注射用缓释微球及产业化.ppt

,孙考祥 绿叶制药集团有限公司,目录,注射用缓释微球及制备技术 绿叶制药公司长效缓释微球技术平台 LY03003项目产业化,注射用长效缓释微球,4,国外已上市的注射用长效缓释产品,在研的注射用缓释微球,艾塞那肽缓释微球，1个月给药一次，治疗二型糖尿病， ALKEMES公司。 伊哌立酮缓释微球 ，1个月给药一次，治疗精神病，诺华公司。 阿立哌唑缓释微球，1个月给药一次，治疗精神病，ALKEMES、大冢制药。 ,Macro- Micro- Nano- Anstron mm um nm,口服缓控释制剂 植入体 凝胶制剂 透皮制剂 ,微球 微针透皮 脂质体 自凝胶 ,学术界 1950-1980 1970-2000 1980- 1990- 工业界 1960- 1980- 1990- 尚无,纳米 脂质体 胶束 ,温敏胶束 高分子药物 ,新DDS从实验室到产业化,1.生物类产品 多肽和蛋白质 2.专利药寿命周期管理 3.慢性疾病; 精神障碍; 退化性疾病 4.靶向性和局部治疗,长效缓释微球的对象,长效缓释储库类给药系统,剂量与给药途径间的关系,鼻腔给药 1200 g/d (x 56 days) 67.2 mg 注射 500 g/d (x 56 days) 28.0 mg 微粒 3600 g (2 injections) 7.2 mg,LH-RH 激动剂:抑制睾酮8周,长效缓释给药系统的优势,各种微球形态,注射用缓 释微球,活性物质,技术,聚合物,影响剂型性能的因素,缓释技术工艺背景资料,微包封技术,常规喷雾干燥工艺,高分子-二氯甲烷溶液 药物在高分子溶液中悬浮 喷雾干燥 无菌操作,喷雾干燥设备,实验室设备 中试设备,喷雾干燥法制备的长效溴隐亭 （ Parlodel ）微球,喷雾干燥法-聚合物种类对微球形态的影响,喷雾干燥法-聚合物浓度对粒径与形态的影响,喷雾干燥法-进口温度对微球形态的影响,喷雾干燥法-出口温度,喷雾干燥法-粘度与分子量对颗粒形态的影响,喷雾干燥法-乳酸与乙醇酸之比对颗粒形状的影响,23,D. Mohr, May 99,喷雾-低温固化法,Extraction Solvent,Nozzle,to Freeze Dryer,Pump,liquid Nitrogen,Frozen Microparticles,atomized Droplets,Protein Suspension,Example: Nutropin,喷雾-低温固化法,喷雾-低温固化法-生长激素微球,乳化溶剂蒸发法,举例: Lupron Risperdal CONSTA,O/W or W/O/W or S/O/W,乳化溶剂蒸发法-Lupron,相分离法,举例Sandostatin Lar Exnatide,相分离法-Bydureon,微球的释药机理,上市微球(1984-2005),Decapapetyl - Depot 曲普瑞林微球; PLGA 50:50 FERRING,Enantone Depot 亮丙瑞林微球； PLGA 75:25 TAKEDA/ABBOTT Risperdal CONSTA 药物储库式系统中首例非典型抗精神病药物,Enantone Luprolide,亮丙瑞林醋酸; 九肽; 释放激素激动剂 PLGA 75:25; Mw 15000 WOW 双乳化过程 （无菌条件下） 适应症：前列腺癌，子宫内膜异位症,垂体受体促性腺激素释放激素的“下调”,TAKEDA/ABBOTT,亮丙瑞林体内外(大鼠)释放曲线,In Vitro Release (residual),In Vivo Release (residual),Plasmalevels,Serum-testosterone after multiple injections,患者,Risperdal CONSTA,长效缓控释给药传递系统中首例非典型抗精神病药物 剂量： 每两周肌注25-50 mg = 75-150 mg 治疗并预防精神分裂症,JANSEN-CILAG,优点: 良好地改善症状. 灵敏度更高 良好的耐受性，减少锥体外系反应(-肌肉运动症状。) 复发率低,技术,PLGA 75:25 75,0 利培酮 50,0 苯甲醇 275,0 醋酸乙酯 900,0 水 8910,0 聚乙烯醇 90,0,W/O 乳化技术: 药物在高分子溶解的油相里. “静态混合器”。 微球是凝聚产生的乳化液滴. 凝聚是由溶剂挥发和油相稀释产生的。,Risperdal CONSTA,Risperdal CONSTA,释放特征,长效奥曲肽,奥曲肽 =生长激素抑制素 相似物;循环八肽 适应症： 肢端肥大症（生长激素生产过剩）;生长激素依赖性肿瘤,高分子：PLGA-葡萄糖 技术: 相分离 (硅油); 无菌条件,NOVARTIS,释放特征,In vitro release profile,In vivo plasmalevels volunteers,Efficacy patients,Sandostatin LAR Plasmaslevels in Patients,目录,注射用缓释微球及制备技术 绿叶制药公司长效缓释微球技术平台 LY03003项目产业化,成立于1994年6月18日，国家创新型企业 专注于天然药物、创新制剂和生物技术药物的研究、开发、生产和销售 2000年开始建设微球制剂研究平台，进行长效微球技术研究. 2010年科技部批准公司建设“长效和靶 向制剂国家重点实验室” 2011年实现销售收入42.5亿元. 每年投入总收入的10用于研究开发,绿叶制药公司概况,治疗领域,天然药物及中药的研发 从天然植物以及传统中药为资源，开发成具有自主知识产权的新药 长效缓释微球技术 药物以溶解或分散的形式包含于生物可降解聚合物基质微粒中，经皮下或肌肉注射，药物可在2周，4周，8周或更长时间缓慢释放，达到长效、稳定的药物释放，充分提高疗效，降低副作用 脂质体技术 靶向给药系统：选择性靶向作用，提高用药量及药效，减少药物毒副作用，延长药物在血液中的半衰期 生物技术（单克隆抗体）及生物技术药给药系统 以新型转基因技术及抗体生产中试技术为基础，开发新型全人源单克隆抗体及Biosimilars,研发技术平台,长效缓释微球技术平台,微球连续动态制备技术 高载药量低突释微球制备技术 微球产业化制备技术及设备 全程无菌控制技术及设备 长效缓释制剂体内外释放相关性评价,微球关键技术,目录,注射用缓释微球及制备技术 绿叶制药公司长效缓释微球技术平台 LY03003项目产业化,LY03003 -首个治疗帕金森病的长效制剂,帕金森病(PD)患者应用多巴或多巴胺受体激动剂后会出现药效波动现象，如“剂末现象” 和“开关现象”。 对脑内多巴胺受体维持长期一定程度的刺激状态，可改善帕金森症状。,但是由于制剂的限制，目前国际上还没有成熟的方法将持续多巴胺能刺激实际应用于治疗PD,LY03003 -首个治疗帕金森病的长效制剂,非麦角类多巴胺受体激动剂，通过激动D3/D2/D1而产生抗帕金森作用。 在体内存在首过效应，口服生物利用度很差（大鼠口服生物利用度仅为0.5%）。 透皮贴剂（Neupro）分别在2006年和2007年获得欧洲EMEA和美国FDA批准上市，用于治疗帕金森病。,临床应用过程发现由于透皮吸收存在个体差异，使不同患者的血药浓度波动范围过宽 换片时有一个四小时的时滞，药效下降 由于贴剂出现结晶，降低可供释放的药物量而改变疗效 ，目前在美国已撤市。欧洲为了解决结晶问题，该药需采用冷链贮存和配送（温度28），而且每次处方不超过1个月。 部分人群可能出现皮肤过敏现象，引起红肿，瘙痒，以及接触性皮炎等，降低了患者的依从性。,研究开发背景,研究开发背景,注射用罗替戈汀缓释微球是以乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）为辅料制成的长效缓释微球，2周1次肌肉注射，无首过效应，维持稳态的血药水平，持续刺激多巴胺受体，避免了脉冲式刺激；将会减少服用左旋多巴等药物引起的运动症状波动和运动障碍等，减少患者用药次数，增加患者依从性，利于护理。 拟定规格 28mg、56mg和84mg，适应症为早期原发性帕金森病 。 专利产品,PK和PD,LY03003主要药效研究,LY03003主要药效研究,LY03003 药代动力学研究-大鼠,LY03003 药代动力学研究-食蟹猴,LY03003 药代动力学研究-大鼠组织分布,罗替戈汀是D3D2D1受体激动剂，治疗PD的疗效和作用机制明确； 单次肌注罗替戈汀微球，在帕金森模型大鼠，药效可维持1314天，且第0天和第8天连续观察24h，药效较平稳。 食蟹猴一般药理学显示，食蟹猴血压、心电、呼吸频率等指标均未见有明显异常改变，只有QT间期出现一过性的、可恢复的延长。 罗替戈汀微球无溶血性，无致敏性，肌肉注射引起可恢复性的慢性炎症反应； 长期毒性试验显示较高剂量组动物出现可恢复的胃损伤（大鼠），肾上腺、胸腺和脾脏等病变（食蟹猴），治疗剂量时未显示明显的毒性反应。 罗替戈汀无明显致突变作用，所观察到的生殖毒性和致癌毒性均被认为与催乳素水平降低有关。 注射用罗替戈汀缓释微球具有确切的有效性和较高的安全性。,LY03003药理毒理,已获中美I期临床批件，正同步进行美国和中国I期临床研究，预计到2015年将完成国际多中心II期临床研究。 有可能首次在国际上实现持续多巴胺能刺激治疗帕金森病，解决临床治疗帕金森病悬而未决的问题。,已获中美I期临床批件,微球从实验室到产业化瓶颈,国内缺少不同规格符合药用质量标准的生物可降解聚合物；缺少不同类型和不同规模的微球制备装置。 工艺放大过程重现性差；从实验室技术，发展到产业化规模，期间要逾越很多障碍，即有许多需要解决的关键技术。 进入机体后行为上不全面深入了解，体内外相关性差。 各国药品评审机构尚未出台微球专门审评要求。,注射用微球开发的关键技术探讨,原辅材料 注射用微球的生产工艺放大。 专用溶媒 质量控制标准 体内外评价 安全性评价,原辅材料,原料药：注射要求。 辅料： 国内尚无不同规格药用PLGA。 对策：采用国外进口。 自行合成申报。,注射用微球的生产工艺放大,从小到大、逐级放大。 体内、外同时评价。 不断调整工艺参数。 逐步附加自动化控制系统。 最终设计并制造了250升中试规模的微球制备釜及其配套设备，具备计算机全自动控制系统、自动清洗系统和无菌控制系统，满足5000支微球制剂规模的生产。,66,注射用微球的生产工艺放大,注射用微球的生产工艺放大,专用溶媒,CMC-Na 除菌,质量控制标准,形态 粒度分布 混悬与抽针试验 药物残留试验： 细菌内毒素检查 无菌检查： 有机溶剂残留 载药量及含量均匀度 ：,质量控制标准,形态,质量控制标准,粒度分布： 粒径及粒径分布为微球注射剂必须控制的检查项目，它对微球的释药模式、释放速率、含量均匀度、通针性等指标具有很大影响。,质量控制标准,混悬与抽针试验： 取本品1瓶用8号针头将溶剂注入样品瓶中，强力振摇至少10秒钟，应形成均匀的混悬液。抽出混悬液至注射器中，排出汽泡后将溶液排出，应能顺利通过，不得阻塞。 药物残留试验： 微球混悬液在注射时在注射器 及西林瓶会有一定的残留 （10%左右）。,质量控制标准,分子量分布测定 凝胶色谱法。采用四氢呋喃为溶剂及流动相，示差折光检测器检测。,XXX微球分子量测定结果,质量控制标准,聚合物的玻璃化转变温度与晶型,细菌内毒素检查 粉末和专用溶媒分别进行检查，也可将粉末和溶媒混合后检查。 无菌检查： 微球内部和表面分别检查。 吸附在表面：混悬后直接接种培养 包裹在内部：溶解后接种培养,质量控制标准,有机溶剂残留 微球制备大多使用二类或三类溶剂(乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、二氯甲烷等).,体内外评价,体外释放度评价： 摇床法、透析法、流通池法（flow-through cell)。 释放介质选择：体内外相关性原则。 加速试验方法： 体内释药（药动学）评价： 给药部位残留