课件：磺酰脲类降糖药的合成.ppt

磺酰脲类降糖药的合成,S1210053 周牧星 S1210063 袁 铎 S1210058 程 勇 S1210059 魏强强,本次报告框架,磺酰脲类药物的发现 磺酰脲类药物的作用机理 代表药物 代表药物的合成路线 简评,磺脲类药物的发现,磺脲类药物是最早和使用最广泛的口服糖尿病药物。1942年， Mercek Janbon在研究磺胺类药物对伤寒杆菌抑制作用时，发现部分患者均死于低血糖发作。此后，Loubatiere 等对磺胺类药物进一步研究发现其确实存在明确的降血糖作用，而对移除胰腺的动物没有类似作用。表明其降糖效应是通过胰腺实现的，这是人们第一次发现磺胺类药物的降糖特性。1945年，在磺胺类药物抗菌感染的研究中，亦发现部分患者的低血糖反应，再次表明了磺胺类药物的胰腺依赖性降糖作用。,1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改 动。1956年，推出了第一代磺脲类降糖药甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，科学工作者不断探索研究，进行了无数 次的试验和改进，相继研制开发出第二代、第三代磺脲类药物。,作用机理,磺脲类药物的作用靶点为磺脲(SU)受体，通过关闭钾离子通道（KATP）促进胰岛细胞释放胰岛素实现降糖作用。 细胞膜密集分布着钾离子通道（KATP），磺脲类药物通过与调节亚基（SURI）磺脲受体结合，使其活化，引起KATP通道关闭，进而促使细胞去极化、电压依赖性钾通道开放、钙离子内流，最终导致富含胰岛素的分泌颗粒外吐、胰岛素释放入血。 在治疗初期，它能刺激胰岛素分泌，导致循环过程中胰岛素水平的升高，从而改善高血糖症；在治疗后期，它通过提高靶细胞对胰岛素的敏感性而维持其降血糖作用。,该类降血糖药都有R1S02NHCONHR2的基本结构，但各自取代基R不同。 由磺酰基和辅基组成。前者决定降糖作用，后者决定作用强度和持续时间。,第一代磺酰脲类药物,甲苯磺丁脲,R1,R2,第二代磺酰脲类降糖药,氯磺丙脲,格列苯脲,格列吡嗪,第三代磺酰脲类降糖药,格列美脲,第一代磺脲类降糖药,第一代以甲苯磺丁脲，氯磺丙脲为代表。第一代磺酰脲类降糖药R1为单取代苯，脲基上的取代R2有一定的体积和亲脂性，甲基取代时无效。乙基取代稍有活性。取代基为3-6个碳时，具有显著的降糖活性，当碳原子数量超过12时，活性消失。,第一代磺脲类降糖药,第一代磺脲类降糖药具有与受体亲和力低，脂溶性差，细胞膜通透性不强等缺陷，常需服用较大剂量才能发挥降糖作用，因此不良反应多，用药安全性差。同时，由于其作用时间、用药剂量难控制性，以及频发的低血糖反应，明显的肝功能损害，促进抗利尿激素不适当等不良反应，导致目前临床上极少使用。,甲苯磺丁脲,英文名称：Tolbutamide CAS 号: 64-77-7 分子式：C12 H18 N2 O3 S 为第一代磺脲类降糖药物，每片0.5g，每次0.5-1.0g，每日2-3次。最大剂量为每日3.0g。本品现已不常使用。,第二代磺酰脲类降糖药,第二代磺脲类降糖药的作用特点是吸收迅速，与血浆蛋白的结合率高，作用强，且长效、毒性低。其中第二代降糖药格列苯脲比第一代降糖药甲苯磺丁脲药效强100倍。 此外，第二代磺脲类药物还具有其他作用，如格列吡嗪、格列齐特可降低血液粘稠度，减少血小板凝聚性，改善凝血及纤溶功能，同时对减缓糖尿病视网膜病变，糖尿病早起肾脏病变等微血管并发症的发生有积极效果。,第二代磺酰脲类降糖药,第二代磺酰脲类降糖药在结构上比第一代复杂。第二代降糖药的R2为较复杂的酰胺乙基苯，R1是一个环己基侧链。 第二代磺酰脲类降糖药代表药物为格列苯脲，格列吡嗪等，后者降血糖活性较前者大数十至数百倍，口服吸收快，作用强，且引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的几率较小。,格列苯脲,英文名称：Glibenclamide CAS号：10238-21-8 分子式： C23H28ClN3O5S 在磺脲类药物中，降糖作用较强，且价格便宜，半衰期长，是中长效制剂。本品口服后90分达到高峰，半衰期约12-24小时，作用持续时间16-24h。它在肝内代谢，其代谢产物经胆汁和肾脏排出各占50%。 格列苯脲降糖效果长，在临床使用中频发低血糖，由于其主要经肾脏代谢，故受患者年龄和肾功能的限制。,第二代磺酰脲类药物,随着第二代磺脲类药物的进一步发展，其作用方式，代谢方式，以及药物间相互作用均得到改进。如格列吡嗪，格列齐特半衰期较短，低血糖发生率较低，还有改善胰岛素早起时分泌的作用，而被用作餐时血糖调节药；磺脲类药物大部分经肝代谢后从肾脏排出，仅百分之五从肾脏排出，故WHO推荐适用于轻中度肾功能不全的患者。,格列吡嗪,英文名：Glipizide CAS 号: 29094-61-9 分子式 C21 H27 N5 O4 S 格列吡嗪口服吸收好，达峰时间为1-3小时，半衰期约为5小时。每片5mg,每次剂量为2.5-10mg,每日2-3次，每日最大剂量为30mg。为常用的第二代磺脲类降糖药。,格列齐特（达美康）,英文名称：Gliclazide 分子式：C15H21N3O3S CAS 号: 21187-98-4 达美康可以促进胰岛素的分泌，它增加餐后胰岛素分泌的第一相而不超过正常的增加其第二相，而不产生高胰岛素血症。同时它还能促进胰岛素受体数目，通过胰岛素受体后机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用。 此外，达美康恢可显著减低血小板粘附于血管壁及减低ADP诱导的血小板互相凝聚，从而可能降低血栓的形成。,第三代磺酰脲类降糖药,第三代磺酰脲类降糖药以格列美脲为代表，因其相对分子质量小，能与受体，配体迅速结合与解离。与第二代磺脲类药物对比，其结合速度快2.53倍，而解离速度快8-9倍。因此能更快，更有效地刺激胰岛素分泌，同时低血糖的发生率明显低于第二代磺脲类药物。不仅如此，格列美脲还有增加胰岛素敏感性的作用,非磺酰脲类降糖药,利用电子等排体取代磺酰脲类结构的研究，促成了非磺酰脲类的类似药物的发现。这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽然不同，但有类似的机制。通过阻断胰腺细胞上对ATP敏感的钾通道，引起钙通道开放，钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高，从而刺激胰岛素分泌。与磺酰脲类不同的是，该类药物在胰腺细胞上另有其结合位点。，如20世纪90年代末上市的瑞格列奈。,代表药物的合成,甲苯磺丁脲的合成 格列苯脲的合成 格列吡嗪的合成 格列美脲的合成 瑞格列奈的合成,甲苯磺丁脲的合成,结构分析,由酰胺结构得出可以采取拼接的方法进行合成。由两种酰胺拆分方式得到不同的路线,甲苯磺丁脲的合成,结构推断1：,co2,1. DBU（二氮杂二环，催）, THF, 20 min, rt 2. PPh3, 15 min, rt 产率 71%,1. K2CO3, 15 min, 100C; rt 2. HCl, S:H2O, 30 min, 60C 产率75%,路线一,评价：绿色化学，方法简单，10mmol等级。 熔融状态，无需溶剂 来源： Facile one-pot synthesis of carbamoylbenzotriazoles directly from CO2: synthesis of tolbutamideSRynthesis of Tolboutamide ger Hunter,*a Athenkosi Msutu,a Cathy L. Dwyer,b Neville D. Emslie,b Raymond C. Hunt,b Barend C. B. Bezuidenhoudtc a Department of Chemistry, University of Cape Town, Rondebosch 7701, South Africa,路线推导2,2019/8/7,25,可编辑,方法二,S:MeCN, 5 min, reflux,R:HCl, S:H2O, 1 h, rt, pH 2.3-2.5 产率 84%,来源： 4-Dimethylaminopyridinium carbamoylides as stable and nonhazardous substitutes of arylsulfonyl and heteroaryl isocyanates Department of Chemical Technology of Drugs Medical University of Gdansk 评价 绿色化学，第一步反应在不同温度产生不同产物，有副产物 副产物：,格列吡嗪的合成,结构分析,格列吡嗪的合成 合成分析1,乙氧酰氯,格列吡嗪的合成 方法一,1. R:Et3N, S:CH2Cl2, rt -10C; -10 - -5C 产率 78%,S:i-BuC(=O)Me, 4 h, reflux,探讨评价： 产率较高， 低温对反应装置要求较高。 来源 Novel intermediate and a process for the preparation of glipizide Patent Information Apr 03, 2009 IN 2007KO00444 A Shailendra; Shrivastava, Dhananjai; Singh, Girij P. Assignee Lupin Limited, India 2009,合成分析2,方法二,R:ClSO3H, S:CH2Cl2, 2 h, 5C,R:NH3, S:H2O,R:NaOH, S:Me2CO, 3 h, 20- 25C 产率 33%,来源 Preparation of N-(4-b-(5-Methylpyrazine -2carboxamido)ethyl benzenesulfonyl)-N-cyclohexylurea 评价 产率较低 反应条件要求不高,改进：提高最后一步产率,NaOMe, DMSO,产率：92% 来源Improved process for the preparation of benzenesulfonylureas used as second-generation oral hypoglycemic agents,格列美脲的合成,合成分析,格列美脲的合成,PhMe,30min,reflux; 产率82%,PhMe, 5h,reflux 产率 87%,1. R:ClSO3H, 5 h, 80C 2. R:NH3, S:H2O, 10 h, rt 产率 78%,1. R:K2CO3, S:Me2CO, 6 h, reflux 2. 8 h, reflux; 3. R:HCl, S:H2O, pH 1-2 产率 75%,评价： 反应条件不苛刻，收率高。但原料昂贵。双（三氯甲基）碳酸酯 10g 800多 来源 Synthesis of 3-ethyl-2,5-dihydro-4-methyl-N-2-4-(trans-4- methylcyclohexyl)aminocarbonylaminosulfonylphenylethyl-2-oxo-1Hpyrrole-1-carboxamide (glimepiride),瑞格列奈的合成 合成分析1,瑞格列奈的合成 方法一,overnight, rt,THF, 18 h, 80C 产率 8%,HCl, H2O，产率 63%,NaCl, H2O, 4 h, 60C 产率 88%,评价： 过程中有格氏反应，无水无氧条件。反应步骤多，产率较低，有立体选择性反应 来源： Preparation and formulation of (S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2-piperidinophenyl)-3-methyl-1- butylaminocarbonylmethylbenzoic acid,改进： 不用格氏反应,1. S:PhMe R:Et3N 2. R:KF, S:PhMe,见附注1,见附注2,附注3,1 S:EtOH, rt 60C 2 R:NaCl, S:H2O, 4 h, 60C .3 R:HCl, S:H2O, 60C; overnight,附注1： 1 S:PhMe, rt 2 R:Et3N, rt 3 S:EtOH, rt 4 C:Ti(OPr-i)4, rt 5 C:Ni, rt 50C 6 R:H2, 20 h, 50C, 压力200 bar 7 C:Ni, 52 h, 50C, 压力200 bar; 50C rt,附注2： 1 S:H2O, rt 2 R:HCl, S:H2O 3 C:TiCl4, C:Carbon, rt .4 R:H2, rt 50C,压力 5 bar;,附注3 1 S:MeCN, rt 2 R:PPh3, rt 3 R:Et3N, rt 4. R:I2, 20 h, rt,评价：反应过程复杂，需要催化剂种类较多。有副产物产生,见附注1,来源 Preparation and formulation of (S)-(+)-2-ethoxy-4-N-1-(2- piperidinopheny