课件：ARB在心衰中的治疗地位和临床应用.ppt

ARB在心衰中的治疗地位和临床应用,心血管事件链,危险因素 高血压，糖尿病 高脂血症，肥胖,动脉粥样硬化 左心室肥厚,心肌梗死,重塑,心室扩大,充血性心力衰竭,终末期心 脏病和死亡,死亡,Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,Lloyd-Jones DM et al. Circulation. 2002;106:3068-72.,0,5,10,15,20,25,Attained age (years),Cumulative risk (%),男性,40,40岁之后心衰累积风险增大,女性,Framingham研究,50,50,60,70,80,90,0,5,10,15,20,25,0,Lifetime risk for HF for given index age is cumulative through age 94 years,40,50,50,60,70,80,90,高血压是心衰的第一位危险因素,20,40,60,0,HTN,人群归因危险 (%),MI,Angina,VHD,LVH,Diabetes,Men,Women,Levy D at al. JAMA. 1996;275:1557-62.,VHD = valvular heart disease,Framingham 研究,心力衰竭患者5年预后差,Function & QoL,Disease Progression,5-Yr Mortality = 50-70%+ Rate comparable to cancers and other severe chronic diseases,NYHA I,NYHA II,NYHA III,NYHA IV,Classification:,% of CHF Patients:,33%,32%,29%,6%,Mortality,Note: *1-yr mortality / readmission in AHF patients 40% (Dickstein K et al., Eur Heart J. 2008; 29: 2388-442 Source: PRAISE, COPERNICUS, US Carvedilol, MERIT-HF, Val-HeFT, SOLVD-T; *Muntwyler J, et al., Eur Heart J. 2002; 23:1861-1866; +Ahmed A et al., American Heart Journal, Volume 151, Issue 2, Pages 444-450; “Heart failure” Krum H., Abraham W.T., The lancet, vol 373, March 14, 2009,6,Non-compliance Acute events Co-morbidities,Over active RAAS (elevated PRA, Aldosterone, Angl, Angll) Over active sympathetic system (elevated vasopressin, NP),Heart ventricular remodeling,中国高血压防治指南(2010年修订版),2011年5月15日,中国高血压防治指南(2010年修订版)正式颁布,刘力生, 等. 中国高血压防治指南（2010年修订版）,指南推荐,高血压是动脉血压持续升高的进行性“心血管综合征”，伴其它危险因素、靶器官损害或临床疾患，需要进行综合干预。 高血压促进病理性心肌细胞肥大和心肌损伤,后者导致RAAS过度兴奋,产生心机重构,细化了高血压合并心衰患者治疗目标值,高血压患者的主要治疗目标是最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险。需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病。,刘力生, 等. 中国高血压防治指南（2010年修订版）,中国高血压防治指南,血管紧张素II介导心肌肥厚的途径,Kim S, Iwao H, Pharmacol Reviews 2000; 52: 11-34,(1)肥大 DNA 合成 蛋白质合成 (2)基因重新编码 骨骼肌肌动蛋白 心房利钠因子(ANF) 肌球蛋白重链 (-MHC) (3)坏死,(1) 增生 DNA合成 蛋白质合成 (2) 基因上调 转化生长因子-1 (TGF- 1) I型胶原蛋白 II型胶原蛋白 纤粘蛋白 ,心功能障碍,血管紧张素 II,心肌细胞,AT1,心脏成纤维细胞,AT1,血管紧张素II受体拮抗剂的作用机制,Kim S, Iwao H, Pharmacol Reviews 2000; 52: 11-34,Clinical Theraputics 2007; 29:1803-1824,ARBs治疗心力衰竭患者的临床研究,Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-75. Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2003;349:1893-906,Difference in target dosing among ARB trials,Dickstein K et al. Lancet. 2002;360:752-60. Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:1667-75. Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2003;349:1893-906.,Pfeffer MA et al. Lancet. 2003;362:759-66 Pitt B et al. Lancet. 2000;355:1582-7.,CHARM Added 患者LVEF 40% , 合并ACEI治疗,CHARM Alternative 患者LVEF 40% , 不耐受ACEI治疗,终点(随访至少2年): 主要终点 各分组试验: 心血管疾病病死或者慢性心衰导致住院 主要终点 整体试验结果: 全因死亡,CHARM 研究,7,601 例心衰患者 分3个独立分组 (坎地沙坦candesartan 4 或者 8 mg/day,滴定到靶剂量,32 mg) 或者安慰剂治疗,CHARM Preserved 患者LVEF 40% with 和或ACEI治疗,Lancet 2003; 362:759766.,CHARM 总项目,全因死亡 HR 0.91 95% CI 0.83-1.00 p=0.055,心血管死亡或者慢性心衰导致住院 HR 0.84 p0.0001,Lancet 2003; 362:759766.,CHARM-Added: 主要评价指标 CV 死亡或因CHF的住院率,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,安慰剂,坎地沙坦,Number at risk 坎地沙坦 1276 1176 1063 948 457 安慰剂 1272 1136 1013 906 422,3.5,风险比值 0.85 (95% CI 0.75-0.96), P=0.011 校正风险比值 0.85, p=0.010,483 (37.9%),538 (42.3%),%,坎地沙坦降低15%的心血管死亡和/或CHF住院的风险,McMurray, J. J. V. et al. Lancet 2003, 362: 767-71,CHARM-Alternative: 主要指标 CV 死亡或因CHF的住院率,Number at risk 坎地沙坦 1013 929 831 434 122 安慰剂 1015 887 798 427 126,0,0,1,2,3,年,10,20,30,40,50,安慰剂,坎地沙坦,%,风险比值 0.77 (95% CI 0.67-0.89), p=0.0004 校正的风险比值 0.70, p0.0001,3.5,406 (40.0%),334 (33.0%),心血管死亡或因心衰住院的比例(%),Granger, C. B. et al. Lancet 2003, 362:772-6,坎地沙坦降低23%(未校正) 心血管死亡和/或CHF住院的风险,2019/8/8,16,可编辑,ELITE II：氯沙坦治疗心力衰竭,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,研究目的: 氯沙坦比卡托普利优越 主要终点: 所有原因的死亡 次要终点: 猝死; 所有原因的死亡和因心力衰竭住院 随机分组: 3152 未用ACE抑制剂的患者 65岁, NYHA II - IV, EF 40 % 氯沙坦： 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利： 50 mg tid (n = 1574) 随访: 至发生 510 死亡事件,缬沙坦心衰研究,5,010 名患者 16个国家 300 中心,心衰患者 18 岁; EF 40%; NYHA II-IV,906 死亡 (事件做记录),缬沙坦 40 mg bid 滴定到160mg bid,安慰剂,随机化,已经接受通常治疗, 包括ACEI,利尿剂, 地高辛, 受体阻滞剂 (随机化分层),N Engl J Med, 345, (23):1667-1675,Val-HeFT:主要终点,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦是首个被证实对心衰患者具有长期益处的ARB,Val-HeFT研究：缬沙坦对未使用ACEI亚组心力衰竭患者病死率和发病率的影响,Maggioni A. et al., J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1414,联合发病率/病死率 降低44%,病死率 降低34%,100,90,80,70,60,50,40,0,6,12,18,24,30,随访 (月),改善生存率 (%),100,90,80,70,60,50,0,6,12,18,24,30,随访(月),无事件概率 (%),RR = 0.669 (95% CI: 0.424-1.056),P = 0.017,缬沙坦 (n=185) 安慰剂(n=181),P 0.001,RR = 0.560 (95% CI: 0.385-0.813),未使用ACEI亚组,未使用ACEI亚组,Val-HeFT: 左室功能的超声心动指标,缬沙坦,安慰剂,LVIDd/BSA变化 (cm/m2),EF变化 (%),2.0,3.0,4.0,5.0,0.12,0.08,0.04,0.00,4 Months,12 Months,18 Months,24 Months,P 0.0001,P 0.001,P 0.0001,P = 0.031,P 0.001,P 0.0001,P 0.0001,P = 0.033,Wong M et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:970975.,Val-HeFT: 缬沙坦降低未接受ACEI治疗慢性心衰患者血浆,4,202 例患者通过随访23个月 (Val-HeFT 研究, 亚组分析),Mean follow up, #n=297 未接受ACEi治疗 Anand et al. Circulation 2005;112:1428-1434,4-个月变化=0.3; 12-个月变化=0.4,p=NS,p=NS,(n=147),(n=118),(n=103),安慰剂,(n=150),p=0.022,p=0.042,(n=128),(n=108),缬沙坦,M患者CRP 的中位水平变化(未接受ACEi治疗者 )(mg/L),-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,0,0.1,0.2,基线,4 个月,12 个月,Val-HeFT: 缬沙坦降低慢性心衰患者BNP,*Data are presented as least-squares mean (LSM) with p values for between-treatment comparison of means; *target dose: 160 mg bid; BNP=brain natriuretic peptide, NE=norepinephrine Latini et al. Circulation 2002;106:24542458,安慰剂组 基线水平 =178 pg/mL,缬沙坦组 基线水平 =183 pg/mL,血浆BNP *与基线水平的变化 (pg/mL),4,284 例慢性心衰标准治疗患者 平均随访23-个月 (Val-HeFT 研究, 亚组分析),-34,-24,-16,2,12,21,-40,-30,-20,-10,0,10,20,4 个月,12个月,24个月,p0.0001,p0.0001,p0.0001,DIOVAN: 与氯沙坦相比, 缬沙坦使慢性心衰患者生存率增高,6,876 例初次诊断为慢性心衰患者 出院后 服用1种ARB的回顾性研究,#From administrative database; p0.0001 for log rank test; Daily target doses: losartan 50 mg, DIOVAN 320 mg, candesartan 32 mg, irbesartan 150 mg, telmisartan 80 mg Hudson et al Pharmacotherapy 2007;27:526-534,降低风险 37%,氯沙坦(n=4,192),厄倍沙坦 (n=931),坎地沙坦 (n=692),代文 (n=927),替米沙坦 (n=134),Years,0,1,2,3,4,5,6,20,40,60,80,100,累及生存率 (%),HR=0.63; 95% CI 0.51-0.79,DIOVAN 与氨氯地平相比, 显著降低慢性心衰的住院,5,006 例缬沙坦-氨氯地平配对研究事后分析# (VALUE 研究事后分析),#Mean SBP=139.9 mmHg at 6 months; *DIOVAN 80 mg or amlodipine 5 mg/day; up-titration to DIOVAN/HCTZ 160/25 mg or amlodipine/HCTZ 10/25 mg; additional therapy (except ARBs) allowed at month 4 to reach BP goal 140/90 mmHg Weber et al Lancet 2004;363:2049-2051,DIOVAN*更好,氨氯地平更好,复合心血管事件,卒中,死亡,心肌梗死,心衰,0.90 (0.79-1.03) 0.111 1.02 (081-1.28) 0899 0.96 (0.84-1.10) 0566 0.97 (080-1.19) 0.791 0.81 (066-0.99) 0.040,OR (95%CI) p-value,408 455 146 144 423 442 187 193 172 213,缬沙坦 氨氯地平,代文：唯一同时拥有FDA批准的高血压、心衰及心梗后三个适应症的ARB,Diovan (valsartan) prescri