作用于外周神经系统的药物.ppt

第二章 作用于外周神经系统的药物,第一节 传出神经系统药理学概论,一.概述: （一）传出神经分类 1.传出神经按解剖学分类,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素,2.传出神经按递质分类,胆碱能神经: 1)副交感N节前/节后纤维 2)交感神经节前纤维 少数交感N节后纤维： 汗腺分泌、肌血管舒张神经 3)支配肾上腺髓质的交感N 节前纤维 4)运动神经 肾上腺素能神经:全部交感N 经节后纤维,1),2),3),4),3),1.突触的超微结构 (1)突触： 突触前膜,突触间隙(synaptic cleft),突触后膜 (2)膨体-交感末梢,(二)传出神经突触的超微结构与化学传递,1000个,交感神经的超微结构:,澎体与囊泡: 1个澎体中约1000个囊泡，1个囊泡内约1千-5万分子Ach ，1万分子的NA。, 神经元之间的衔接 处即突触(Sinapse) 神经末梢与效应器 细胞之间的衔接处称 接点（Junction)， 也称突触(Sinapse); 运动N与骨骼肌的 连接叫N肌肉接头 (neuromuscular Junction),2.突触的连接与化学传递,1.传出神经递质 递质(transmitter):当N冲动到达末梢时,从末梢释放的化学传递物.递质传递N冲动和信号,与R结合产生效应. 递质在N末梢膨体内合成、贮存、前膜释放，释放的递质与R结合产生效应/被酶所灭活。,（三）传出神经递质与受体,去甲肾上腺素(NA),传出神经系统递质分类,乙酰胆碱(Ach),2.递质的合成 .贮存.释放.消失 (1) NA 合成: 贮存: 与ATP嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡 释放: 胞裂外排 消失: a 主要方式: 再摄取-摄取1 神经系统 (78-98%) 摄取2 非神经系统(15-25%),囊泡,胞浆,酪氨酸,多巴胺-羟化酶,多巴脱羧酶,多巴,多巴胺,酪氨酸羟化酶,NA,AD,苯乙胺-N-甲基转移酶,b次要方式: 酶灭活 末梢胞浆内线粒体膜MA,其他组织内MA0.COMT,10000分子,单胺氧化酶,儿茶酚氧位甲基转移酶,(2) Ach 合成： 贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡 释放：胞裂外排 消失：a主要方式:突触间隙胆碱酯酶水解失活 b次要方式:再摄取,(原料),（1）胆碱受体：与ACh结合的受体. M受体： 副交感N节后纤维支配的效应器细膜上R， 对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆 碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinic receptor）。 N受体：（门控阳离子通道型受体 ） 位于N节和N肌肉接头及肾上腺髓质类胆碱R， 对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱型受体 （Nicotinic receptor）。,3.传出神经的受体,受体：神经节 受体 受体：骨骼肌终板 受体：神经节细胞.腺体细胞 受体 受体：心脏 受体：平滑肌腺体细胞 受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈） 受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）,胆碱受体分类,1受体 皮肤 、粘膜、内脏血管 受体 2受体 突触前膜 受体 1受体 心肌 2受体 支气管平滑肌 骨胳肌 血管 突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈) 突触前膜的2兴奋时，促进递质释放(正反馈),.肾上腺素受体： 与Ad/NA结合的受体,肾上腺素受体亚型及其分布,药理分型 组织分布,1A 心、肝、小脑、皮质、前列腺、肺、输精管,肾、脾、主动脉、肺、皮质,1B,主动脉、皮质、前列腺、 海马,1D,2A 血小板、皮质、脊髓、蓝斑,2B 肝、肾,2C 皮质,(四)传出神经系统受体功能及其分子机制 1.传出神经系统的生理功能,2.传出神经受体及其分子机制 根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类 即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体：鸟核苷酸（Guanylylic acid ）调节蛋白联结受体,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,(1) M1，M3 胆碱受体的信号转导机制,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白激活,钾通道激活,抑制腺苷酸 环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、 房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱， 自律性下降,(2)M2 胆碱受体的激动效应,抑制,兴奋,(4)受体激动药与1，2 或3受体结合,激动兴奋性G蛋白,激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,受体激动效应的信号转导过程,第一信使 细胞外信号(激动剂、激素、神经递质等）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器（ Ca2+,K + 离子通道、AC、GC、PLC）,受体的激活与信号转导小结:,第二信使 （cAMP、cGMP、IP3、DAG、 Ca2+ 、 PKC）,生 物 效 应,（一）基本作用 1.直接作用于受体： 激动药( agonist) ( 拟似药)-针对受体 阻断药(blocker)/-针对R/药物/递质 拮抗药（antagonist）-针对递质/药物,（五）传出神经系统药物的基本作用及分类,2.影响递质,影响递质 释放,ACh释放,氨甲酰胆碱,NA释放,麻黄碱、间羟胺,NA释放,可乐定、碳酸锂,2.影响递质转 运、 贮存,利血平（抑囊泡摄取NA 囊NA NA能N传 抗NA ） 可卡因、去甲丙米嗪,3.影响递质 转化,胆碱酯酶抑制剂（拟胆碱药：新斯的明）,(六)传出神经系统药物分类,氨甲酰胆碱,1） M、N受体激动药: Ach. 氨甲酰胆碱 1.胆碱R 2） M受体激动药: 毛果芸香碱. 氨甲酰甲胆碱 激动药 3） N受体激动药：烟碱（尼古丁） 易逆性抗chE药：新斯的明、吡啶斯的明、 2.抗胆碱酯酶药 毒扁豆碱 难逆性抗chE药：敌敌畏、敌百虫、沙林 （有机磷酸酯类）马拉硫磷、,第二节 拟胆碱药,1.胆碱受体激动药,乙酰胆碱 （Acetylcholine，Ach） 药理作用 1.M样作用： （1）心血管系统： 舒张血管：,EDRF(内皮c释放舒张因子) (NO)释放,(+),平滑肌松弛,(+),M3-R,M、N胆碱受体激动药（胆碱酯类）,减慢心率：Ach使舒张期自动除极化延缓，窦性心率 。 负性传导作用：延长房室结和普肯野N不应期，减慢传导。 负性肌力作用： 心房肌收缩性(Ach 直接作用于M2受体。 心室肌收缩性(Ach 兴奋交感神经突触前膜M1受体 (-)NA释放)。 缩短心房不应期,(2）胃肠道作用 收缩和频率/分泌 恶心/呕吐/嗳气/腹痛/排便 (3）泌尿道： 逼尿肌收缩、括约肌舒张， 膀胱排空 (4）眼:瞳孔缩小、 (5）腺体：分泌增加,1)兴奋N节的N1受体 2)兴奋肾上腺髓质N1受体，AD释放 3)兴奋骨骼肌N2受体: 表现肌肉收缩， 甚至颤动。,交感N节后纤维兴奋,副交感N节后纤维兴奋,2.N样作用：,氨甲酰胆碱（carbachol，卡巴胆碱）,性质：不易被ChE水解, 作用时间较长，毒性较大， 阿托品的解救效果不理想， 对膀胱和肠道选择性较高。,应用： 治疗胃肠弛缓、便秘、 胃肠积食、前胃弛缓、 分娩时/后子宫弛缓、 胎衣不下及子宫蓄脓。,药理作用 能选择性地激动M胆碱受体，产生 M 样作用。对眼和腺体的作用最明显。 1眼滴眼后能引起 缩瞳 降低眼内压 调节痉挛 2腺体 汗腺 3 平滑肌 收缩 唾液腺,毛果芸香碱 匹鲁卡品 (pilocarpine ),应用：1.大动物不全阻塞性肠便秘、前胃弛缓、瘤 胃不全麻痹、猪食道梗塞； 2治虹膜炎，与扩瞳药交替用，防止虹膜与 晶状体粘连。 3. 青光眼,药理作用 A 对胃肠道和膀胱平滑肌作用较强 B 对骨骼肌的兴奋最强 C 对心血管、腺体眼和支气管平滑肌作用较弱 D 对中枢作用不明显 E 收缩瞳孔和睫状肌作用较毒扁豆碱弱。 作用机理：可逆抑制chE，M样N样作用。 新季铵+ + chE- 静电引力 chE新斯的明复合物 二甲胺甲酰化chE (水解速度比chE慢) 裂 解 水解 故chE被抑制的时间长, Ach 二甲胺甲酸+chE(复活),新斯的明,兴奋骨肌机理：抑制了chEAch破坏减少组织中Ach多直接刺激骨骼肌运动终板上的N2受体运动N梢释放Ach兴奋骨肌。,1重症肌无力 2腹气胀和尿潴留 3常用于治疗急、慢性前胃驰缓和便秘 4治疗家畜的胎衣不下和卵巢囊肿 5缩瞳药（0.5一1溶液滴眼） 6 非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱中毒 7、阵发性室上性心动过速 8、3%的溴化新斯的明滴眼用于青光眼。,第三节 抗胆碱药（胆碱受体阻断药） M胆碱受体阻断药：阿托品、东莨菪碱、654-2。 抗胆碱药 N胆碱受体阻断药： 泮库溴铵。 中枢性抗胆碱药：二苯羟乙酸奎宁酯。,N2受阻药：琥珀胆碱、筒箭毒碱、,N1受阻药：美加明、六甲双铵。,原理： 竞争性拮抗Ach对 M受体的激动作用。,（一）M胆碱受体阻断药,颠茄 ( deadly nightshade ),阿托品(Atropine),(1)解除平滑肌痉挛：松驰多种内脏平滑肌。 对过度活动或痉挛的平滑肌松驰作用较显著、 胃肠膀胱胆管、输尿管、支气管。 (2)抑制腺体分泌：唾液腺.汗腺呼吸道腺体胃腺. (3)眼：散瞳眼内压升高调节麻痹。 (4)心血管系统： 心率增加和传导加速：阻断M受体，解除迷走神经 对心脏的抑制（小剂量减慢4-8次,可能兴奋迷走中枢)。 扩张血管，改善微循环。 (5)中枢神经系统： 较大剂量（12mg)可轻度兴奋 延脑和大脑。 中毒剂量（10mg),由兴奋转入 抑制（昏迷等。,作用,(1)缓解平滑肌痉挛（对胃肠冷痛较好、胆、肾绞痛效果较差,对遗尿及膀胱刺激症状有效-尿频尿急）； (2)解救有机磷酯类及拟胆碱药过量中毒（阿托品化)； (3)制止腺体分泌（麻醉前给药），盗汗、流涎症 ； (4)治疗虹膜炎、可使虹膜括约肌及睫状肌松弛,使之充分休息，有利于炎症的消退和防止粘连，眼底检查用； (5)缓慢型心律失常：迷走N过度兴奋,窦性心动过缓等； (6)抗休克，大剂量并在补充足血容量的基础上-扩血管。,应用,不良反应及中毒 0.5mg：轻微心率减慢，略有口干及乏汗； l mg：口干，心率加速，瞳孔轻度扩大； 2 mg：心悸，显著口干，瞳孔扩大，有时出现视近物模糊-极量； 5 mg：上述症状加重，语言不清，烦躁不安，皮肤干燥发热，小便困难，肠蠕动减少； 10 mg以上：上述症状更重，脉速而弱，中枢兴奋现象严重，呼吸加快加深，出现谵妄、幻觉、惊厥等。 致死量成人80130mg、儿童10mg。,作用与应用：同阿托品，对中枢的抑制作用强。 主用于有机磷酸酯中毒的解救， 抗震颤是阿托品的10-20倍； 麻前给药优于阿托品（马属出现中枢兴奋） 用法与用量：皮下注射，一次量牛1-3mg;羊猪0.2-0.5mg。（狗小剂量抑制,大剂量兴奋),东莨菪碱(Scopolamine),山莨菪碱（anisodamine）是我国从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱（654-2）。 解除平滑肌痉挛与血管痉挛阿托品相似而稍弱。抑制血小板聚集。 抑制唾液分泌和扩瞳作用为阿托品的120一110。 不易穿透血脑屏障，中枢兴奋作用很少。 适用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛、扩血管。 脑出血,青光眼禁用。,山莨菪碱,除极化型肌松药：琥珀胆碱、+ 烃季铵 N2R阻断药 （非竞争型肌松药） 非除极化型肌松药：筒箭毒碱、三碘季铵酚 （竞争型肌松药） 泮库溴铵等。,（二）N2胆碱受体阻断药 （骨骼肌松弛药）（神经肌肉阻断药）,药理作用（快）： 药+N2离子通道开放 Na+内流终板去极化 1相阻断肌肉松弛性麻痹.（chE水解琥需0.1-2分钟,而Ach只需 100秒,导致Na+通道持续开放和终板持续去极化) 。 一次性大量/复用致R敏感性降低 肌松:头颈四肢躯干膈肌、过量膈肌麻痹窒息亡.,琥珀胆碱 (Succinylcline,Scoline),琥珀胆碱 初始短期肌束颤动而后肌肉 麻痹（肌肉瘫痪）：为什么？, 因为琥珀胆碱可激活N2受体，使离子通道打开，引起终板膜去极化。, 因琥珀胆碱在突触间隙分布不匀，不能使运动终板膜 同步去极化，其电位变化也不能同步，不能产生扩布性 动作电流。, 动物清醒时用有窒息感，应先用硫 喷妥钠麻醉后，再用琥珀胆碱。,？,肌松性保定药 手术时用做麻醉辅助药。,应用,作用与应用 非去极化型肌松 药+N2阻碍了运动N梢放Ach+N2 ，骨骼肌松弛。 药效稳定，肌松效果可靠。 大剂量时有阻断N节及释放组胺作用，可引 起血压，心率，支气管痉挛和唾液分泌。,筒箭毒碱 (Tubocurarine),作用与应用:与筒箭毒碱,强度为其3-10倍。等效剂量时，该药的作用时间较筒箭毒碱短。 配合全麻使肌肉松弛，用于手术。 （中毒时用新斯的明解救）,泮库溴铵 ( Pancuronine Bromide),1 去氧AD 受体激动药 NA、间羟胺 2 拟AD药 、受体激动药：AD、麻黄碱 1 受体激动药 异丙AD 2：克仑特罗,第四节 拟肾上腺素药（肾上腺受体激动药）,肾上腺素（Adrenaline , epinephrine）,来源： 肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌，先合成NA,苯乙胺 N甲基转移酶,药用品：家畜肾上腺提取，人工合成.,AD,1.心脏：(+)1 收缩 传导 心率,心输出量,3.激活肾小球近球旁细胞1受体,药理作用,肾素分泌,2：血管： 皮肤、粘膜、内脏（肾）血管、毛细血管（小动脉） 前扩约肌收缩，血压先急剧 骨骼肌和肝脏（2为主）血管扩张； 冠状动脉:(+)2冠脉扩张,4. 支气管,(2)抑制肥大细胞释放过敏性物质如组胺等。 (3)使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿。,（）b2 受体,扩张支气管 ,平滑肌松弛,舒张压,骨骼肌血管扩张,5.血压：先升后降,收缩压,其它作用,胃肠平滑肌: (+)1平滑肌松弛:收缩的频率和幅度降低 (2)子宫: (+)2子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠） (3)膀胱： (+)2受体，逼尿肌舒张, (+)1受体，三角肌与扩约肌收缩,排尿困 难，尿潴留。,6.代谢,（1）糖代谢：(+)2肝糖原分解和异生 （同NE）血糖 ， FFA,（2）脂肪酸代谢：(+)2.1 .3受体 脂肪酸分解 ，FFA,总的结果：血糖 ，FFA,临 床 应 用,1.心脏骤停,溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病,电击：应先除颤，再用肾上腺素,2.支气管哮喘,3.过敏性休克,4.与局麻药配伍,5.局部止血,麻黄碱（麻黄素）(Ephedrine) 对受体选择性：类似肾上腺素 间接作用：促进NA释放类似间羟胺 非儿茶酚胺，性质稳定，可口服 中枢兴奋作用显著 易产生快速耐受性,药理作用,1.心血管: （+）心脏1受体, 收缩力增加 、心排出量增加、 心率反射性下降，两者抵消， 心率变化不明显。 升压作用缓慢而持久， 内脏血流减少， 冠脉、脑、骨骼肌 血流量增加,2.扩张支气管,3.CNS兴奋,4.快速耐受性,较肾上腺素，缓慢而持久,(+)大脑皮层下中枢,机理 受体饱和、递质耗竭、亲和力下降,不安,1.支气管哮喘:预防用药、轻症,口服、 肌肉、皮下 2.鼻塞：0.5%-1% 3.防治低血压状态：麻醉引起 4.荨麻疹或血管神经性水肿,应用,1.血管： 激血管1受体，使血管（小动、静脉）全部 脑、肝、肠系膜和骨骼肌血管呈状态 只冠 状血管扩张 2.心脏： 激1R使心肌收缩力 传导 心博 。 反射的兴奋迷N呈心率减慢的现象。,去甲肾上腺素 （Noradrenaline, NA；Norepinephrine，NE ）,药理作用,3.血压:较强的升压。 小剂量时心，收缩压，舒张压升不多，脉压。 大剂时，收缩压，舒张压，脉压，心率，组织血灌流量。 4.其它：对平滑肌及代谢的作用较弱。 大剂量血糖升高,无中枢兴奋和支气管扩张作用。 应用: 治疗N源性和中毒性引起的休克（应急措施）；短期血压,增加心、脑及其它重要器官血液效应。,给药方法:最适静脉滴注法给药,为什么？ 口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解。 皮下注射收缩血管，发生组织坏死。 静脉推注，引起BP急剧 升高，心律紊乱。,体内过程,特点： 非儿茶酚胺，性稳持久,不易被COMT和MAO破坏 作用： 直接作用：以1受体为主，对受体作用弱 间接作用：经摄取1进入囊泡 NA释放 应用：可NA代品用于治疗各种休克。,间羟胺 （阿拉明） (Metaraminol, Aramine),单胺氧化酶,儿茶酚氧位甲基转移酶,应用：,1 .替代NA用于休克早期,2.手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或休克,去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林) (Phenylephrine, neosynephrine） 化构：非儿茶酚胺类 作用：主要兴奋1受体。 应用：用于休克治疗。,激活12 受体 属于儿茶酚胺类， 为人工合成品。,异丙AD (Isoprenaline),药 理 作 用,心脏肾上腺素,血管：兴奋2骨骼肌血管扩张,血压：收缩压 或不变 舒张压,支气管扩张：兴奋 2受体 ，抑制组胺释放,代谢：兴奋1 、2,糖代谢增加，血糖升高 兴奋 2、1、3 脂肪分解，游离脂肪酸,床临 应 用,支气管哮喘：急性发作,心律失常： 缓慢型度房室传导阻滞 心脏骤停：传导阻滞或窦性 心动过缓引起,感染中毒性休克,作用:对2 具选择性兴奋作用，显著舒张支气管 平滑肌，缓解R困难 特点:见效快，作用持续时间长。 应用： 用于R系统疾病治疗，如支气管哮喘、肺气肿, 增加Pr合成，大剂量使动物瘦肉率增加，造成 在动物可食性组织蓄积残留,使消费者产生严重 反应，危害健康，故禁止做添加剂。,克仑特罗(Clenbuterol),事件 一批来自浙江海盐县瘦肉精超标猪肉和内脏导致上海9个区336人次中毒。 据不完全统计，1998年以来，相继发生18起瘦肉精中毒事件，中毒人数达1700多人，死亡1人。据记者调查，添加瘦肉精是养猪多年来的潜规则，而监管部门似乎无力遏制。,第五节 抗肾上腺素药（肾上腺素受体阻断药）,1.按对受体的选择性： 对1和 2选择性低：酚妥拉明 选择性阻断1受体： 哌唑嗪 选择性阻断2受体： 育亨宾 2.按作用持续时间分： 短效类：酚妥拉明 长效类：酚苄明,3.其它作用 拟胆碱作用：兴奋胃肠平滑肌 组胺样作用：胃酸分泌、皮肤潮红 唾液腺和汗腺分泌增加 临床应用 1.外周血管痉挛性疾病； 2.去甲肾上腺外漏； 3.嗜铬细胞瘤:诊断、高血压危象、术前准备 4.抗休克：犬休克，扩血管作用，改善微循环; 5.可乐定突然停药所致高血压的抢救。,表现： 可阻心1，抑心收力与房室传导，减慢心率，循 血量血压，肌耗氧量 阻平滑2使支气管和血管收、防止AD所致高血糖 反应以及受体激动药所致的胰岛素分泌反应 能降低肾上腺素释放 抑制血小板聚集等作用。 应用：应用于抗心律失常（犬猫）,普萘洛尔（心得安）(Propranolol),第六节 局部麻醉药（local anaesthetics),可逆阻断感觉N的冲动与传导，使局部痛觉暂时消失。,亲脂性的芳香烷基（或杂环核）： 有利于药物渗入N组织，是局麻的基础部位。 亲水性的烷胺基（仲胺或叔胺）： 有利于制成水溶性盐酸盐，便于临床应用。 中间连接部分: A. 酯键（-CO-0-）：易被血浆中酯E水解。 B. 酰胺键（-NH-CO-）：对抗酯E水解，故 酰胺类性质稳定、奏效快、弥散广、时效长。, 构效关系,酯键（-CO-0-）：,酰胺键（-NH-CO-）,短效,中效,长效,长效,1,2,1.作用 抑制任何N兴奋、阻断其传导,呈现局麻作用 2.机理: 阻断Na+内流 稳定胞膜，降低胞膜对Na+的通透性，阻断Na+通道,阻滞Na+内流，阻止N细胞动作电位的产生而抑制冲动、传导。, 局麻作用与作用机理,?,1.局麻药是怎样阻断Na+通道，阻滞Na+内流的？,答：胺基在细胞膜内侧与Na+通道闸门的磷脂 结合形成横桥以关闭Na+通道。,2.局麻药如何受组织PH影响的？,?,答：局麻药在体内以两种形式存在，而两种形式存在受PH的影响。,1.表面麻醉（surface anaesthesia）麻粘膜下N梢，用于眼、 鼻、咽喉、气管、尿道手术。 2.浸润麻醉（infiltration anaesthesia）注术部及皮内、皮下 和肌肉组织中麻感觉 N,用于浅表小手术，兽医临床常用。 3.传导麻醉（conduction anansethesia) （区域麻醉或N干 麻醉）跛行诊断、四肢和腹壁手术。 4.硬膜外麻醉（epidural anaesthesia）注入硬脊膜外腔，阻