课件：从A风险看ACS早期和长期抗血小板治疗.ppt

EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),从AT风险看ACS早期和长期的抗血小板治疗,Sanofi,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),Anderson G and Chu E. N Engl J Med 2007;356:209211,心脑血管疾病是全世界及中低收入国家的沉重社会负担 根据疾病或障碍分类的健康生命损失(伤残调整生命年)和死亡,心脑血管疾病,心脑血管疾病,心脑血管疾病的死亡率占低收入国家所有疾病死亡率的29,心脑血管疾病的死亡率占全世界所有疾病死亡率的30,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),Fox KAA et al. JAMA 2007;297:18921900,GRACE登记研究 (19992006年)中STEMI患者的治疗趋势: 采用有循证医学证据药物治疗和介入治疗的患者逐年增加,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),临床实践中对药物治疗和介入治疗的提高 使STEMI或LBBB患者的院内及6个月的临床结局显著改善,Fox KAA et al. JAMA 2007;297:18921900,院内结局,6个月结局,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),GRACE登记研究 (19992006年)中NSTE-ACS患者的治疗趋势: 采用有循证医学证据药物治疗和介入治疗的患者逐年增加,Fox KAA et al. JAMA 2007;297:18921900,药物治疗,1A级证据的推荐用药,指南提到的其它药品,没有指南支持,钙通道阻滞剂,再灌注和介入治疗,介入,无再灌注,心脏插管,阿司匹林,所有噻吩吡啶,非他汀类降脂药,噻吩吡啶（非PCI）,他汀类,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),对于动脉粥样硬化血栓形成的认识和了解有限,调查和研究主要集中于 具体的风险因素 区分疾病的不同表现 地理区域局限 (大部分在欧洲和北美) 治疗手段有限 (大部分是住院患者),缺乏整体的眼光 缺乏对比亚组人群风险的能力 普通公众的认识和了解水平很低,原因,现在的局限,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),北美,拉丁美洲,东欧,中东,亚洲,澳大利亚,27,746,1,931,17,886,846,5,903,2,872,* up to 15 patients/site (up to 20 in the US),西欧,REACH 研究: 超过68,000名患者， 来自全球44个国家的5,473个中心*,5,048,5,656,Baseline paper： JAMA 2006;295(2):180-9,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),必须包括 签署知情 同意书 年龄 45 岁的患者,确诊患有脑血管疾病 缺血性脑卒中或 短暂脑缺血发作 确诊患有冠脉疾病 心绞痛、MI、血管成形术 支架搭桥术 确诊曾患或现在有 间歇性跛行，并 伴ABI 0.9,男性 65 岁 或女性 70 岁 当前吸烟 15 支烟天 1型或2型糖尿病 高胆固醇血症 糖尿病肾病 高血压 静息时任何一下肢 踝臂指数(ABI) 0.9 无症状性颈动脉 狭窄 70% 至少存在一个颈动脉 斑块,1个,3,REACH研究涵盖了有确诊动脉粥样硬化血栓形成疾病（AT）和只有高危风险的人群,纳入标准,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),REACH入组患者基线特征： 动脉粥样硬化血栓形成疾病患者大多同时合并多个血管床病变,冠心病,PAD,4.7%,8.4%,1.6%,脑血管疾病,仅有高危因素患者 18.3%,44.6%,59.3% 的 REACH研究对象有冠心病(CAD),1. Bhatt DL et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2006; 295(2): 180-189.,中国CAD： 57.1,16.6%,4.7%,REACH研究对象中27.8%有CVD,中国CVD： 58.1,12.2%的REACH 患者有 PAD,中国PAD： 3.4 ,中国仅有高危因素患者比率： 1.98,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),全球和中国入选患者随访1年内： 心血管死亡、非致死性MI和卒中持续升高,5.94% 心血管死亡/心梗/卒中,时间(月),4.03% 非致死 性卒中,心血管死亡,非致死性心梗,n=708,累积事件发生率%,全球数据1,中国数据2,中国1年随访时心脑血管事件累积发生率高于全球 中国患者卒中的发生率相对较高 (4.03)，可能与基线时有脑血管事件史患者所占比例较高有关,Steg PG et al. JAMA 2007;297(11):11971206 高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),*如短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、外周动脉疾病恶化；按年龄和性别调整,5.3,2.2,0.8,0.8,0.8,仅有多重危险因素组 (n=11,766),14.4,12.8,心血管死亡/心梗/卒中，因动脉粥样硬化血栓形成事件住院*,4.7,4.2,心血管死亡/心梗/卒中,1.9,1.7,非致命性卒中,1.2,1.1,非致命性心梗,1.8,确诊 AT患者(n=53,390),1.7,合计 (n=64,977),心血管死亡,1.5,2.8,2.6,全因死亡,Steg PG et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2007;297(11):11971206,1年内每7名确诊AT的患者中就有1名会发生主要心血管事件,总体 总体 总体 CAD CVD PAD (n=38602) (n=18013) (n=8581) 2.89 3.14 3.76 1.93 2.05 2.51 1.44 0.44 1.29 1.38 3.70 1.92 4.52 6.47 5.35 15.2 14.53 21.14,1年中每6名CAD患者中有1人发生事件,1年中每7名CVD患者中有1人发生事件,1年中每5名PAD患者中有1人发生事件,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),患者 (%),心血管死亡,非致命性心梗,非致命性脑卒中,心血管死亡/心梗 /脑卒中,心血管死亡/心梗 /脑卒中/住院*,单个动脉血管床病变,多血管床病变,按年龄和性别调整,Steg PG et al, on behalf of the REACH Registry Investigators. JAMA 2007;297(11):11971206,有多血管床病变的患者， 1年的心血管事件发生率大大升高,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),1年心血管事件发生率随出现动脉粥样硬化血栓形成病变血管床数的增加而上升*,所有 p值均 0.001 *3个风险因素但无症状的患者，计为 0，即使存在无症状的颈动脉斑块或ABI降低 *TIA、不稳定心约痛、其它缺血性动脉事件，包括外周动脉疾病恶化,Steg PG et al. JAMA 2007;297:11971206,比较伴有不同数量的有症状的疾病部位，1年心血管事件的发生率,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),多个血管床出现动脉粥样硬化血栓形成病变的患者事件发生率较高,*TIA、稳定心绞痛、其它动脉缺血性事件，包括外周动脉疾病恶化,更新的发生率按年龄和风险因素调整,Steg PG et al. JAMA 2007;297(11):11971206,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),AT患者的1年内采用血管介入或手术治疗的比率很高,0.3,1.6,0.3,0.3,0.4,截肢,0.4,5.0,0.9,1.0,1.2,PAD血管成形术/支架植入术,0.2,0.3,0.2,0.5,0.9,仅高危因素患者 (n=11,966),3.7,0.5,0.6,0.8,外周动脉搭桥术,1.0,0.7,0.4,0.5,颈动脉手术,0.6,0.4,0.3,0.3,颈动脉血管成形术/支架植入术,1.0,0.7,1.4,1.1,CABG,2.9,所有确诊AT患者 (n=53,390),1.5,CVD (n=18,013),2.4,PAD (n=8,581),3.8,冠脉血管成形术/支架植入术,CAD (n=38,602),CAD=冠心病; CVD=脑血管疾病; PAD=外周动脉疾病 CABG=冠脉旁路移植术; 按年龄和性别调整,Steg PG et al, on behalf of the REACH Registry Investigators JAMA 2007;297(11):11971206,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),随访2年时累积事件发生率约为随访1年时的2倍，患者发生事件的风险持续增加,1.49,3.85,12.20,2.64,6.23,17.08,0,5,10,15,20,25,心血管死亡,心血管死亡/卒中/MI,心血管死亡/卒中/MI +,住院率,发生率,1 年,2 年,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),1年和2年随访时的累积心血管死亡率、非致命性心梗/脑卒中+住院,多个风险因素,有症状的人群,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),1年,2年,* 事件曲线 首发事件,5%,10%,全世界 北美 拉丁美洲 西欧 东欧 中东 亚洲 澳大利亚,不同地区2年心血管死亡/心梗/卒中发生率*,Ohman M, et al. WCC September 2006. Barcelona, Spain,东欧和中东的心血管事件率（心血管死亡/心梗/卒中）的发生率远远高于全球平均水平,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),全球 北美 拉丁美洲 西欧 东欧 中东 亚洲 澳洲,1-年,2-年,* Event curves first occurrence of event,2.5%,5%,不同地区的2年心血管死亡发生率*,亚洲的心血管死亡比率与全球平均比率相似,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),全球 北美 拉丁美洲 西欧 东欧 中东 亚洲 澳洲,1-年,2-年,* Event curves first occurrence of event,2.5%,5%,不同地区的2年非致死性心梗发生率*,亚洲非致死性心梗的发生率居所有地区最低水平之一，而中东的发生率最高。,EMEA: Internal use only (App. 3 Aug 06),启 示,动脉粥样硬化血栓形成(AT)是“全身性疾病”，而不是单个血管床的独立性疾病。 稳定AT门诊患者心血管事件发生率很高，1年内每7个患者中就有1个会发生心血管事件，其中： 1年中每6名CAD患者中有1人发生事件 1年中每7名CVD患者中有1人发生事件 1年中每5名PAD患者中有1人发生事件 AT患者发生心血管事件（心血管死亡/心梗/卒中）的发生率随着有症状的疾病部位数升高而明显升高，治疗费用也相应大幅增加。 AT患者中采用侵入治疗的比率很高，高达10%的PAD患者在第1年内采用了侵入性治疗，而CAD和CVD患者的这一比率分别为5 %和1 % 。对于采用内科治疗的患者，仍然需要强化有循证医学证据药物的使用，以使其得到同采用侵入性治疗的患者同样的保护。 随访2年时AT患者心血管事件发生率比1年时增加1倍，提示AT风险长期持续存在，对于这一疾病防治同样需要长期持续。,早期和长期抗血小板药物治疗对ACS临床结局的影响,主要内容,早期负荷剂量对临床结局的影响 长期用药时间对临床结局的影响 现状思考 07指南简读,血栓的形成,凝血酶是损伤的组织、凝血块和血小板激活之间的联系,胶原,组织因子,凝血酶,血小板激活,凝血酶原,ADP,TXA2,血浆性 凝血,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,Becker R, Butenas S, Carr M, et al, J Invas Cardiol. 2003;Aug(suppI):1-15 Narayanan S., Ann Clin Lab Sci. 1999;29:275-280,纤维蛋白,血小板,UFH LMWH 戊糖 Xa因子拮抗剂 凝血酶拮抗剂,凝血酶的形成高度依赖于血小板膜的激活,随访12个月内患者从氯吡格雷治疗中持续获益,主要终点: 血管性死亡、心梗、脑卒中,NEJM 2001;345:494-502,6,安慰剂 + ASA,20% RRR p0,00009 n=12.562,氯吡格雷 + ASA,累积风险,随访 (月),0,14,0,12,0,10,0,08,0,06,0,04,0,02,0,00,0,3,6,9,12,ASA + 氯吡格雷用于急性冠脉综合征*,* UA/NSTEMI,心梗/脑卒中/心血管死亡/严重缺血,* 加其它标准治疗 Yusuf S et al for the CURE Trial Investigators. Circulation. 2003;107:966-972,随机分组后的小时数,累积危险率,0.0,0.005,0.010,0.015,0.020,0.025,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,随机分组后24小时内,安慰剂 + ASA*,氯吡格雷 + ASA*,34% 相对风险 降低,p0.003,氯吡格雷 + ASA的扩大联合终点发生率为 1.4%，而安慰剂 + ASA组为 2.1%,CURE事后分析,负荷剂量氯吡格雷的作用用药24小时内就体现出来 且4小时后即有统计学差异,CLARITY 急救亚组研究: 住院前氯吡格雷对比安慰剂(加溶栓治疗),ECG显示ST段恢复的患者 (%),在救护车上给予氯吡格雷的患者伴ST段恢复,Verheugt F et al. J Thromb Thrombolysis 2006;Dec 6 epub,p=0.02,p=0.05,给予负荷剂量后的时间,3,491名 76岁的 STEMI患者，接受溶栓治疗， 随机分组接受氯吡格雷或安慰剂，在救护车或入院时给药,STEMI, ST段抬高型心肌梗死; ECG, 心电图,CLARITY血小板计数亚组研究: 氯吡格雷和再梗风险,再梗的患者 (%),氯吡格雷治疗消除了再梗风险随血小板计数的升高而升高,3,491名STEMI患者按血小板计数分类,200,201300,300,0,15,10,5,n=364,n=953,3.6%,n=323,5.4%,9.0%,n=370,n=970,n=328,3.2%,4.1%,3.3%,血小板计数 (x103/L),安慰剂 + ASA,氯吡格雷 + ASA,Gibson et al. Am J Cardiol 2006; 98:761763,氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡、再梗、脑卒中发生率,随机分组后的天数 (最长28天),安慰剂: N=22,891 (2,310次事件: 10.1%),氯吡格雷: N=22,961 (2,121次事件: 9.2%),事件 (%),氯吡格雷,安慰剂,9% RRR (p=0.002),COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-1621,COMMIT,主要终点: 死亡、再梗、脑卒中,2019/8/7,30,可编辑,安慰剂: N=22,891 (1,845 次事件: 8.1%),氯吡格雷: N=22,961 (1,726 次事件: 7.5%),氯吡格雷,安慰剂,随机分组后的天数 (最长28天),死亡率 (%),7% RRR (p=0.03),氯吡格雷75mg降低STEMI患者死亡率,COMMIT,COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-1621,联合主要终点: 死亡 (院内死亡率),类型 氯吡格雷 安慰剂 p 值 (N=22,961) (N=22,891),氯吡格雷未增加院内大出血,(0.58%) (0.55%),(3.6%) (3.1%),大出血 脑出血 致命 39 41 非致命 16 15 非脑出血 致命 36 37 非致命 46 36 所有大出血 134 125 0.59 小出血 所有小出血 831 721 0.005,COMMIT,COMMIT Collaborative Group. Lancet. 2005;366:1607-1621,氯吡格雷,安慰剂,危险比 & 95% CI,氯吡格雷更优,安慰剂更优,出血,(22,960),(22,891),大出血,82 (0.4%),73 (0.3%),小出血,831 (3.6%),721 (3.2%),所有联合,896 (3.9%),777 (3.4%),16% SE 5,升高,(P = 0.004),0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,氯吡格雷对非脑出血的影响,Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366:1607-1621,氯吡格雷对死亡、再梗或脑卒中的影响,Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366:1607-1621,试验,PCI后至30天的心血管死亡或心梗,Sabatine, et al. JAMA. 2005;294:1224-1232,PCI 预处理(300 mg负荷量) 事件,1.0,0.25,2.0,0.5,预处理更优,不预处理更优,OR (95% CI),与标准的 300 mg剂量相比， 600 mg的负荷剂量很可能是抗栓方案的更有效剂量,Gurbel PA, et al. Thromb Res 2006;119:56370,0,0.5,2.0,血小板纤维蛋白血凝块的形成时间的绝对变化 (分钟),氯吡格雷 300 mg,氯吡格雷负荷剂量更高的患者体外血凝块的形成更慢,120名择期支架植入的患者接受标准或高负荷剂量氯吡格雷,1.0,1.5,1.42,氯吡格雷 600 mg,n=73,n=47,0.73,p=0.01,氯吡格雷预处理为择期PCI提供有效的保护,Moore et al. Int J Card 2006,0,1,2,3,4,7,PCI术后CK-MB3 x ULN的危险比,隐静脉血管成形术,氯吡格雷预处理降低PCI后的CK-MB过度释放,933名行择期 PCI的患者,5,6,5.5,p=0.005,多血管血管成形术,2.51,p0.001,无氯吡格雷 负荷量预处理,2.02,p0.027,氯吡格雷预处理伴PCI术后肌钙蛋白T升高的风险降低,656名NSTE CAD患者行择期 PCI的观察性研究,引自 Nienhuis MB et al. Thromb Haemost 2006;95:337340,氯吡格雷与PCI后肌钙蛋白T升高的关系,危险比,1.01,1.37,0.68,0.89,0.96,1.46,2.07,1.24,0.67,年龄 (岁),心绞痛CCS 4,氯吡格雷预处理,糖尿病,男性,多血管疾病,多血管PCI,LAD的PCI,曾行PCI,吸烟,1.15,肌钙蛋白T升高风险降低,肌钙蛋白T升高风险升高,早期使用氯吡格雷表现为使STR增多,血管造影前接受治疗的患者 (%),Spontaneous STR,p=0.045,p=94,p=0.33,p=0.96,p=0.70,206名因STEMI入院的连续患者，在 PCI前，18%的患者ST段自动恢复 (STR),Jabaren M et al. Am J Cardiol 2006;98:14351438,PCI术前早期使用氯吡格雷,PCI, 经皮冠脉介入术; STEMI, ST段抬高型心肌梗死,氯吡格雷预处理对PCI显著有益,4,160名计划行 PCI的患者接受氯吡格雷 300 mg,PCI前氯吡格雷预处理的益处,引自: Szuk T et al. Am Heart J 2007;153:289295.,ARR, 绝地风险降低; TVR, 目标血管血运重建; PCI, 经皮冠脉介入术; CI, 可信区间; MI, 心肌梗死,ARR: 1.97 (95% CI, 0.813.13) p=0.02,重大不良事件发生的时间 (天),负荷量预处理,p=0.001,植入支架后给予负荷量,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,5,10,15,20,25,30,死亡、心梗或反复TVR的累积风险,早期采用氯吡格雷治疗伴心血管事件发生率降低,0,1,6,2927名患者在PCI后处方氯吡格雷,2,3,第30天时出现心血管事件的患者 (%),2.86%,氯吡格雷治疗延迟 48小时的患者,氯吡格雷治疗延迟 48小时的患者,5.24%,冠脉植入支架后，延迟处方氯吡格雷伴第30天内不良心血管事件增多,Brophy et al. Am Heart J 2006; 152:263-9,4,5,n=63/2202,n=38/725,调整OR 1.77,600mg的氯吡格雷负荷剂量可降低后续事件的发生率,292名接受300或600 mg 氯吡格雷负荷剂量的支架植入的NSTE ACS连续患者,ST = 支架血栓形成 Cuisset et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48:133945,无心血管事件生存 (%),100,80,90,95,p0.0024,300 mg,600 mg,事件 (%),心血管事件,0,12.5,2.5,7.5,10.0,脑卒中,300 mg,600 mg,30,20,10,0,85,时间(天),ACS 事件,ST,心血管 死亡,5.0,氯吡格雷 600 Mg与300 Mg负荷剂量,ALBION: 氯吡格雷 600 Mg 可以更迅速地抑制血小板聚集,抑制血小板聚集 (%),更高剂量的负荷量伴更快速的抑制,103名非ST段抬高的ACS患者随机分配接受 300、600或900 mg 氯吡格雷,0,Montalescot et al. JACC 2006;48:931-8,0,50,10,20,30,40,1,2,3,4,5,6,时间(小时),5 mol/L ADP,*p0.05 与300 mg相比,900 mg,600 mg,300 mg,600 mg,300 mg,*,900 mg,*,高负荷量氯吡格雷显著减少 急诊PCI后的紧急血运重建,30天时出现的死亡、心梗、 紧急血运重建或脑卒中 (%),600 mg负荷量可能比 300 mg负荷量更有效,165名行急诊PCI的STEMI患者,Jung et al. Am J Cardiol 2006; Oct 22-27 (TCT Abstracts),0,14,8,6,10,12,600 mg 负荷量,300 mg 负荷量,n=98,n=67,3%,11%,4,2,按紧急血运重建的差异驱动的主要终点,p=0.021,研究设计,氯吡格雷高剂量组 氯吡格雷 600 mg负荷剂量第1天， 接第2-7天150 mg; 第8-30天75 mg,氯吡格雷标准剂量组 氯吡格雷 300 mg (+安慰剂) 第1天， 接第2-7天75 mg (+安慰剂); 第8-30天75 mg,随机分组,随机分组,ASA 低剂量组 第1天至少 300 mg; D2 - D30 75100 mg,ASA 高剂量组 第1天至少 300 mg; D2- D30 300 mg325 mg,ASA高剂量组 第1天至少 300 mg; D2- D30 300 mg325 mg,ASA低剂量组 第1天至少 300 mg; D2 - D30 75100 mg,计划早期介入治疗的 UA/NSTEMI患者， 即有意在24小时内尽早行PCI的患者,随机分组,PCI: 经皮冠脉介入术 UA/NSTEMI: 不稳定心绞痛/非ST段抬高型心梗,CURRENT,NSTEMI患者要改善长期结局，可能需要更积极的治疗,在荷兰，首次因心梗入院的回顾性分析,ACS患者处理和结局中的关键差异,NSTEMI患者接受更少的: 血管造影 + 血运重建 氯吡格雷，出院时 ACE抑制剂，出院时,引自 Rasoul S et al. BMC Cardiovasc Disord 2007;7:8.,NSTEMI, 非ST段抬高型心梗; STEMI, ST段抬高型心梗,累积死亡率 (%),20,40,p=0.003,0,1,2,3,时间 (年),0,STEMI,NSTEMI,氯吡格雷可降低NSTEMI患者1年严重心脑血管不良事件发生率,1年事件率 (%),p0.001,*,*MACCE = 重大心脑血管不良事件 (死亡、非致命性再梗、脑卒中) Zeymer U et al: 私人沟通,20.8,8.5,2,28.1,9.4,5.8,1.9,15.6,0,5,10,15,20,25,30,死亡,再梗,脑卒中,MACCE,阿司匹林,阿司匹林 + 氯吡格雷,NSTEMI后给予氯吡格雷ACOS登记研究,氯吡格雷对STEMI出院存活者1年死亡率的影响 ACOS 注册研究,Zeymer Eur Heart J 2006; 27: 2661-2666,MACEs 1 year FU,对患者的治疗应该从急性期到长期,Adapted from the American Heart Association. Get With The Guidelines. 2001.,遵循指南 强化交流 确保依从性 提高医疗治疗和效果,指南,二级预防,心内 急诊治疗,CRUSADE研究：出院时处方的变化趋势,Quarter 1, 2002 through Quarter 4, 2004,(在没有禁忌症的病人中),治疗指南的遵循的程度与临床结果直接相关,Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920,CRUSADE研究结果,按指南遵循程度不同划分的医院,院内死亡率(%),对指南的依从性每 10% 院内死亡率 11%,2007年 ACC/AHA、ESC公布针对ACS的新治疗指南,ACC/AHA UA/NSTEMI治疗指南,ESC NSTE-ACS诊断和治疗指南,ACC/AHA STEMI治疗指南,ACC/AHA和ESC指南的更新,制订指南旨在为医务工作者