课件：肿瘤干细胞中的端粒和端粒酶及靶向端粒酶治疗张煜.pptVIP

肿瘤干细胞中的端粒酶及靶向端粒酶治疗,张煜 43209422,近况,近年来，端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点，也是人类抗肿瘤药物研究的新靶点。根据目前已经检出的肿瘤组织标本的统计学分析，恶性肿瘤组织端粒酶活性的阳性率达85%95%，而良性肿瘤和正常组织的端粒酶活性检出率仅为4%左右。因此，端粒酶抑制剂的开发成为了抗肿瘤药物研究的又一热点。,正常组织中的端粒及端粒酶 肿瘤干细胞中的端粒及端粒酶 端粒酶抑制剂,正常组织中的端粒及端粒酶,端粒（telomere）是真核细胞染色体末端的特殊结构。人体端粒是由6个碱基重复序列（TTAGGG）和结合蛋白组成。端粒有重要的生物学功能，可以稳定染色体，防止染色体DNA降解和末端融合，保护染色体结构基因稳定，调节正常细胞生长。,在大多数正常人体细胞中，端粒序列不能完全复制，细胞每分裂一次，端粒就要丢失50300个碱基。,在正常的体细胞端粒的分裂次数被限制，只能分裂5080次。,正常组织中的端粒及端粒酶,端粒酶集天使与魔鬼于一身 端粒酶的作用是催化端粒延伸,保证染色体复制完整,端粒酶是一种逆转录酶，由RNA和蛋白质组成。端粒好像一架细胞的“生命时钟”，让细胞准时凋亡；而端粒酶像一群勤劳的修复工，只要它们出现在细胞中，就会及时将磨损的端粒修好，让它恢复到原来的长度，这样端粒就能永不磨损，而细胞也可以“长生不老”听起来，这真是件美妙的事儿可当细胞不会死亡，危险就出现了这群细胞就成了恶性肿瘤若给端粒酶贴个标签，可以写成“一半是魔鬼，一半是天使”。,肿瘤干细胞中的端粒及端粒酶,肿瘤来源于有端粒功能障碍的干细胞。 DNA损伤后抑制肿瘤细胞的增殖，诱导干细胞的凋亡，从而抑制了肿瘤的进一步恶化。 因此，端粒的缩短在肿瘤中起了双重作用：促进早期肿瘤的发生，同时又抑制肿瘤的进一步恶化。,肿瘤干细胞中的端粒及端粒酶,端粒酶的活化在大多数肿瘤中都会发生。 端粒酶的高度活化与端粒的稳定都是肿瘤干细胞增殖、分化过程中所必需的。 人体端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子是端粒酶活性调节的一个决定因素，hTERT一旦表达，就和其他亚单位一起组装成具有高活性的端粒酶全酶，与端粒酶活性有高度的相关性。,2019/8/7,9,可编辑,端粒酶抑制剂,核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类小分子抑制剂 寡核苷酸类端粒酶抑制剂 G-四联体稳定剂,核苷类逆转录酶抑制剂,逆转录酶的聚合酶位点与端粒酶的催化亚基具有高度同源性 ; 端粒酶在催化合成端粒DNA的过程中，常需4种三磷酸单核苷酸的参与; 通过与三磷酸单核苷酸竞争与端粒酶的结合位点发挥其作用 。,非核苷类小分子抑制剂,这类小分子主要是与端粒酶的催化亚基端粒酶逆转录酶hTERT相互作用。,寡核苷酸类端粒酶抑制剂,寡核苷酸类药物主要是利用反义技术对hTR进行抑制。 此类药物用于肿瘤治疗有两个问题需要解决：吸收度差及体内稳定性差。,G-四联体稳定剂,根据他们的分子特性及螺旋取向，G-四联体可以分为以下几类： 平行型G-四联体，双分子型G-四联体，自身折叠型G-四联体。 G-四联体的形成使得端粒酶不能与端粒很好的结合，也就失去了其延长端粒的作用。而且作用于端粒酶阳性的细胞，同时对ALT细胞也能产生作用。,问题与展望,并非所有肿瘤患者和肿瘤类型都能检测到端粒酶的激活 在端粒酶抑制后，端粒缩短到足以使细胞生长停滞的长度需要相当时间。 端粒酶抑制剂是否对端粒酶阳性的正常细胞同样有影响尚不明了 肿瘤细胞可能会启动其他补偿机制而逃脱治疗的压力。,到目前为止，还没有一个端粒酶靶向药物类抗肿瘤药物成功运用于临床，只有端粒酶抑制剂类及主