多糖铁复合物的研究进展.pdf

基金项目滨州学院博士科研启动基金资助。 作者简介王宝琴 (1 9 7 0 -) , 女, 青海贵德人, 博士, 副教授, 从事药用真 菌药理药学研究。 收稿日期2 0 0 7 ! 0 4 ! 1 9 缺铁性贫血 (I r o n !d e f i c i e n c y A n a e m i a,I D A) 是一种常见的 营养性疾病。 治疗I D A的传统药物是硫酸亚铁, 而服用硫酸亚 铁有刺激胃肠导致呕吐和不利于铁的消化吸收等问题 1 。 对于 重症缺铁性贫血的治疗, 新一代的硫酸亚铁缓释胶囊和缓释 片剂具有比硫酸亚铁更好的效果和较小的副作用 2 。但二价 铁易产生内源性自由基,导致细胞膜脂质过氧化而造成细 胞膜损伤 3 。自2 0世纪9 0年代以来, 右旋糖酐铁和葡萄糖 酸铁在美国广泛使用。右旋糖酐铁通过静脉输液治疗肾衰 患者的缺铁性贫血, 避免了刺激胃肠和不利于消化吸收的 问题, 但部分患者出现了过敏问题 4 。自从多糖类物质的免 疫调节作用被全面揭示之后, 以三价铁 (F e 3 + ) 为核心, 多糖 为配合物的复合补血制剂成为新型口服补铁制剂。多糖铁 具有副作用小、 配合性稳定、 溶解度好, 含铁量高等优点 5 。 以力蜚能 (n i f e r e x) 为代表的多糖铁复合物 (p o l y s a c c h a r i d e ! i r o n c o m p l e x,P I C) 制剂迅速进入临床应用阶段 6 。 1多糖铁复合物的制备 多糖铁复合物由糖基和配糖铁两部分构成, 一般通过 化学合成方法制备, 也有通过复合膜在温和的条件下模拟 生物矿化过程制备多糖铁的新方法。 从原料的易得性、 生产 周期和质量可控性等方面考虑, 化学合成仍然是主流。 配糖 铁是三价铁, 不以游离状态存在, 故不存在肠胃刺激问题, 在体内被还原成二价铁后吸收利用 7 。 国内多糖铁的研究非 常活跃, 主要是利用传统补血中药, 如当归、 白芍、 大枣、 银 耳、 地黄、 化橘红、 人参等提取的多糖进行化学合成获得多 糖铁, 其中以当归多糖铁 8 和人参多糖铁 9 的研究最具有代 表性。另外, 还有利用茶、 香菇、 南瓜、 紫菜等提取的具有免 疫调节作用的多糖进行多糖铁的制备。 1 . 1化学合成法 1 . 1 . 1氯化铁共热合成和氯化铁流加合成。氯化铁共热合 成是将多糖配制成一定浓度的溶液, 顺序加入柠檬酸钠和 碳酸钠, 混匀后加入三氯化铁, 用氢氧化钠调p H至7, 沸水 浴加热数小时即得深棕色多糖铁溶液。该溶液经离心、 浓 缩、 醇沉, 乙醇和乙醚洗涤, 最后得棕褐色多糖铁粗品。王 桥、 孟凡德、 石德成等以此法分别获得银耳多糖铁、 紫菜多 糖铁、 葡聚糖铁 1 0 - 1 2 。氯化铁流加合成的原理是在碱性条件 下, 三氯化铁和柠檬酸三钠反应液中, 三价铁 (F e 3 + ) 通过氧 桥或羟基桥聚合形成柠檬酸铁聚合物, 同时游离出大量的 柠檬酸, 最后仅有约1 7 %柠檬酸络合于聚合铁核表面。陈 作为等采用此方法合成了当归多糖铁, 并且依次用不同浓 度的乙醇、 甲醇、 乙醚进行洗涤, 经真空干燥最终获得红棕 色粉末状当归多糖铁 8 。 1 . 1 . 2硫酸铁铵法。孙兰萍等用浓度1 %的乙酸溶液将壳 聚糖制成1 . 6 1 %的透明溶液,取与壳聚糖等摩尔的硫酸铁 铵, 溶于5 0 m l水中, 用稀硫酸和氨水调p H值为1 . 7 1 . 8 , 在 搅拌条件下, 将硫酸铁铵溶液缓缓加入壳聚糖乙酸溶液中, 络合反应3 5 h, 壳聚糖铁 (I I I) 以凝胶状沉淀析出, 静置使 沉淀完全,4 0 0 0 r / m i n离心1 0 m i n, 弃上清, 蒸馏水和无水 乙醇洗涤至无F e 3 +检出, 干燥即得壳聚糖配合铁 1 3 - 1 4 。 1 . 2复合膜法复合膜法采用模拟生物矿化法, 制备的多 糖铁为晶体, 且为纳米多糖铁, 优点是反应条件温和, 但制 备时间较长。陈和生等利用此法制备了壳聚糖铁晶体 1 5 。 2多糖铁复合物铁含量的测定方法 多糖铁复合物的测定方法有邻菲啰啉分光光度法 1 6 - 1 7 、 原子吸收光谱法 1 7 - 1 8 、 磺基水杨酸分光光度法 1 3 - 1 4 、 置换碘量 法 1 9 - 2 0 、 高效液相色谱法 2 1 、 等离子发射光谱法 1 5 等。其中以 邻菲啰啉分光光度法和置换碘量法在精密度、 准确性、 回收 率、 重现性等方面表现出较好的优点。中国药典 (2 0 0 5版) 采用置换碘量法测定右旋糖酐铁中铁含量, 而葡萄糖酸亚 铁、 富马酸亚铁和硫酸亚铁制剂等二价铁制剂采用邻菲啰 啉法测定。 3多糖铁复合物的结构 力蜚能 (N i f e r e x) 是三氯化铁和碳水化合物的中和作用 合成的。高精度X !r a y粉末衍射显示, 力蜚能复合物的核具 有一个长序结构 (l o n g !r a n g e o r d e r) , 与铁矿核 !F e O O H非 常相似。这种结构也出现在其他三价铁糖类聚合物中。 E X A F S数据显示, 多糖铁的铁核位于一个具有一个短序结 构 ( s h o r t !r a n g e o r d e r) 的八面体环境介质中, 该配合物的核约 5 n m, 与铁蛋白非常相似 2 2 。王桥等对银耳多糖铁配合物的 研究发现, 其中存在不能透过电子束的铁核颗粒, 大小不一, 均为有规则的球形颗粒 1 0 。经负染后电镜拍照, 看见该多糖 铁配合物是以铁核为核心, 银耳多糖在核表面结合形成化 合物。经红外光谱分析, 其在6 0 0 c m - 1和 8 0 0 c m - 1的吸收与 M a r s h a l l等报道的一致 2 3 , 说明该铁核是聚合的 !(F e O O H) 。 通过电子显微镜拍摄观察,可测出银耳多糖铁超速离心前 后银耳多糖铁粒子的直径有差异, 但差异不显著, 说明超速 离心不能破坏多糖与铁核间的结合, 意味着多糖与铁核之 间不是简单的物理吸附, 而是形成了稳定的配合物。 据此推 测多糖铁是由聚合的 !(F e O O H) 形成铁核, 多糖作为配体 在核表面形成表面配合物, 属高分子化合物。 多糖铁复合物的研究进展 王宝琴 1 , 徐泽平 2 , 刘雪红 1 (1 .滨州学院生命科学系, 山东滨州2 5 6 6 0 3;2 .山东仁和生物有限公司, 山东滨州2 5 6 5 0 0) 摘要对多糖铁复合物的制备及其铁含量的测定方法、 理化性质与结构、 作用机理、 药代动力学和临床应用等方面的研究进展进行 了综述。同时提出, 多糖种类和结构对多糖铁有效性的影响、 多糖铁结构的确证及其安全性等方面尚需进一步研究。 关键词多糖铁; 补铁剂; 缺铁性贫血 中图分类号O 6 5文献标识码A文章编号0 5 1 7 - 6 6 1 1(2 0 0 7)2 3 - 0 7 0 4 4 - 0 3 安徽农业科学,J o u r n a l o f A n h u i A g r i . S c i . 2 0 0 7,3 5(2 3) :7 0 4 4 - 7 0 4 6 责任编辑王 淼责任校对 王 淼 4多糖铁复合物的理化性质 多糖铁复合物为深棕红色至棕褐色无定形粉末, 无嗅, 不溶于甲醇、 乙醇、 乙醚等有机溶剂, 易溶于水且水溶液呈 中性, 水溶液中无游离铁 (I I I) , 在p H6 1 2范围内不沉降、 不水解, 稳定性高 1 0 ,2 4 。 多糖铁水溶液中加入氢氧化钠不出 现沉淀, 与硫氰酸钾试液反应, 未见发生变化, 加亚铁氰化 钾溶液无沉淀出现, 表现出与氰盐化铁的极大不同 6 。 5多糖铁复合物的作用机理 多糖铁为多糖和铁的复合物, 不含游离的F e 2 +和 F e 3 +, 其作用与硫酸亚铁相似, 但以分子形式向人体提供, 易于被 机体同化, 更易被吸收, 具有很强的还原性, 可被体内还原 性物质 (如V c等) 还原成二价铁吸收利用。 多糖铁可促进机 体的造血功能, 迅速提高血红蛋白水平, 能有效地治疗缺铁 性贫血。 6多糖铁复合物的药代动力学 王桥等比较了银耳多糖铁与氯化铁和硫酸亚铁的水解 情况, 结果表明, 氯化铁和硫酸亚铁分别在p H为2 . 6 6和 3 . 3 3时开始分解使溶液浑浊, 而银耳多糖铁在p H为3 . 8 1 2 的范围内均以可溶状态存在, 推测多糖铁具有较好的生物 利用度。 比较硫酸亚铁和银耳多糖铁的吸收曲线可知, 二者 吸收速率相似。 用残数法计算可知, 硫酸亚铁和银耳多糖铁 的生物利用度分别是4 7%和7 2%, 后者是前者的1 . 5倍。 说明机体吸收铁, 在铁转运通过细胞膜的过程中, 配体多糖 对铁的转运起到了重要的促进作用。 由一次静脉给药的时- 量曲线可知,二者给药后血清铁浓度随时间的变化曲线均 为直线, 说明铁在机体中的消除是一级动力学, 银耳多糖铁 的体内清除速率慢, 半衰期长, 在血清中的存留时间长, 从 而更有利于机体对铁的摄取和利用 2 5 。孙伟等对国产多糖 铁胶囊与力蜚能 (N i f e r e x) 的生物等效性进行了比较研究。 结果表明,国产多糖铁和力蜚能制剂均在服药后3 . 9 3 h左 右达峰值。 二者的生物利用度参数值几乎完全相同, 多糖铁 的相对生物利用度为1 0 1 . 0 2%。二者的A U C 0 1、C m a x 、 和 T m a x无显著差异,A U C0 1、C m a x 、 和 T m a x值双单侧t检验证 明, 二者具有生物等效性。 血浆中活性成分存留3 7 h, 大多 经粪便排出 1 8 。 7多糖铁复合物的临床应用 据中国药典 (2 0 0 5版) , 用于临床的铁制剂主要有传统 的硫酸亚铁、 葡萄糖酸亚铁、 富马酸亚铁、 乳酸亚铁和右旋 糖酐等。 目前, 关于多糖铁临床应用效果方面的研究报告也 不少。L i u等在比较了多糖铁与延胡索酸铁制剂的临床效果 后指出, 二者的耐受性都很好, 二价铁对血色素和铁蛋白的 升高水平更显著, 但有轻微的胃肠反应, 认为二价铁对于单 纯性缺铁性贫血既安全又有效 2 6 。N a u d e等指出, 多糖铁与 常规硫酸亚铁比较同样有效, 且不会引起二价铁常有的轻 微呕吐、 腹泻或便秘等症, 对于儿童尤其是早产儿是非常适 宜的补血剂替代品 2 7 。 美国毒物控制中心协会对8 1 0例单独使用多糖铁的病 人的药物暴露情况调查发现, 其中有1 . 6 %的不良反应事件 发生, 主要表现为呕吐 (2 3) 、 腹泻 (1 0) 、 恶心 (1 1) 、 腹部疼痛 (1 0) 和沉郁嗜睡 (7) 。调查结果显示, 多糖铁药物暴露无严 重不良反应事件, 多糖铁相对于其他形式的铁制剂具有更 低的毒性反应 2 8 。甄学惠等观察比较了多糖铁复合物用于 妊娠缺铁性贫血的疗效, 在6 2个有效病例中, 治疗组的总 有效率为9 0 . 3 %, 明显高于对照组。 用药后血清铁及网织红 细胞明显上升, 同时H b、R B C、H C T明显升高, 治疗后铁蛋 白明显增加 2 9 。 慢性肾衰竭 (C R F) 贫血患者铁缺乏的发生率 非常高,除饮食中铁摄入不足和铁的生物利用度下降等原 因外, 促红细胞色生成素 (E P O) 的使用促进了造血, 更增加 了机体对铁的需求, 使C R F贫血病人缺铁加重 3 0 - 3 1 。姚丽等 观察多糖铁对7 2例C R F贫血患者的补铁疗效时发现, 口 服多糖铁3 0 0 m g / d,8周内可有效纠正其铁缺乏症状, 总有 效率达9 4 . 7 4 %, 优于硫酸亚铁 (8 3 . 3 3 %) , 而副作用的发生 明显少于硫酸亚铁, 同时提高了E P O的疗效 3 2 。 8展望 8 . 1理想补铁剂的标准根据国际标准, 理想的口服补铁 剂具有以下特点: 吸收效果与硫酸亚铁相当; 无金属味, 不 使牙齿变色; 对胃肠黏膜无损害; 铁剂在十二指肠吸收呈稳 定的可溶状态, 无铁离子存在。不引起铁中毒; 无恶心、 呕 吐、 腹痛、 腹泻等副反应 3 3 。多糖铁复合物具有稳定的高水 溶性, 能以分子形式吸收, 吸收率与硫酸亚铁相当, 符合国 际标准理想口服补铁剂的特点。但关键的问题不是三价铁 和二价铁, 而是能否以分子形式吸收, 在肠胃中不以游离铁 存在, 不刺激胃肠道等副作用。 8 . 2多糖种类和结构对多糖铁有效性的影响中药多糖、 海藻多糖和真菌多糖种类繁多, 有 “构型和 “构型的差 别, 分子量的差异更为显著。 国内研究中, 多采用高分子多 糖如当归多糖、 银耳多糖等。 除考虑到溶解性、 还原性和无 铁离子存在等因素外, 还兼顾了铁释放后多糖的多种生物 活性的利用。中国药典收录的口服铁剂品种均为低分子量 铁剂。 口服高分子量多糖的吸收率很低, 高分子量多糖铁是 否也能像低分子量的铁剂一样以分子形式直接吸收, 可被 吸收的最佳分子量范围是多大, 尚需进一步探讨。 8 . 3合成原理的探讨铁是生命活动必需的微量元素之 一, 然而生理条件下其溶解度非常低 (1 0 - 1 8m o l / L ) , 生物储 铁则是通过合成含铁表面络合物铁蛋白的方式解决供铁问 题的。右旋糖酐铁和山梨酸铁的合成都是利用了多羟基化 合物与F e O O H的表面络合作用而合成的。 多糖也是多羟基 化合物, 也具有表面络合能力, 应从多糖的角度研究其表面 络合作用。 8 . 4多糖铁结构的进一步确认现有资料对力蜚能多糖 铁结构和银耳多糖铁结构有初步的阐述, 两者分别代表了 低分子多糖铁和高分子多糖铁的基本特点。 从多糖构效关 系的研究可知, 多糖活性的发挥与其分子量的大小和构型 以及空间结构有密切的关系。 多糖在分子量、 构型和空间结 构的变化对多糖铁补铁效果的影响尚需进一步探讨。 8 . 5安全性问题美国目前最常用的补铁剂是右旋糖酐 铁和葡萄糖酸铁。F a i c h等报道, 在过去的2 0年, 葡萄糖酸 铁的过敏事件的发生率为3 . 3 1 0 - 4%,而右旋糖酐铁为 8 . 7 1 0 - 4%, 但无与其相关的严重不良后果 3 4 。Q u e n t i n等认 为, 静脉注射铁制剂不是安全的给药方式 4 。多糖本身就存 在过敏反应问题, 作为药品的多糖铁复合物是否也存在过 敏反应?多糖类药物过敏的原因一般认为是蛋白质因素造 成, 对多糖本身而言, 其抗原性极其微弱。 因此, 对多糖类物 质的纯度要求是解决过敏问题的关键,这对原料的质量标 王宝琴等多糖铁复合物的研究进展3 5卷2 3期 7 0 4 5 (上接第7 0 4 3 页) 产生的时间差, 封面后的菌丝长速已趋于一致。除浓度2 % 处理的加细菌猴头出现轻度污染, 其余均无污染产生, 说明 经过适当浓度的双氧水处理, 细菌污染已得到有效抑制。 3结论与讨论 所用抗生素对细菌的抑制能力都较弱,而对真菌却有 较强抑制, 不宜用作污染菌种的细菌抑菌剂。 所用化学抑菌 剂中, 双氧水在适宜浓度时, 既能有效抑制细菌, 又不影响 真菌生长。双氧水即过氧化氢 (H2O2) , 容易分解产生原子态 氧 ( O) 和羟基自由基 (O H ) , 具有很强的氧化作用, 可破坏 菌体的细胞膜及蛋白质、 氨基酸、 酶和D N A而使微生物死 亡 4 。 但双氧水易分解失效, 最好使用新购的双氧水, 或在使 用前检验实际含量, 以保证抑菌效果。 经过双氧水适宜浓度 抑菌处理的食用菌菌种, 扩接性能和对照基本无差异, 说明 该研究筛选的双氧水抑菌剂具有一定的实用意义。不同种 类的食用菌对双氧水耐受力不同,使用前应先检验其对双 氧水的耐受力。实践中使用抑菌剂时, 宜早不宜迟, 以免细 菌大量增殖后增加抑菌难度。 试验中只选择4种食用菌, 其 他食用菌对双氧水耐受力和处理后的使用效果,尚有待于 进一步研究。 参考文献 1 王世东, 周学政.菌种生产杂菌污染的原因分析及综合控制 J .中国 食用菌,2 0 0 6(2) :2 8 - 3 0 . 2 王明才, 赵丰玲, 薛会丽, 等.食用菌菌种污染原因及预防措施 J .种 子科技,2 0 0 2(3) :1 7 1 - 1 7 2 . 3 阎继业.畜禽药物手册 M .北京: 金盾出版社,1 9 9 7:3 2,1 1 2 . 4 袁洽匡.实用消毒灭菌技术 M .北京: 化学工业出版社,2 0 0 3:1 1 2 - 1 1 6 . 准和制备工艺的可控性提出了新的要求。 参考文献 1 G O R D E U KVR,B R I T T E N H A M GM,M C L A R E NCE,e t a l .C a r b o n y l i r o nt h e r a p yf o r i r o nd e f i c i e n c ya n e m i a J .B l o o d,1 9 8 6,6 7(3) :7 4 5 - 7 5 2 . 2 储榆林, 郑以州, 徐肇明, 等.三种新型口服铁剂与硫酸亚铁治疗缺 铁性贫血疗效比较 J .临床血液学杂志,1 9 9 7,1 0(1) :6 - 9 . 3 F L O Y D R A,L E WI S C A . H y d r o x y lf r e er a d i c a lf o r m a t i o n f r o m h y d r o g e n p e r o x i d e b y f e r r o u s i r o n n u c l e o t i d e c o m p l e x e s J . B i o c h e m i s t r y,1 9 8 3,2 2(1 1) :2 6 4 5 - 2 6 4 9 . 4 Q U E N T I N E,S T A C Y F,S U N N Y D . I si r o n g l u c o n a t er e a l l ys a f e r t h a ni r o nd e x t r a n J . B l o o d,M a y2 0 0 3,1 0 1(9) :3 7 5 6 - 3 7 5 7 . 5 M A S T O N D R,T H O M P S O N R P,H I D E R R C . A b s o r p t i o no fi r o n f e r r i ch y d r o x y p y r a n n o n ec o m p l e x J . B rJN u t r,1 9 9 4,7 1:2 0 3 . 6 J O H N S O N C A,R O S O WS K IE,Z I M M E R M A N SW. A p r o s p e c t i v e o p e n !l a b e ls t u d ye v a l u a t i n gt h ee f f i c a c ya n da d v e r s er e a c t i o n so f t h eu s eo f N i f e r e x !1 5 0i nE S R Dp a t i e n t sr e c e i v i n gE P O G E N J . A d v P e r i t D i a l,1 9 9 2,8:4 4 4 - 7 . 7 李玉贤, 裴晓红.大枣多糖铁 () 配合物的合成及一般性质研究 J . 中成药,2 0 0 6,2 8(5) :7 0 7 - 7 0 9 . 8 陈作伟, 钟盛林, 郭桂风.当归多糖铁的合成及一般特性 J .中成药, 1 9 9 8,2 0(1 0) :1 - 2 . 9 石德成.人参多糖铁的制备及一般特性 J .东北师大学报: 自然科学 版,1 9 8 8(3) :1 0 9 - 1 1 4 . 1 0 王桥, 曹昭晖.银耳多糖铁 () 配合物的合成及其理化性质的研究 J .首都医学院学报,1 9 9 1,1 2(4) :2 7 0 - 2 7 4 . 1 1 孟凡德, 赵全芹, 刘学启, 等.紫菜多糖铁 () 配合物的制备及其理 化性质 J .华西药学杂志,2 0 0 1,1 6(1) :3 4 - 3 5 . 1 2 石德成, 张翼伸.葡聚糖对F e O O H微核表面络合作用的初步研究 J .生物化学与生物物理学报,1 9 8 9,2 1(3) :2 0 2 - 2 0 8 . 1 3 孙兰萍.壳聚糖配合物的合成及其性质研究 D .合肥: 安徽大学, 2 0 0 6 . 1 4 方敏, 曹朝晖, 方垂, 等.甲壳低聚糖铁 (I I I) 、 硒配合物的制备及其 表征 J .生物技术通讯,2 0 0 5,1 6(1) :3 7 - 3 9 . 1 5 陈和生, 孙振亚, 刘巧玲, 等.模拟生物矿化制备多糖铁的新方法 J .中南药学,2 0 0 5,3(1) :3 - 4 . 1 6 何丹鸿, 袁曦, 林功丹, 等.多糖铁复合物微丸中铁离子的含量测定 J .中国医院药学杂志,2 0 0 6,2 6(1) :1 0 7 - 1 0 8 . 1 7 李玉贤, 裴晓红.茶叶多糖铁的合成及其铁含量的测定 J .茶叶科 学,2 0 0 5,2 5(1) :7 1 - 7 4 . 1 8 孙伟, 马霖, 刘雅丽.多糖铁胶囊的人体生物等效性研究 J .中国药 房,2 0 0 4,1 5(3) :1 6 7 - 1 6 8 . 1 9 戴立泉, 王凯平, 张玉.当归多糖铁的定性鉴别及其铁含量的初步 研究 J .中国药师,2 0 0 5,8(7) :6 0 8 - 6 1 0 . 2 0 WA N G K P,Z H A N G Y,D A IL Q,e ta l . P r e l i m i n a r ys t u d i e so n p h y s i c o c h e m i c a l p r o p e r t i e so f a n g e l i c as i n e n s i sp o l y s a c c h a r i d e - i r o n c o m p l e x J . C h i n aJ o u r n a l o f C h i n e s eM a t e r i aM e d i c a,2 0 0 6,3 1(9) : 7 4 7 - 7 5 0 . 2 1 黎志芳, 王嘉翔. H P L C法测定力蜚能胶囊含量及含量均匀度 J .广 东药学院学报,2 0 0 4,2 0(6) :6 3 9 - 6 4 1 . 2 2 C O EEM,B O WE N LH,S P E E R JA . T h er e c h a r a c t e r i z a t i o no fa p o l y s a c c h a r i d ei r o nc o m p l e x(N i f e r e x) J . JI n o r gB i o c h e m,1 9 9 5,5 8 (4) :2 6 9 - 2 7 8 . 2 3 M A R S H A L L P R,R U T H E R F O R D D . P h y s i c a li n v e s t i g a t i o n so n c o l l o i d a l i r o nd e x t r a nc o m p l e x e s J . J C o l l o i dI n t e r f a c e S c i,1 9 7 1,3 7: 3 9 0 - 4 0 2 . 2 4 赵燕, 杨兴斌, 李晓晔, 等.当归多糖铁配合物的制备及其药用性能 的初步研究 J .微量元素与健康,2 0 0 5,2 2(6) :2 0 - 2 2 . 2 5 王桥, 曹昭晖.大鼠对银耳多糖铁 () 配合物中铁吸收的初步研究 J .首都医学院学报,1 9 9 2,1 3(3) :1 7 7 - 1 8 0 . 2 6 L I U T C,L I N S F,C H A N G C S,e t a l . C o m p a r i s o n o f a c o m b i n a t i o nf e r r o u sf u m a r a t ep r o d u c ta n dap o l y s a c c h a r i d ei r o n c o m p l e xa so r a lt r e a t m e n t so fi r o nd e f i c i e n c ya n e m i a:aT a i w a n e s e s t u d y J . I n t JH e m a t o l,2 0 0 4,8 0(5) :4 1 6 - 4 2 0 . 2 7 N A U D E S,C L I J S E N S,N A U L A E R SG,e ta l . I r o ns u p p l e m e n t a t i o n i np r e t e r m i n f a n t s:as t u d yc o m p a r i n gt h ee f f e c ta n dt o l e r a n c eo f aF e 2 + a n dan o n i o n i cF eI I Ic o m p o u n d J . JC l i nP h a r m a c o l, 2 0 0 0,4 0(1 2) :1 4 4 7 - 1 4 5 1 . 2 8 K L E I N S W. T o x i c i t yo fp o l y s a c c h a r i d e !i r o n c o m p l e xe x p o s u r e s r e p o r t e dt op o i s o nc o n t r o lc e n t e r s J . A n nP h a r m a c o t h e r,2 0 0 0,3 4 (2) :1 6 5 - 1 6 9 . 2 9 甄学惠, 王义, 洪梅.多糖铁复合物 (P I C) 用于妊娠缺铁性贫血的疗 效观察 J .中国妇幼保健,2 0 0 5,2 0(2 1) :2 8 3 3 - 2 8 3 4 . 3 0 K A L A N T A R Z K,H O F F K E N B,WU N S C H H,e ta l . D i a g n o s i so f I r o nd e f i c i e n c ya n e m i ai nr e n a l