离子通道与心律失常.ppt

心肌离子通道与心律失常 (ion channels in myocardium and arrhythmia),西安交通大学医学院病理生理学科 邓秀玲,第一节 心肌的离子通道,离子通道是细胞膜上贯穿脂质双分子层、中间具有亲水性孔道的特殊蛋白质，允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过。,一. 离子通道的概念及特征,离子通道具有两大特征: 离子选择性：指每种通道对一种或几种离子有较高的通透能力，而对其他离子则不易或不能通过。包括离子大小选择性及电荷选择性。 门控特性：指引起通道开放与关闭的条件。,Components of Cell Membrane Biophysical Structure,K+ channel pore structure from Doyle et al. (Science, 280:69-77, 1998),Na+,K+,Gated Ion Channels,Extracellular (i.e. ground),Intracellular (negative voltage with respect to ground),二. 离子通道的分类,(一) 非门控离子通道 通道没有门控，始终处于开放状态，离子可随时进出细胞。 (二) 电压门控离子通道（voltage-gated ion channels） 通道的开启与关闭受膜电位的变化决定，具有电压依赖性(voltage-dependent)，并与电位变化的时间有关(time-dependent) 。,根据离子通道门控特性的不同分类：,(三) 配体门控离子通道 (ligand-gated ion channels) 通道的门控行为受其相应配体的控制。激动剂与通道蛋白结合后，导致通道开放，产生离子流。 (四) 机械门控离子通道 (mechanically-gated ion channels) 由机械牵拉激活的离子通道。 （五）其他门控离子通道 细胞容积敏感的钾通道、钠激活的钾通道等。,根据离子通道离子选择性的不同分类：,(一)钠通道 (sodium channels) 存在于快反应心肌细胞膜，开放时选择性允许Na+内流。其特征是： （1）电压依赖性 去极化达到一定水平时被激活，通道开放产生内向钠电流（INa），当达到最大效应后，失活关闭。 （2）激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms内完成。,三. 心肌电生理特性的相关离子通道,根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为： 快（瞬时）钠通道：参与AP 0期去极化。 慢（持久）钠通道：参与AP 2期平台的形成。,心肌电压门控钙通道有两种亚型： L-型 (long-lasting)：广泛存在于所有心肌细胞膜。激活电压高、电流较大、持续时间长，可被DHPs和Mn2+阻滞。直接参与窦房结、房室结0期去极化，心房和心室肌的收缩，维持心房肌、心室肌2期平台。 T-型(transient type)：存在于窦房结、房室结，激活电压低，电流微弱 (tiny) 而短暂(transient) ，可被Ni2+和miberfradil阻滞。参与窦房结舒张去极化的后2/3部分。,2. 受体调控钙通道 存在于细胞器，是细胞内贮存钙释放进入胞浆的途径 。 (1) Ryanodine受体钙释放通道 经ICa-L 通道内流的Ca2+可触发心肌肌浆网上的RyR2释放贮存钙，引起心肌收缩。 (2) IP3受体通道 在心脏，IP3R1与药物和激素引起的心肌收缩反应有关，也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流 。,(三) 钾通道 (potassium channels) 是广泛存在、种类最多、作用最复杂的一类通道。 1. 电压门控钾离子通道 (1) 瞬时外向钾通道 (transient outward K+ channels) 其电流为IA或Ito1。 在去极化明显时激活，产生外向电流无整流特性，参与动作电位1相复极过程。特点是激活迅速、失活快，可被4-AP特异性阻滞。Ito1通道分布于所有心肌细胞，但其密度在不同部位有差别。,(2) 延迟整流钾通道 (delayed rectifier K+ channels) 其电流为IK。在去极化时激活而产生外向电流，与膜的复极化有关，在决定APD中起重要作用。,心肌IK有3种成分： 慢激活延迟整流钾电流（IKs） 激活时间3s，可被Chromol 293B特异性阻滞。 Iks在心脏不同部位都有表达，但在不同的心室肌细胞其密度不同。 Iks与IKr为心肌细胞AP复极3期的主要离子流。克隆的基因KvLQT1及minK共同表达产生的电流具有IKs的特性。,快激活延迟整流钾电流（IKr） 激活时间150ms，可被类抗心律失常药阻滞，使APD延长。克隆的基因HERG及minK或MirP-1共同表达出的电流认为是IKr。 超快激活延迟整流钾电流（IKur） 激活快（仅50 ms），该电流在调控人心房复极中起重要作用，与房性心律失常的发生有密切关系。克隆的Kv1.5通道与人心房IKur 相同。,(3) 内向整流钾通道 (inward rectifier K+ channels，Kir channel) 其电流为IK1。该通道对K+选择性很高，依赖于细胞外K+的存在，开放程度受膜电位影响（超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为弱小的外向电流），可被Ba2+阻滞。IK1参与快反应细胞动作电位的3相复极，但主要维持4相静息电位。,细胞除极到较正电位时外向电流趋于零，称之为内向整流（即外向K+电流幅度不随除极膜电位增大而增大，反而随膜电位增加而减小）。,Voltage-Dependent IK1,From Li et al: Am J Physiol 2002; 283:H1031-41,Control,Ba2+ 2 mM,(4) 起搏通道(pacemaker channels) 其电流为If，由K+和Na+共同携带。 If为超极化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和希浦系统的起搏电流 之一。 Adr激活If而Ach抑制If。,2. 配体门控钾离子通道 (1)乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated K+ channels)：其电流为IK(Ach) ，具内向整流特性。该通道存在于窦房结、心房肌、房室结、浦肯野纤维和心室肌细胞，Ach激活此通道增加舒张电位而导致负性频率和负性传导作用。,（2）ATP敏感性钾通道 (ATP-sensitive K+ channels)：其电流为IK(ATP) ，具内向整流特性。 KATP的激活有赖于细胞内ATP的下降。 该通道对缺血心肌有保护作用，其特异性开放剂有克罗卡林、吡那地尔等；阻滞剂有格列本脲等。,(四) 氯通道 (chloride channels) 是一组功能和结构不同的选择性阴离子通道，允许Cl-、Br-、I-等通过。 1. Ca2+激活的氯通道 (calcium-activated chloride channel, CaCC) 其电流为ICl-Ca，又称瞬时外向Cl-电流。该通道的激活依赖于细胞内Ca2+浓度的增加。心肌CaCC在膜电位-30mV开放，使细胞外Cl-进入细胞内，形成外向电流（ Ito2），参与复极1期。,2. 肿胀激活的氯通道 (swelling-activated chloride channel, SaCC) 其电流为ICl-swell，具外向整流特性。该通道激活使膜电位去极化，动作电位时程缩短。,3. 囊性纤维化跨膜电导调节体 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 为电压非依赖性阴离子通道，激活过程必须有cAMP参与，故称cAMP调节的氯通道（cAMP-regulated chloride channels），其电流为ICl-cAMP。该通道激活使膜电位轻微去极化，动作电位时程明显缩短，以拮抗由1 受体激动刺激ICa-L有关的动作电位时程延长。,在某些情况下，ICl-swell和ICl-cAMP于平台期激活，其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短。,第二节 心肌细胞的电活动,一心肌细胞的分类 1.工作心肌：指心房肌、心室肌的细胞，具兴奋性、传导性和收缩性，执行泵血功能。,2.特殊传导系统：包括窦房结、房室交界区（房室结、房室束、左右束支）、浦肯野纤维，具自律性、兴奋性、传导性，产生和传播兴奋，控制心脏活动的节律。,二心肌细胞的跨膜电位,细胞膜内外存在着电位差称为跨膜电位。,1.静息电位 （resting potential, RP） 指静息状态下细胞膜内外的电位差。自律细胞用最大舒张电位（maximum diastolic potential, MDP）来代表RP。,窦房结细胞：-50 -65 mV 心房肌细胞：-80 -90 mV 房室结细胞：-60 -70 mV 浦肯野纤维：-90 -95 mV 心室肌细胞：-80 -90 mV,离子电流的方向是以正离子移动的方向来确定： 正离子由胞外流向胞内称为内向电流； 正离子由胞内流向胞外称为外向电流 （负离子由胞外流向胞内也称为外向电流）。,跨膜电位是由于离子发生跨越有电阻抗的细胞膜的流动而形成的。,离子跨膜流动的机制： 1. 经离子通道易化的被动转运（主要形式） 动力：电-化学梯度；发生取决于膜对离子的电导。 2. 经离子泵的主动转运 3. 经离子交换的继发性主动转运,Chemical gradients and currents across the resting potential,+ + + + + + + + + + + + + + + + + + +,_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _,Ei (mV) -47 -94 +67 +130,静息时K+电导 Na+ 电导，RP接近于EK。,A,A,0 mV,2.动作电位（action potential, AP） 心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化，包括去极化和复极化两个过程。,Differential APs in the Heart,The cardiac APs are different in SA node and AV node from other specified conduction tissue in morphology and duration. Atrial AP is shorter than ventricular AP in morphology and duration. Waves of electrocardiogram reflect the electrical activity of different part in the heart.,心肌细胞AP大致可分为两类,0,1,2,3,4,Five phases of ventricular AP,Major depolarizing and repolarizing currents underlying ventricular AP,Ion currents in human atrium & ventricle,心房肌AP特点：1期复极较迅速，平台期不明显，3期 复极和静息期有KAch通道参与。,Action potentials of autorhythmic cells,舒张去极化 (diastolic depolarization) 指自律细胞的膜电位在电舒张期会发生自动去极化，去极化达到阈电位水平，就产生一个自律性的AP。,舒张去极化是由于内向电流超过外向电流引起： 浦肯野细胞的舒张去极化主要依赖于内向电流If的增加，外向电流IK的衰减作用不大。,浦肯野细胞的0期去极快，1期复极快，平台期长，整个APD长达500ms，有4期自动去极速率慢。,Action potentials of autorhythmic cells,舒张去极化由外向电流IK的衰减和内向电流If，ICa-T的增加引起。,0期去极由ICa-L引起，没有1期和2期，3期由IK引起，有4期自动去极化过程。,SA,Action potentials of different autorhythmic cells,AV,PF,SA node AP shows a deeper slope of pacemaker potential, and has the fastest pacemaker rates of 90-100 beats/ min and so is the normal pacemaker.,The AV node is the next fastest (40-60 beats/min). In normal conditions helps spread AP to ventricles from right atrium,Purkinje fibers have 15-30 beats/ min. Under normal conditions helps spread AP to rest of ventricles,ICa,INa,ICa,* AV node, His-Purkinjer fiber are thought to be “Latent“ pacemaker regions,Electrical Activity in the Heart and ECG,P wave: Spread of excitation through atria. P-R interval: Atria Contract, Excitation within AV node. QRS Complex: Spread of excitation through ventricles. Q-T interval: AP phase 2, duration of ventricles contraction. T wave: Ventricles Repolarize.,P,T,第三节 心律失常的发生机制,心律失常是指心 脏激动的起源、频率、 节律、传导速度和传 导顺序等异常。,(一)自律性提高 窦房结起博功能的改变和异位起博活动的出现均可引起心律失常。 1正常自律机制改变 2异常自律机制形成,一心律失常发生的几个基本机制,(二)触发活动 触发活动(triggered activity)指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极即后除极（afterdepolarization）所造成。触发活动引起AP发放，是常见的形成心律失常的机制。,1. 早后除极（early afterdepolarization, EAD）是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生于2、3相复极中，APD过度延长时易于发生。早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型 (torades de pointes)心动过速常见。诱因有药物、低血钾等。,后除极有两种类型：,2. 迟后除极（delayed afterdepolarization, DAD）是细胞内Ca2+超载情况下，发生于动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱因有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等。,尖端扭转型心律失常心电图,（三）折返 折返（reentry）是指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常的重要机制之一。,1.解剖性环行通路 产生条件： (1)存在解剖学环路 (2)环路中有单向传导阻滞或各部位ERP不一致。 (3)折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外。 2.功能性环行通路,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,预激综合征中房室折返环路的形成,折返与心室颤动