课件：实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南解读.pptVIP

实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南解读,1,解放军第309医院器官移植研究所,指南制定的背景,侵袭性真菌病（IFI）发病率在免疫功能低下的患者中显著上升 实体器官移植（SOT）患者为免疫功能低下的典型群体，是真菌感染的重要侵袭目标 IFI已成为SOT病人移植物丢失和死亡的重要原因 正确认识不同器官移植患者发生IFI的危险因素，早期发现疾病征兆并及时进行正确干预，显得更为必要,2,中华器官移植杂志.2009;30(7):440-441.,2,参考指南,2006年中国侵袭性肺部真菌感染工作组侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 中华医学会重症医学分会2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 美国感染学会2000年曲霉菌感染临床实践指南和隐球酵母菌感染临床实践指南 美国移植学会肾移植受者门诊监护推荐意见 2007年美国移植年会肺部疾病：真菌性疾病数据更新,3,3,实体器官移植(SOT)患者 侵袭性真菌感染(IFI)的诊断和治疗指南,4,SOT患者IFI的流行病学,SOT患者IFI的诊断,实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防,SOT患者IFI的治疗,4,SOT患者IFI的流行病学,5,SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌,SOT患者IFI的高危因素,感染时机,5,SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌,IFI发病率的影响因素 移植器官的种类 免疫抑制程度 各移植中心的环境 预防性药物的使用与否,6,6,SOT患者IFI的SOT患者IFI的流行病学、 死亡率及重要致病菌,IFI的死亡率 器官移植受者真菌感染发病率达20%40%* 侵袭性念珠菌病的死亡率可达 30%60%* 死亡率70%以上，毛霉菌感染死亡率可达80% 90%,7,*中华内科杂志.2007;46(11):960-966.,7,SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌,IFI的重要致病菌 念珠菌和曲霉菌：占SOT患者IFI总量的80%以上 接合菌（毛霉菌为主） 隐球菌 肺孢子菌 三唑类药物的广泛使用导致： 非白色念珠菌感染呈上升趋势 曲霉菌及其它罕见真菌（接合菌、镰刀菌）、卡氏肺孢子菌发病率明显增加,8,8,SOT患者IFI的流行病学,9,SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌,SOT患者IFI的高危因素,感染时机,9,SOT患者IFI的高危因素,10,10,免疫抑制过度因素使实体器官移植受者 发生IFI的危险性增加,IFI实体器官移植术后的联合免疫抑制方案中：大剂量激素维持和排斥反应冲击治疗 移植前/后采用抗淋巴细胞抗体诱导治疗 再次移植患者的免疫高危状态进行特殊诱导治疗加重受者的免疫抑制状态，使IFI的易感危险增加,11,11,器官移植相关医疗与技术因素,合并糖尿病、严重营养不良和多器官功能衰竭 器官切取时的意外污染 术中大量输血或血制品 重症患者较长时间呆在重症监护病房 长时间放置引流管,12,12,环境因素,住院或居住周边环境：施工工地、垃圾储存、处理中心 医院空调系统和供水系统污染 旅行或生活在IFI流行疫区 从事的职业（如：农业、畜牧业、垃圾处理等）接触病原菌等,13,13,不同SOT受者群的特殊危险因素,肾移植受者排斥反应发生率高，免疫抑制剂使用剂量相对大 肺移植患者是发生肺部IFI的高危人群，尤其是原发病为慢性支气管炎的老年受者，易发生气管、支气管吻合口感染 心脏移植中使用心室辅助装置（VAD）、大量输血、长时间留置导管，心肺联合移植术叠加了心、肺两器官移植的危险因素 肝移植术中大量输血、手术时间长和外周血白细胞减少多见，患者术后亦易发生IFI 小肠和胰腺移植受者污染机会多、合并症亦多，是受者术后发生IFI 的特殊危险因素,14,14,SOT患者IFI的流行病学,15,SOT患者IFI的发病率、死亡率及重要致病菌,SOT患者IFI的高危因素,感染时机,15,感染时机,SOT患者IFI的易感时间分为三个阶段,16,16,实体器官移植(SOT)患者 侵袭性真菌感染(IFI)的诊断和治疗指南,17,SOT患者IFI的流行病学,SOT患者IFI的诊断,实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防,SOT患者IFI的治疗,17,SOT患者IFI的诊断,诊断标准 参考国内 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 诊断要素（三个指标） 宿主因素 临床特征 生物学或组织感染真菌病理学（附录3）,18,18,诊断依据宿主因素,19,19,诊断依据临床特征,20,20,诊断依据临床特征,21,21,诊断依据微生物学标准,分泌物或组织液真菌培养阳性 直接镜检感染部位组织学或细胞学真菌阳性 直接镜检痰液或支气管肺泡灌洗液、胸腹腔冲洗液等细胞学检查，发现真菌及菌丝 连续2次以上的血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验），或-1,3-D葡聚糖（G试验）阳性 血液、脑脊液等体液隐球菌抗原阳性 无菌体液中，直接镜检或细胞学检查，发现除隐球菌外的其他真菌 未留置尿管的情况下，连续2次清洁尿标本培养酵母菌阳性或尿检念珠菌管型 血培养真菌阳性 感染相关的标本中(血液、痰液、支气管肺泡灌洗液和其他体液等)未培养和检测出任何致病细菌,22,22,诊断方法,诊断分为三个级别 拟诊（Possible） 临床诊断（Probable） 确诊（Proven）,23,23,确 诊,24,一项宿主因素 一项主要或两项次要临床特征 一项明确的活检组织病理学微生物（霉菌、酵母菌和肺孢子菌）证据，或培养和特殊染色的证据,24,临床诊断,25,一项宿主因素 一项主要或2项次要临床标准 一项微生物学标准,25,拟 诊,26,一项宿主因素 一项主要或2项次要临床标准 有或没有疑似感染部位的微生物学标准,26,实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)的诊断和治疗指南,27,SOT患者IFI的流行病学,SOT患者IFI的诊断,实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防,SOT患者IFI的治疗,27,预防的必要性,SOT 患者的免疫功能低下状态，一旦发生IFI，病情进展迅速，不但影响移植物功能，还可严重威胁患者生命 目前临床上缺少快速、特异的诊断手段，为降低IFI的发病率和死亡率，对SOT患者采取合理的预防措施，可达到保护移植物良好功能和患者长期存活的目的 节省医疗费用,28,中华器官移植杂志.2009;30(8):503-506.,28,2019/8/8,29,可编辑,一般预防（General Prophylaxis）,适用于所有SOT患者 存在宿主因素时，应择期进行移植手术，尤其的怀疑有真菌定植的受者，应事先进行检查和必要的治疗 对接受过强化免疫抑制治疗的患者，适当调整免疫抑制药物的剂量 减少不必要的侵入性操作、尽早拔除留置导管，缩短静脉通道保留时间等 严格消毒隔离制度、无菌操作规范、探视制度及洗手制度，减少交叉感染的发生 有环境因素时，应积极检查并排除环境中感染隐患，如：及时处理漏水、溢水，避免布饰家具和地毯，不布置花卉与观赏植物等 远离建筑施工、污物集散地等，当患者离开保护性环境时，应戴保护性口罩,30,30,靶向预防(Target Prophylaxis）,对SOT患者特定情况下、针对性的防范措施 接受强化诱导治疗的免疫高危移植受者 移植前有明确的真菌定植或感染史 多器官联合移植 术后发生严重排斥反应，接受多疗程、超常规剂量冲击治疗，包括激素和抗体治疗 合并明确的其他微生物感染，接受多种大剂量广谱抗菌素、抗病毒制剂长时间治疗 老年和单侧肺移植 原发病为病毒性肝炎的肝移植受者，术前肝炎病毒复制活跃 移植后移植物功能延迟恢复，或原发无功能的病例移植物尚未切除 糖尿病和（或）巨细胞病毒感染,31,31,预防用药选择,32,实体器官移植(SOT)患者侵袭性真菌感染(IFI)的诊断和治疗指南,33,SOT患者IFI的流行病学,SOT患者IFI的诊断,实体器官移植患者侵袭性真菌感染的预防,SOT患者IFI的治疗,33,治疗原则,应根据移植器官特点 有其他替代治疗的器官应以保全生命为重，必要时减少免疫抑制剂剂量，甚至停用 不能采取其他替代治疗的器官应调整免疫抑制剂方案和剂量，仍以保全生命为重 注意抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用 寻找并减少危险因素 足量、全疗程采用标准处方完成治疗计划 卫生健康宣教，防止社区感染,34,34,治疗策略,IFI病情进展迅速，SOT患者由于免疫功能低下临床特征表现滞后，抗体反应迟缓，故应重视先发治疗和经验治疗,35,35,治疗策略,36,36,预 防 治 疗,经 验 治 疗,先 发 治 疗,确 诊 治 疗,针对IFI高危患者，预先应用抗真菌药物以预防IFI的发生,当诊断证据不足、又高度怀疑IFI时，为避免不必要的致命性并发症、降低死亡率，在充分、全面衡量移植患者的整体状况后可以根据以往的经验给予患者适当抗真菌治疗,针对临床有宿主因素、环境因素或临床特点的高危移植受者进行连续监测，检查内容包括：影象学和微生物学相关项目。发现阳性结果立即开始抗真菌治疗。减少移植受者因免疫反应低下延误诊断和治疗，同时避免经验治疗带来的用药过度和滥用,针对明确的真菌种类进行特异性抗真菌治疗,抗真菌治疗药物,37,37,1,6 葡聚糖,1,3,PPL 双分子层,chitin, 多烯类 - AmB - L-AMB 唑类 -氟康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑,麦角固醇,甘露糖蛋白,* Investigational,真菌,-1,3 葡聚糖合成酶, 棘白菌素类 - 米卡芬净 - 卡泊芬净,各种抗真菌药物的靶向位点治疗药物,38,38,常用抗真菌药物-多烯类,39,39,常用抗真菌药物-三唑类,40,40,常用抗真菌药物-棘白菌素类,41,41,基于临床研究证据的米卡芬净推荐使用剂量,42,1. Clinical Infectious Diseases.2004;39:1407-1416. 2.1062# poster on the 52nd ASH Annual meeting. 3. Lancet.2007;369(9572):1519-1527. 4. Clinical Infectious Diseases.2007;45:883-893. 5. Journal of Infection.2010;61(5):410-418.,42,SOT患者IFI治疗中的特殊注意事项,药物的安全性 SOT患者常合并多脏器功能不全、免疫水平低下和免疫抑制剂的毒、副作用等多种药物安全性的敏感因素，因而安全用药非常重要。 选择抗真菌药物时应充分考虑各类药物的不良反应。必须详细了解所选药物的代谢途径和方式，避免同时应用多种有共同不良反应的药物。,43,43,各类抗真菌药物的代谢途径和常见毒、副作用,44,44,SOT患者IFI治疗中的特殊注意事项,药物的相互作用 保持SOT患者血中免疫抑制剂药物浓度，对维持移植器官的功能和长期存活是十分必要的 选择抗真菌治疗药物时，应充分了解所选药物与患者目前应用的免疫抑制剂之间的相互作用 根据病情和移植器官的状况，选择药物间相互作用影响较少的制剂,45,45,各类抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用,46,46,各类抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用,两性霉素B及其脂质体与免疫抑制剂合用可增加肾毒性，应避免合用 三唑类与免疫抑制剂合用可增加毒副反应，需监测血药浓度，必要时调整剂量,47,47,卡泊芬净与免疫抑制剂合用存在明显药物间相互作用，尤其与环孢霉素A合用可引起肝转氨酶一过性升高，FDA不推荐两者合用 米卡芬净与免疫抑制剂无明显相互作用，可安全合用，无需调整剂量,各类抗真菌药物与免疫抑制剂间的相互作用,48,48,SOT患者IFI治疗中的特殊注意事项,特殊情况下药物剂量的调整 肾移植患者和正在接受透析的患者，或其他脏器移植的受者，出现肾功能不全或功能功能受损时，应计算患者目前的肌酐清除率，依照抗真菌药物说明书调整治疗剂量 肝移植术后肝功能未恢复或其他器官移植后伴有肝功能损害时，应用抗真菌药的同时必须应严密监测肝功能变化，积极保肝治疗，必要时减少有肝损害作用的抗真菌药剂量，甚至停用,49,49,IDSA 推荐调整剂量,米卡芬净用于重度肾功能不全患者和中度肝功能不全患者无需调整剂量 卡泊芬净是唯一需要对中重度的肝功能不全患者调整剂量的棘白菌素类药物 伏立康唑和伊曲康唑静脉制剂因含环糊精慎（禁）用于中重度肾功能不全患者，伏立康唑用于中度肝功能不全患者需调整剂量,50,50,IDSA对多烯类评价,多烯类 肾毒性是AmB最常见的严重不良反应，超过50%的患者可出现急性肾功能衰竭。充分水化可减少对肾功能影响 与AmB相比，其衍生物非常昂贵，但具有相对较少的肾毒性，LFAmB的肾毒性最小,51,Clinical Infectious Diseases. 2009; 48:503-35.,51,IDSA对三唑类的评价,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑 三唑类药物对于绝大多数念珠菌的活性相似，但对光滑和克柔念珠菌的活性有限，氟康唑对曲霉菌无效 三唑类都