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基金项目:湖北省科技攻关项目(编号:2003AA302B02) 作者简介:宋金春,男,主任药师,硕士生导师 Tel :(027)67835931 Fax:(027)88047471 E2mail :songjc1234 tom1com 马钱子碱微乳的制备及其体外透皮吸收的研究 宋金春1 ,2,王玉广2 (1. 武汉大学人民医院药学部,武汉430060;2.武汉大学药学院,武汉430074) 摘要:目的 制备马钱子碱微乳,考察马钱子碱微乳对离体小鼠皮的透皮能力。方法 Zetapats多功能电位/粒度分析仪测定 马钱子碱微乳的粒度及其分布。用改良的Franz扩散池研究马钱子碱微乳的透皮速率。高效液相色谱法测定马钱子碱的含 量。结果 所制备的含1 %马钱子碱的微乳液滴的平均粒径为 (48 10117) nm,马钱子碱的平均透皮速率为 (47 13621 87) g cm- 2h- 1,透皮吸收行为符合Ficks第一定律。结论 马钱子碱微乳促进了马钱子碱的透皮吸收,显现出持续、 延时的转运 特点,载有马钱子碱的微乳有希望成为马钱子碱的透皮吸收给药的有前途的给药途径。 关键词:微乳;马钱子碱;透皮吸收 中图分类号:R943143 文献标识码:A 文章编号:1001 - 2494(2006)12 - 0928 - 04 Studies on Preparation of Brucine Microemulsion and Its Transdermal Absorption SONGJin2chun1 ,2, WANG Yu2guang2(11Department of Pharmacy , Renmin Hospital of Wuhan University , Wuhan430060, China; 21College of Pharmacy , Wuhan University , Wuhan430074, China) ABSTRACT:OBJECTIVE T o prepare O/ W microemulsion formulation containing brucine and investigate its in vitro transdermal delivery ability1METHODS The microemulsion was prepared and characterized using Zetapals Zeta potential/particle size analysis instrument1The permeation flux of brucine was determinedin vitrousing Franz diffusion cell1The content of brucine was measured by HPLC1RESULTS The average droplet size of microemulsion containing 1 % brucine was (4810117) nm1The permeation rate of (4713621 87) gcm- 2h- 1was showedin vitro1The permeation of the microemulsion was discribed by the Ficks first diffusion law1CONCLUSION The brucine2loaded microemulsion promoted the permeation of brucine and showed the sustained and prolonged delivery1The microeulsion may be promisingfor the transdermal delivery of brucine KEY WORDS:microemulsion;brucine;transdermal absorption 马钱子碱(brucine)是马钱科植物马钱子 (Strychnos nux2vomicaL1)种子的主要有效成分之一。 临床常用于治疗关节炎,镇痛。朱燕娜122等曾对马 钱子碱擦剂的镇痛作用进行了研究,显示出良好的 效果。张则强3等经实验证实,马钱子碱对Freunds 完全佐剂诱发的大鼠免疫性关节炎具有良好的抑制 原发性变态反应和继发性变态反应的作用。然而由 于其属于剧毒药物使其在临床的应用受到了限 制4。马钱子碱制成微乳透皮给药制剂,进行局部 给药可以使患者局部达到较高的浓度,有利于局部 治疗作用的发挥,同时降低全身血药浓度避免毒性 反应的产生。 微乳是一种外观透明、 液滴粒径小于100 nm、 热力学稳定的体系。近年来,微乳作为药物的载体 受到广泛的关注。微乳已经用于很多药物如酮洛 芬、 甲氨蝶呤、 利多卡因等透皮给药制剂的研究527。 本实验制备了含0125 %和1 %的马钱子碱的O/ W 微乳,用改进的Franz扩散池对马钱子碱微乳经离 体小鼠皮肤的渗透速率进行了研究,评价了马钱子 碱微乳的透皮特点。 1 实验仪器与材料 Agilent 1100高效液相色谱系统(四元泵、 手动 进样器、 真空在线脱气机、 二极管阵列检测器、 工作 站) ; Zetapats多功能电位/粒度分析仪(Brookhaven Instruments Corporation ,美国 ) ; 改进的Franz扩散池 (TG- 6A扩散实验仪,上海铠锴科技贸易有限公 司)。马钱子碱原料(湖北省医药公司药品采购站 ) ; 甲醇(色谱纯 ) ; 乙腈(色谱纯 ) ; 聚山梨酯2 80 ( 药用 级 ) ; 其他均为市售分析纯试剂。 雄性昆明小鼠,体重 (22 5) g( 湖北省生物制品 研究所)。 2 实验方法 829Chin Pharm J , 2006 June, Vol141 No112 中国药学杂志2006年6月第41卷第12期 211 伪三元相图的构建 马钱子碱微乳主要成分是油酸、 助表面活性剂 1 ,22丙二醇、 水、 表面活性剂聚山梨酯280。本实验选 用对马钱子碱具有良好的溶解性和良好的透皮性的 油酸6作为微乳的油相。而聚山梨酯类表面活性剂 对皮肤和黏膜的刺激性极低,因此,选择溶血性最 小,HLB值为1510的聚山梨酯280作为微乳体系的 表面活性剂。 为了确定微乳的各组成分的浓度范围,在室温 (25 )下用水滴定法构建伪三元相图,见图1。三 相图中聚山梨酯280对丙二醇的重量比分别为Km= 11 ,21和31。固定表面活性剂和助表面活性剂 的比,改变油酸对表面活性剂和助表面活性剂的重 量比。分别在19 ,28 ,37 ,46 ,55 ,64 ,73 ,82 , 91等一系列的固定重量比下,用磁力搅拌油相、 表 面活性剂和助表面活性剂混合物的情况下用水进行 滴定。平衡后对混合物通过肉眼进行观察定性,澄 清、 透明、 黏度低的为微乳,不透明、 浑浊的乳状液为 普通乳剂。那些澄清、 黏度高,在倾斜90 后弯月面 不会发生变化的状态为凝胶剂。 图1 25时聚山梨酯280和丙二醇的质量比(Km)为11 (A) ,2 1(B) 及3 1(C) 时O/ W微乳体系的伪三元相图(阴影 区代表微乳区) Fig 1 Pseudo2ternary phase diagrams of the oil2surfactant2water system at 11(A) ,21(B) ,and 31(C) weight ratios of Tween80 and propylene glycol at 25(the shaded region represents mi2 croemulsion) 212 微乳的制备 如图1的伪三相图所示,以微乳相图区域面积 大小为指标,确定Km值为21为首选,在此条件下 通过对微乳区内组成的粒径的考察,得到微乳的组 成,并制成微乳液,见表1。 表1 不同组成的马钱子碱微乳 1% Tab 1 Composition of the different microemulsion formulations1% SampleBrucineOleic acidT ween80PGWater A01.5201068.5 B0.251.5201068.25 C11.5201067.5 空白微乳A:在室温(约25)下将油酸、 丙二 醇以及聚山梨酯280按表1所示的比例充分混合,形 成均匀的互溶体系后,在搅拌的条件下缓慢滴入处 方量的注射用水,即得。 马钱子碱微乳样品B ,C:在室温下将油酸、 丙二 醇以及聚山梨酯280按表1所示的比例充分混合后, 再加入马钱子碱原料,充分搅拌,使马钱子碱完全溶 解,然后在搅拌的条件下缓慢滴入处方量的注射用 水,即得透明的马钱子碱微乳。 将马钱子碱溶解在含20 %丙二醇的水溶液中, 得到含0125 %的马钱子碱的20 %丙二醇水溶液。 将制得的微乳及水溶液密封避光保存。 213 微乳的粒径及分布 取表1所列的3种样品,用Zetapals多功能电位 /粒度分析仪进行粒度以及多分散指数的测定。 214 微乳的稳定性 通过离心实验评价微乳的物理稳定性。取适量 马钱子碱微乳A ,B ,C于离心试管中,以13 000 r min - 1的速度离心 30 min ,观察微乳的外观7。 215 马钱子碱微乳的透皮实验 21511 离体小鼠皮肤的制取 取健康雄性小鼠 (22 5)g ,小鼠用小剪刀剪毛,然后用电动剃须刀剃 毛。剥离背部皮肤(腹部皮肤在处理过程中容易损 坏 ) , 用单背刀小心刮去皮下脂肪组织和粘连物,用 蒸馏水和生理盐水冲洗干净,置于生理盐水中于4 冷冻保存待用,1周内用完。 21512 体外透皮实验 采用改进的Franz扩散池在 (32 5) 下进行透皮试验,皮肤固定在供给室和 接收室之间,皮肤表皮层面向供给室,扩散池的有效 渗透面积S为218 cm2,接收液为体积分数为30 % 乙醇溶液(用于溶解马钱子碱 ) , 接收室体积为615 mL。将1 mL的马钱子碱微乳缓慢加入到供给室中 的皮肤表面,开启电磁搅拌器以500 rmin - 1的速度 搅拌。于2 ,4 ,6 ,8 ,10 ,12 ,24 h取出接收液015 mL (每次取样后均补加等量的体积分数为30 %乙醇溶 液)。将取得的样品用流动相稀释,经0145m的微 孔滤膜过滤,用HPLC测定马钱子碱的含量。 216 马钱子碱含量的测定 21611 色谱条件 色谱柱:Agilent C18柱 (4 16 mm 250 mm ,5m) ;流动相:缓冲液(含有1 %和4 %冰醋 酸的水溶液,pH为31 6) 2甲醇2乙腈 (70 2010) ;流 速:110 mLmin - 1 ;进样量20L ,柱温:25;检测 波长:267 nm。在此条件下,理论塔板数以马钱子碱 计不得低于7 000。 929中国药学杂志2006年6月第41卷第12期 Chin Pharm J , 2006 June ,Vol141 No112 21612 线性关系 精密称取马钱子碱对照品适量, 用流动相配成质量浓度为104 mgL - 1的储备液 ,然 后用流动相分别稀释成01832 ,11664 ,4116 ,8132 , 1517 ,3114 ,52 mgL - 1的系列对照品溶液 ,进样20 L。马钱子碱的保留时间为512 min ,在0183252 mgL - 1内峰面积 A与马钱子碱的质量浓度 (mg L - 1)呈良好的线性关系 ,回归方程:= 01032 1A- 01362 6 ,相关系数r2= 01999 8。 21613 精密度实验 取低 (0 1832 mgL - 1) 、 中 (15 17 mgL - 1) 、 高(52 mgL - 1 ) 3 个质量浓度的马钱子碱 对照品溶液依线性关系测定的条件进样分析,每个 浓度进样5次,用峰面积求算标准差(RSD) ,结果精 密度良好,RSD分别为1105 % ,0182 % ,0174 %。 21614 样品的检测 按 “21612” 项所得的待测液, 直接进样,进样量为20L。按公式计算马钱子碱的 累积渗透量Q,稳态渗透速率Js(gcm- 2h - 1 ) , 渗 透系数Ps (cm h - 1) 。 3 结果与讨论 311 微乳理化性质 样品A ,B ,C的液滴平均粒径及多分散指数见 表2。未加马钱子碱的空白样品A的粒径最小,微 乳B ,C的平均粒径均在3050 nm。微乳B ,C的 平均粒径均大于空白微乳A的粒径,随着药物量的 增大,微乳粒径变大,当加入饱和量的马钱子碱,粒 径在500 nm以上。这可能是因为过量的药物在油 滴表面聚集使粒径变大8。 表2 马钱子碱微乳的粒径及多分散指数 1n= 3,?xs Tab 2 Droplet size and polydispersity index of brucine microemul2 sions1n= 3,?xs SampleDiameter/ nmPolydispersity A3010311016350106 B36184112 1) 013420105 1) C4810117 2) 012960108 1) 注: 1) P0105 , 2) P0101 ,与空白微乳A相比较 Note: 1) P0105 , 2) P0101 ,vs MEA 多分散指数作为粒径分布的指标,从表中可见 所制备的微乳液多分散指数较低,显示出微乳的粒 径分布较窄,粒子大小分布集中,液滴粒径在25 100 nm内的占95 %以上。 312 微乳的稳定性 取适量马钱子碱微乳A ,B ,C于离心试管中,以 13 000 rmin - 1的速度离心 30 min。微乳澄清透明, 不分层。符合微乳稳定性的要求。 313 马钱子碱微乳的经皮渗透 马钱子碱在水、 生理盐水的溶解度分别为 01642 ,01961 gL - 1 ,而易溶于30 %乙醇(溶解度大于 100 gL - 1) 。说明它的水溶性较差。对于这类药 物,在进行体外渗透性实验时,就需要选择合适的接 受液,提供漏槽条件。为了满足这一条件,常常加 入一些非生理性成分(如乙醇、 丙二醇、 聚乙二醇等) 增加药物的溶解度,本实验就采用30 %的乙醇作为 马钱子碱体外实验的接收液。结果见图2。 图2 微乳和水溶液中马钱子碱的透皮特点 1n= 6,?xs 1 - B;2 - C;3 -水溶液 Fig 2 Permeation profiles of brucine through mouse skins from the microemulsions and the aqueous solution1n= 6,?xs 1 - B;2 - C;3 - the aqueous solution 从图2可见,马钱子碱微乳在所测时间内B ,C 均以恒速渗透,其释放速率符合Ficks第一定律。 因为药物首先从油相释放到水相,然后从水相释放 到皮肤,另外,表面活性剂和助表面活性剂可存在于 每一相中,因此马钱子碱可在水相部分溶解。水相 中的马钱子碱渗透进入皮肤后油相的药物可扩散释 放到水相补充,因此可以得到零级释放动力学过程。 马钱子碱在水溶液中渗透量与含有相同马钱子 碱量的B在12 h之前并没有明显的差异,12 h后水 溶液的渗透量明显降低。这表明水溶液不能提供马 钱子碱的延时释放。这种现象可能是由于供药池内 马钱子碱的浓度降低所致。 并且马钱子碱微乳B ,C累积渗透量与渗透的 时间有较好的线性关系,分别将马钱子碱微乳B ,C 各时间点的累积渗透量Q对时间t进行回归,得到 直线的回归方程:Q= 121531t- 41610 4, r2= 01996 3 ;Q= 471359t+ 161242, r2= 01989 2。马钱子碱微 乳B ,C及水溶液的渗透参数见表3。 表3 马钱子碱微乳B ,C及水溶液的渗透参数 1n= 6,?xs Tab 3 Percutaneous permeation parameters of the microemulsion and the aqueous solution1n= 6,?xs VehiclesJs/gcm- 2h- 1Ps/103cmh- 1 A5.830.872.330.35 B12.531.12 1) 5.100.28 1) C47.362.87 1) 4.740.28 1) 注: 1) P0105 ,与含0125 %马钱子碱的20 %丙二醇水溶液比较 Note: 1) P0105,vs the aqueous solution with 20%propylene glucol containing 0.25% brucine 039Chin Pharm J , 2006 June, Vol141 No112 中国药学杂志2006年6月第41卷第12期 作者简介:贺艳丽,女,研究员 Tel/ Fax:(0531)8837718021505 E2mail :heyanli0622 交联透明质酸衍生物制备的水凝胶膜体外药物释放研究 贺艳丽1 ,2,陈建英2,刘杰2,娄红祥1 (1 1 山东大学药学院,济南250012;21 山东省生物药物研究院,济南250108) 摘要:目的 对交联透明质酸衍生物制备的载药水凝胶膜进行体外药物释放研究。方法 采用网碟法测定几种载药水凝胶 膜的体外药物释放度,探讨交联剂添加量和透明质酸酶(HAse)对载药水凝胶膜药物释放度的影响。结果 交联透明质酸衍 生物载药水凝胶膜对一些非水溶性药物具有较好的缓释作用,药物的体外释放符合Higuchi方程。增加交联剂的含量可降低 药物释放速率,释放介质中加入HAse可使释放速率加快。结论 由交联透明质酸衍生物制备的水凝胶膜对一些非水溶性药 物具有较好的缓释作用,是一种有开发前景的药物载体。 关键词:交联透明质酸衍生物;水凝胶膜;药物载体;缓释 中图分类号:R943141 文献标识码:A 文章编号:1001 - 2494(2006)12 - 0931 - 04 Study on Drug Release of Hydrogel Films Made of Cross2Linked Hyaluronic Acid Derivativesin Vitro HE Yan2li1 ,2, CHEN Jian2ying2, LIU Jie2, LOU Hong2xiang1(11School of Pharmaceutical Sciences , Shandong University , Jinan 250012, China;21Institue of Biopharmaceuticals of Shandong Province, Jinan250108, China) ABSTRACT: OBJECTIVE T o evaluate drug release propertiesin vitroof the hydrogel films made of cross2linked hyaluronic acid deriva2 tives1METH ODS The drug releases rates of the hydrogel films were measured by using dictyo2dish method1The effects of contents of cross2linking reagent in the hydrogel films and the release medium with hyalouronidase(HAse) were investigated1RESU LTS The releases of some hydrophobic drugsfrom the hydrogel films were significantly sustained and the drug release patternsfollowed Higuchi equation1Drug release rates were delayed by increasing contents of cross2linking reagent , while were quickened by using the medium with HAse1CONCLUSION The hydrogel films made of cross2linked hyaluronic acid derivatives have excellent potentials as carriersfor the sustained release of some hydrophobic drugs1 KEY WORDS:cross2linked hyaluronic acid derivative; hydrogel film; drug carrier; sustained release 透明质酸(hyaluronic acid ,HA)是一种链状聚阴离子黏多糖,由 (1 2 2 4) D2葡糖醛酸 (1 2 2 3) N2乙酰 由表3可知,马钱子碱微乳由于载药量的不同 而对马钱子碱的累积透皮量有显著的影响,马钱子 碱的透皮吸收量随载药物增加显著升高,表明马钱 子碱微乳的透皮机制可能是因为微乳有很高的药物 浓度,能起到药物储库的作用,可产生较高的浓度梯 度。并且含有相同量的马钱子碱微乳B和水溶液 相比,渗透量也显著增加(P 0105) ,表明微乳液滴 粒径的纳米级也促进了马钱子碱的透皮吸收。 马钱子碱制成透皮给药剂型,可提高药物的局 部浓度,有利于局部炎症和疼痛的治疗,并可避免马 钱子碱毒性反应的产生。本实验所制备的马钱子碱 微乳促进了马钱子碱的透皮吸收,并且显示出持续、 延时的转运特点,延长了药物的作用时间,提高了药 物的生物利用度。马钱子碱微乳有希望成为新的马 钱子碱的外用制剂。 REFERENCES 1 ZHU YN , BAO M Z, CAO YS. Analgesic action and toxicity tests of brucine linimentJ 1Pharmacol Clin Chin Mater Med(中药药理 与临床) ,1992 ,8(sepcial) :422441 2 ZHANG G H, ZHU YN , BAO M Z,et al. Study the analgesic ef2 fect and its mechanism of brucine J 1Pharmacol Clin Chin Mater Med(中药药理与临床) ,1992 ,8(sepcial) :452471 3 ZHANG Z Q , SHEN Z J. Study on the anti2inflammatory effect of brucineJ 1J Nanjing Un

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