤作用机制,抑制肿瘤细胞的损伤修复。 使细胞分裂阻滞在G1 期。 诱导和维持细胞凋亡。 通过下调肿瘤细胞的VEGF以及抑制EGFR /HER1，抗新生血管形成。,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,罗氏 诺华 阿斯利康 默克 拜尔 辉瑞,分子靶向治疗存在的问题,分子靶向治疗还有待完善,VEGF Family and Its Receptors,VEGFR-3 (Flt-4),VEGFR-2 (Flk-1/KDR),VEGFR-1 (Flt-1),Angiogenesis (RTK),Angiogenesis, lymphangiogenesis (RTK),Lymphangiogenesis (RTK),PIGF,VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,0,0,0,0,0,NRP-1 (Neuropilin),Unclear, but likely involved in tumor growth (non-RTK),有效率：10% 20%左右。多数分子靶向治疗需与化疗及生物治疗等结合,才能在肿瘤治疗中发挥作用。 肿瘤发生机制复杂: 肿瘤的发生是多因素综合作用的结果,多个环节多个分子水平难以一一攻克;各个分期的肿瘤细胞增生机制肿瘤组织开始源于单一基因突变,随着肿瘤生长,可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖,最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。,存在有“非靶向作用”的不良反应:如过敏反应、心脏毒性、皮疹、腹泻等不良反应。另外由于靶向药物也存在耐药性; 成本-效益方面仍处于劣势,难以广泛应用。 抗血管内皮生长因子药物的应用增加肿瘤周围的乏氧状态,刺激肿瘤细胞过度表达乏氧