课件：肿瘤分子靶向治疗(3).ppt

肿瘤靶向治疗的进展,中南大学湘雅医院肿瘤科 周蓉蓉 2009-4-23,肿瘤的靶向治疗是指在各种“ 先进导航技术”下, 把药物、射线等各种能杀灭肿瘤细胞的物质或能量直接作用到肿瘤组织之上, 以达到精确有效地消灭肿瘤的目的。肿瘤靶向治疗主要包括现代放射治疗技术、靶向热疗技术、肿瘤分子靶向治疗等手段。肿瘤靶向治疗将治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内, 而不影响正常细胞、组织或器官功能, 从而能够提高疗效、减少毒副作用。,肿瘤分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。,分子靶向治疗的种类 根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类： 1小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa, 易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）； 2抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）； 3抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）； 4Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）； 5血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)； 6抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7IGFR1激酶抑制剂，如NVPAEW541； 8mTOR激酶抑制剂，如CCI779； 9泛素蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。,单克隆抗体MAbs 肿瘤靶向药物治疗的基本要求是药物在肿瘤部位有相对高的浓度, 并能存留较长的时间, 对肿瘤靶细胞有较强的杀伤活性。靶向治疗 药物须兼有体内分布的特异性与对靶细胞作用的特异性。由于MAbs 对相应的抗原具有高度的特异性, 可以针对特定的分子靶点, 制备与之 特异性结合的MAbs 。抗肿瘤MAbs药物一般包括两类一是抗肿瘤单克隆抗 体, 包括抗体及片段,二是抗肿瘤单抗藕联物,或称免疫藕联物。近年美国 食品药物管理局FDA已连续批准6个单克隆抗体药物上市, 从而成为了 临床医学领域的重大突破点。,利妥昔单抗 是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单克隆抗体药物, 于1997年获美国FDA批准应用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤。利妥昔单抗为针对B细胞CD20抗原研制的高纯MAbs, 部分可变区为鼠源, 其他部分和稳定区为人源, 进人人体后, 利妥昔单抗美罗华和CD20特异性结合导致B细胞溶解, 从而抑制B细胞增值, 诱导B细胞凋亡和提高肿瘤对化疗的敏感性。 非霍奇金淋巴瘤是一组起源于淋巴组织的恶性肿瘤, 大多数非霍奇金淋巴瘤起源于B淋巴细胞, 95%以上的B细胞非霍奇金淋巴瘤表达CD20抗原。利妥昔单抗单药治疗复发滤泡性非霍奇金淋巴瘤总有效率可达48%, 利妥昔单抗联合CHOP治疗CD20阳性的侵袭性淋巴瘤患者有效率可达到75%。利妥昔单抗的主要副反应是与输注相关的综合征, 血液学毒性发生在少数患者。,美罗华 Rituximab 于1997年被批准用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，2006年该药被批准用于类 风湿性关节炎。 欧盟委员会批准了瑞士罗氏公司的利妥昔单抗（Rituximab/ Mabthera） 治疗类风湿性关节炎。利妥昔单抗的此新适应证为：合用甲氨蝶呤治 疗对现行疗法，包括对一种或多种肿瘤坏死因子抑制剂没有适当疗效 或不能耐受的严重活动性类风湿性关节炎的成人患者。 B细胞在驱动类风湿性关节炎疾病进展中扮演着关键角色，而利妥昔 单抗被认为能够中断这一进程，由此阻止疾病的进展并产生持续的临床 益处。一项期临床试验证实，利妥昔单抗合用甲氨蝶呤，在控制类风 湿性关节炎患者疾病症状和改善身心健康方面非常有效；还能显著抑制 类风湿性关节炎患者的关节结构损害。,NCCN非霍奇金淋巴瘤指南强调乙型肝炎检测被列为必查项目,在美国NCCN年会上，Memorial-Sloan Kettering癌症中心Zelenetz报告了 NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南的更新内容：开始治疗前，尤其是利 妥昔单抗治疗前，需明确患者是否存在乙型肝炎病毒(HBV)感染。 利妥昔单抗可清除B细胞淋巴瘤患者体内的B淋巴细胞，促进HBV融合和 再活化。在出现多起利妥昔单抗治疗相关的爆发性肝炎病例后，美国FDA发布 了黑框警告，并且提醒医生注意，治疗结束后6个月时仍存在病毒再活化的风险。 在新版指南中乙型肝炎检测被列为必查项目。如果患者HBV阳性HBsAg、 HBeAg、HBcAb和(或)病毒载量，肿瘤医生需与肝病医生会诊，因为约5%的 急性病毒再活化者将死于肝衰竭。,曲妥珠单抗（商品名赫赛汀） 为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体, 于1999年经过美国FDA的批准上市, 是第一个针对Her-2阳性乳腺癌的、以癌基因为靶点的治疗药物。 曲妥珠单抗和Her-2调控的细胞蛋白质结合, 通过内吞噬作用而离开细 胞膜进入细胞内, 从而使肿瘤细胞受到抑制而达到细胞静止状态。 大约有25%的患者Her-2蛋白质过度表达。研究表明, 曲妥珠单抗治疗乳腺癌 的有效率为21%左右, 曲妥珠单抗与环磷酞胺、阿霉素、紫杉醇等化疗药物 联合应用, 能够提高有效率和生存率。曲妥珠单抗和去甲长春花碱、 紫杉醇、多西紫杉醇等联合应用具有明显的协同作用, 突然停用曲妥珠单抗 会导致肿瘤快速增长。 曲妥珠单抗严重的不良反应是心功能不全, 其主要表现为无症状 的左心室射血分数下降, 其他不良反应还有恶心、脱发、中性粒细 胞缺乏症以及头痛等, 最严重的是全身水肿和中性粒细胞 缺乏性败血症。,赫赛汀可延长HER-2阳性晚期胃癌生存期 近日，罗氏宣布了一项重大全球临床研究的结果，显示接受标准化疗 联合赫赛汀(曲妥珠单抗)可以显著延长HER-2阳性胃癌患者的生存期。 这些结果来自于ToGA研究，这项全球III期临床研究旨在证实赫赛汀作 为一线用药对于治疗晚期和不能手术的胃癌患者的疗效。完整的数据将 在即将召开的医疗会议中公布。 “因为胃癌在诊断时通常已是晚期，所以治疗非常困难。”比利时鲁汶 大学Gasthuisbeg医院的主要研究者Eric Van Cutsem教授说道。“这项临床研究 的阳性结果说明了化疗联合赫赛汀为HER-2阳性胃癌患者提供了一项重要的 新治疗选择，因为它能够延长生存期，使这类患者大获裨益。”胃癌是世界范 围内引起癌症相关死亡的第二大常见病因，每年新增900,000多例患者。因为 大部分患者在早期没有症状，故胃癌的早期诊断较为困难。而晚期胃癌患者 的预后较差，即使在诊断后使用已有疗法进行治疗，其平均生存期仍只有10 个月左右。约22%的胃癌患者过度表达HER2。,西妥昔单抗商品名爱必妥,EGFR（表皮生长因子受体）简述,EGFR 信号通路,EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受体的二聚体化 受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR靶点的重要作用,*抑制细胞凋亡 *促进细胞增殖 *促进细胞的低分化 *促进血管生成 *促进细胞的转移和侵袭,Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.,EGFR 在特定人类癌症中的表达情况,Salomon (1995); Chow (1997),31-48%,膀胱癌,Salomon (1995); Watanabe (1996); Rieske (1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997),35-70%,卵巢癌,Klijn (1992); Bucci (1997); Walker (1999),14-91%,乳腺癌,Salomon (1995); Yoshida (1997),50-90%,肾癌,Fujino (1996); Fontanini (1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon (1995); Uegaki (1997),30-95%,胰腺癌,Salomon (1995); Grandis (1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon (1995); Messa (1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的 EGFR 表达百分比,肿瘤类型,EGFR 单克隆抗体的作用机制,EGFR单克隆抗体与EGFR胞外部分结合，竞争性抑制配体（EGF、 TGF- ）与EGFR的结合，从而阻断下游的信号传导。,爱必妥的特征,爱必妥是一种 IgG1 的单克隆抗体 (MAb) 爱必妥有四条多肽链组成: 2条重链和2条轻链 爱必妥以比自然配体更高的亲和力与EGFR 结合，从而高度抑制了自然配体与EGFR的结合 爱必妥促进了EGFR受体的内化和降解，导致细胞表面受体的下调及减少受体信号传导,爱必妥的作用机制 (1),爱必妥被证实与化疗和放疗具有协同作用,爱必妥的作用机制 (2),爱必妥阻断了受体的二聚体化、酪氨酸激酶的磷酸化和信号传导 爱必妥防止被放化疗破坏的肿瘤细胞DNA的修复 爱必妥促进了细胞凋亡 爱必妥抑制了细胞周期的进程和肿瘤细胞的侵袭和转移 爱必妥下调了血管生长因子的水平 爱必妥能与突变的EGFR结合 爱必妥能引发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC),新生血管生成抑制剂 贝伐单抗Avastin,为新型的抗VEGF的人源化MAbs。, 主要通过中和VEGF , 阻断其和内皮细胞上的受体结合而发挥作用, 无论是单独使用 或与其他化疗药物联合使用, Avastin均可减少肿瘤血管生成, 使 肿瘤组织无法获得所需的血液、氧和其他养分而最终 饿死 。,针对肿瘤新生血管的靶向治疗 近年来血管生成抑制剂的研究已成为抗癌药的热点之一，几乎每年皆召开这方面的专题讨论会。抗血管生成剂在体内 可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散 。这类药物最大优点之一是不会产生肿瘤耐药，在联合应用中能提高肿瘤对化疗的敏感性，以及进一步提高生存率 ,2019/8/8,29,可编辑,“抗血管生成疗法”示意图,细胞癌变,小肿瘤,肿瘤生长,分泌生长因子,诱发新生血管,新生血管向肿瘤供养,癌细胞通过血管扩散,肿瘤休眠,血 管,阻断新生血管,血 管,血 管,针对信号EGFR转导小分子化合物,EGFR在相当一部分肿瘤细胞中都有不同程度的表 达, 如肺癌、头颈部鳞癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、 卵巢癌以及肾癌和脑胶质母细胞瘤等。目前研究表明EGFR 在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用, 它的过度表达常预示患者预后差、转移快、对化疗药物抗拒等。 信号传导对多细胞机体的细胞生长、分化及各种细 胞功能的协调是必不可少的。影响信号传导通路的任一环 节都有可能开发出新抗癌药物。目前认为酪氨酸激酶抑制 剂(TKI)的作用机理可能有以下途径抑制肿瘤细胞的损 伤修复, 使细胞分裂阻滞在期G1, 诱导细胞凋亡, 抗新生 血管形成等。,伊马替尼商品名格列卫,为一种合成的苯氨嘻吮衍生物, 伊马替尼可选择地 抑制酪氨酸激酶及Bcr-Ab1异常融合蛋白的表达并抑制 有Bcr-Ab1表达的白血病细胞的增殖。由于伊马替尼对慢 性粒细胞白血病的突出疗效, 因此成为第一个被FDA批 准在2001年上市的信号传导抑制剂。主要治疗慢性粒细 胞白血病和胃肠道间质细胞瘤.,伊马替尼单药能使98% 的慢性粒细胞白血病患者获临床血液学的完全缓解, 53%获细胞遗传学缓解。另外伊马替尼治疗晚期胃肠道 间质细胞瘤疗效显著, 将近80%的患者可从中获益。伊 马替尼的不良反应常见, 但多为轻至中度, 包括皮疹、体液 睹留、出血、腹泻等,吉非替尼商品名易瑞沙,是苯胺奎哪哇琳化合物, 作为EGFR酪氨酸激酶抑 制剂, 主要是在体内与三磷酸腺昔竞争与EGFR结合来发 挥其抗肿瘤活性。2003年美国FDA批准第二个信号转 导抑制剂吉非替尼上市用以治疗非小细胞肺癌。,埃罗替尼商品名特罗凯,是小分子喳哇琳类化合物。埃罗替尼与细胞内TK结 构上三磷酸腺昔位点竞争性结合, 可逆性、选择性抑制 EGFR相关TK的活性及细胞内磷酸化过程, 从而抑制下 游信号转导通路, 拮抗血管生成、细胞扩散及增殖作用、阻 断肿瘤组织的生长。 埃罗替尼于2004年通过美国FDA即 审批在美国上市, 其作为二线或三线药物用于治疗晚期或 其他方案无效的非小细胞肺癌患者, 美国FDA另于2005 年批准其用于胰腺癌的治疗。,拉帕替尼,是2007年由美国FDA批准上市的治疗晚期乳腺癌 的新药。拉帕替尼是可逆的酪氨酸激酶抑制剂, 其作用机 制是抑制细胞内EGFR的和EGFR2的三磷酸腺昔位点, 阻止肿瘤细胞磷酸化和激活, 通过EGFR和EGFR2同质 和异质二聚体阻断下调信号。主要是在体内与三磷酸腺昔 竞争与结合来发挥其抗肿瘤活性.,多靶点抗肿瘤药物,多靶点抗肿瘤靶向治疗 目前认为实体瘤的信号传导是一个复杂的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的进展。临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，多靶点联合阻断信号传导是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。,（一）索拉菲尼（ sorafenib ，商品名 Nexavar ） 是一种新颖的多靶点的抗肿瘤药物。它具有双重的抗肿瘤作用：一方面通过抑制 RAF/ MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制 VEGF 和 PDGF 受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。 sorafenib 最常见的不良反应包括手足综合症、疲乏、腹泻、皮疹、高血压、脱发、瘙痒和恶心 / 食欲不振。美国 FDA 于 2005 年 12 月 20 日快速批准了索拉芬尼作为晚期肾细胞癌的治疗药物。这是美国 FDA 十年来第一次批准治疗肾癌的药物。,（二）范得他尼 （ vandetanib ， ZD6474 ，商品名 Zactima ） 是一种合成的苯胺喹唑啉化合物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂（ TKI ），可同时作用于肿瘤细胞上皮生长因子受体（ EGFR ）、血管内皮生长因子受体（ VEGFR ）和 RET 酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其它的酪氨酸激酶（如 Flt-1 、 PDGFR 、 Tie-2 、 FGFR-1 、 erbB2 、 IGF-1R 等）以及丝氨酸苏氨酸激酶（如 CDK2 、 AKT 、 PDK 等）。 I 期临床研究显示剂量限制性毒性为腹泻、高血压和皮疹。常见的毒副作用是腹泻、皮疹、恶心、呕吐以及无症状的 QT 间期延长。毒副作用与剂量相关，在 300mg/d 时，耐受性良好，最大耐受剂量（ MTD ）为 300mg 。 期临床研究涉及的病种很多。 2006 年 2 月 2 日批准范得他尼为治疗甲状腺癌快速通道药物。正在我国进行治疗 NSCLC 的临床试验。,（三） sunitinib(Sutent, SU11248) sunitinib 是一种口服的小分子药物，能够抑制 VEGF-R2 、 -R3 和 -R1 以及血小板衍生生长因子（ PDGFR- ）、 KIT 、 FLT-3 和 RET 的酪氨酸激酶活性，通过特异性阻断这些信号传导途径达到抗肿瘤效应。 50mg/ 天的 4 2 方案（用药 4 周，休息 2 周）为可耐受的剂量密集方案。剂量限制性毒性为乏力衰弱，常见不良反应为：全身反应（如乏力 / 虚弱）、胃肠道反应（如恶心、消化不良、腹泻或口腔粘膜炎）、血液学反应（中性粒细胞减少、血小板减少）以及皮肤反应（如皮炎、皮肤脱色或毛发褪色）。 sunitinib 的抗肿瘤活性已经在各种晚期恶性肿瘤患者中得到证实，包括肾细胞癌、胃肠间质瘤（ GIST ）、神经内分泌肿瘤、肉瘤、甲状腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌。美国 FDA 最近批准 sunitinib 上市，治疗胃肠间质瘤 (GIST) 和晚期肾癌。由于目前临床上除了格列卫以外，没有治疗晚期胃肠间质细胞瘤的药物。治疗肾癌的药物也很少，所以 sunitinib 的结果令人鼓舞。,血管内皮抑素（ endostatin, YH-16, endostar, 恩度） 为我国生产的 重组人血管内皮抑制素注射液。临床治疗不能手术的 NSCLC 的 期多中心双盲对比研究结果表明：恩度 NP 与单 NP 方案比较 ， NP+YH-16 组和 NP 组的有效率分别为 35.40 和 19.51 （ P 0.01 ) ，中位 TTP 分别为 6.25 月和 3.59 月（ P 0.001 ) ， 1 年生存率分别为 62.8% 和 31.4% ，中数生存期分别为 14.4 月和 9.9 月。 YH-16 与 NP 方案联合具有协同作用，且不增加 NP 的不良反应。 YH-16 与 NP 联合是一个安全、有效的晚期非小细胞肺癌治疗方案，具有一定临床应用前景。已经在 2005 年得到我国食品药品监督管理局颁发的新药证书。,恩度的活性分析鸡胚血管 生成抑制试验,对照组,恩度组,Oreilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.,内皮抑素 Endostatin 的抑瘤试验,两组患者生存Kaplan-Meier曲线,试验组中位生存期延长了5个月（ 14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月， P 0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P 0.0001 )。,讨论和展望 靶向治疗是目前科研及临床的研究热点之一，但迄今还有许多问题没弄清楚，有许多现象也无法解释。例如， HER-2 基因的蛋白表达可以作为乳腺癌疗效和生存的预测因子，而 EGFR 的蛋白表达却与 NSCLC 的临床治疗没有相关性？为什么小分子酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合效果不佳，而单克隆抗体能提高化疗的疗效？,从临床治疗发展的进程来看，多药联合是一种趋势。如何把多种有效的药物合理地联合应用，以最大限度地增加抗肿瘤的疗效是临床亟待解决的问题。许多研究者已把这种理念贯穿于正在进行的临床研究中。联合应用包括三种方式： （ 1 ）同类靶向药物的联合，如吉非替尼 + 艾罗替尼； （ 2 ）同一靶点，但针对不同位点的药物联合，如吉非替尼 / 艾罗替尼 + 西妥昔单抗； （ 3 ）不同靶点的药物联合，如针对 EGFR 的靶向药物（吉非替尼 / 艾罗替尼 / 西妥昔单抗） + 针对另一靶点的药物，如抗血管生成药贝伐单抗，多靶点抗叶酸药物 Alimta ，以及各种化疗药物等。 由于前两种联合存在受体饱和，及竞争性结合等问题，临床上以第三种联合用药方式多见。关键是如何掌握靶向药物与放疗或化疗联用的合适时机及给药顺序。有意思的是，单克隆抗体却显示出与化疗的协同效应，从疗效到生存时间均有优势。这对肿瘤治疗的个体化和进一步提高疗效具有十分重要的意义。,基础研究在靶向治疗里充当重要的角色，一般是先从分子，细胞等水平弄清楚各个靶点的具体结构功能和它们在肿瘤发生发展过程中所起的作用，并针对这些靶点开发新药，然后在临床治疗中通过疗效的评估来验证 当前 ， 如何尽快将实验研究成果转变为临床实践 ， 称之为 “ 转译性研究 （ translational research ） ” 已经是目前人们最热衷的研究。但这需要不懈的努力才能实现。,美国临床肿瘤学会(ASCO)评出2008年癌症治疗12项重要进展,1、西妥昔单抗(爱必妥，Erbitux)治疗肺癌 晚期非小细胞肺癌预后不良。2008年一项研究发现：对于肿瘤表达表皮生长 因子受体/EGFR的患者，标准化疗联合西妥昔单抗能够使生存率提高达21%。 2、吉西他滨(健择，Gemzar)治疗胰腺癌 胰腺癌患者的5年生存率仅仅为5%。2008年，针对早期胰腺癌患者的一项大型 研究发现：手术切除原发肿瘤后，应用吉西他滨进行辅助化疗使无病生存延长1倍， 并延长了总生存。 3、Treanda(苯达莫司汀)治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL) 2008年3月，FDA批准Treanda一线治疗慢性淋巴细胞白血病/CLL。 这是非同寻常的批准，Treanda在欧洲已经应用大约30年了。研究者们曾经认为 它只是一类药物中的普通一员但后来他们认识到，Treanda具有不同的作用方式， 可治疗多种血液系统肿瘤。 国际多中心研究得到令人振奋的消息，Treanda治疗CLL使30%的病人达到完全缓解。,4、贝伐单抗(Ava