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方案 儿童急性淋巴细胞性白血病诊疗指南,王 译,. 小儿各种恶性肿瘤发病,小儿恶性肿瘤的年发病数为43.9/100万,上海地区92年统计,引言,是儿童时期最常见恶性肿瘤 发达国家年无事件生存率（）达70%80% 国际上儿童疗效取得很大成功的一个重要原因就在于采用多中心协作临床研究。 存在问题： 近的患儿治疗失败； 部分治疗过度，增加治疗相关病死率和第二次肿瘤； 某些亚型如基因重排的婴儿白血病以及青少年白血病的治疗进展不大。,流行病学（略）,诊断标准,1中枢神经系统白血病（）诊断标准 2分型标准,诊断标准,1中枢神经系统白血病（）诊断标准 2分型标准,诊断标准,：脑脊液无白血病细胞；无CNS异常的临床表现或影像学依据； 符合以下任何一条： （1）腰穿无损伤，脑脊液计数5/uL，并见到明确的白血病细胞； （2）腰穿有损伤，见到明确的白血病细胞； （3）腰穿有损伤并为血性脑脊液，且初诊50109/uL 符合以下任何一条（症状或影像学改变）： （1）脑脊液WBC5/uL，并以白血病细胞为主，且RBC/WBC100:1；或脑脊液WBC5/uL，其中白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比； （2）颅神经麻痹； （3）显示脑实质或脑膜病变。,诊断标准,1中枢神经系统白血病（）诊断标准 2分型标准,分型标准标危,标危型组（ 组）：全部符合 （）年龄岁，岁； （）初诊白细胞（） 109/； （）非或非成熟； （）无（；）或融合基因； （）无（；）或融合基因或其它基因重排； （）无（；）或融合基因； （）泼尼松反应良好（第天外周血白血病细胞.109/）； （）非（进入中危组）； （）治疗第天骨髓呈或；第天骨髓完全缓解； （）第天微小残留病（）10-4。 M1：幼稚细胞 5% ，M2：5% 幼稚细胞 25% ，M3：幼稚细胞 25%,分型标准高危,高危型组（组）：任一 （）（；）或融合基因； （）（；）或融合基因或其他基因重排； （）泼尼松反应差； （） 组诱导化疗第天骨髓呈； （）诱导化疗第天骨髓呈或； （）第33天10-2 或12周-3 （：幼稚细胞，：幼稚细胞，：幼稚细胞）,分型标准中危,中危型组（ 组）：全部符合 （）无（；）或融合基因； （）无（；）或融合基因或其它基因重排； （）泼尼松反应良好； （）SR组诱导化疗第15天骨髓呈M3；MR组诱导化疗第15天骨髓呈M1或2； （）第33天10-2； 同时至少符合以下条件之一： 初诊时； 初诊109/； 年龄岁； ； （；）或融合基因阳性； 年龄岁且无基因重排。,治疗方案 国外标危急淋治疗方案简介,治疗方案标危, 组方案组成 （）诱导缓解治疗：； （）早期强化治疗：； （）巩固治疗：； （）延迟强化治疗：； （）维持治疗： 总疗程：男性、女性均为年。 诱导缓解治疗 VDLD2 方案：泼尼松（Pred）60 mg/m2，口服，日3次，第17天；地塞米松（Dex）6 mg/m2，口服，日3次，第828天，第29天开始减量，每3天减半量，9 d减停；柔红霉素（DNR）30 mg/m2，第8、15天静脉注射（1h）；长春新碱（VCR）1.5 mg/m2，第8、15、22、29天静脉注射；左旋门冬酰胺酶（L-Asp）5000 U/（m2d），第8、11、14、17、20、23、26、29天肌肉注射。第1、15、33天鞘内注射（IT）甲氨蝶呤（MTX）。第15、33天行骨穿评估,治疗方案标危,早期强化治疗 CAM 方案：环磷酰胺（CTX）1000 mg/（m2d），第36 天静脉注射（1 h 以上）；阿糖胞苷（Ara-C）75 mg/（m2d），第3841天、第4548天日1次静脉注射，共8次；6-巯基嘌呤（6-MP）60 mg/（m2d），第3649天每日1次睡前空腹口服，共2周。第38、45天IT MTX，共2次 巩固治疗（mM方案） 6-MP 25 mg/（m2d），第156天，每日1次睡前空腹口服，共8周；MTX 2 g/（m2d），24 h 静滴（1/10 量于前30 min 内给入，9/10 量持续静滴23.5 h），第8、22、36、50天，共4次。IT MTX于HD-MTX后2 h，共4次。第8天行骨穿评估 延迟强化治疗 a VDLD3：阿霉素（ADR）25 mg/（m2d），第1、8、15 天静脉输入（1 h）；VCR 1.5 mg/（m2d），最大2 mg/次，第1、8、15天静脉输入；Dex 10 mg/（m2d）第17天、第1521天，日3次口服，无需减停；L-Asp 1万U/（m2d），第1、4、7、10天肌肉注射 b CAM：CTX 1000 mg/（m2d），第1天静脉输入（1h）；Ara-C 75 mg/（m2d），日1次静脉注射，第36天、第1013天日1次静脉输入；6-MP 60 mg/（m2d），第114天，日1次睡前空腹口服。第3、10天IT MTX，共2次,治疗方案标危,维持治疗 （1）治疗组1: 6-MP 50 mg/（m2d），第156天尽量于睡前同一时间空腹服用； MTX 20 mg/（m2d），第1、8、15、22、29、36、43、50 天口服1 次，共8 次； Dex 6 mg/（m2d），5 d，每4 周1 次即第15 天、第2933 天； VCR 1.5 mg/（m2d），最大剂量2 mg/次，每4周1次即第1、29 天； IT MTX 每8 周1 次（第1 天），6 次 （2）治疗组2: 6-MP 50 mg/（m2d），每3周即第828天、第3656天每晚1次口服，停1周； MTX 20 mg/（m2d），每周1次3周，停1周即第8、15、22、36、43、50天口服，共6次； Dex 6 mg/（m2d），5 d，每4周1次即第15天、第2933天； VCR 1.5 mg/（m2d），最大剂量2 mg/次，每4周1次即第1、29天； 每8周IT MTX 1次（第1天），6次,治疗方案中危, 组方案组成 （）诱导缓解治疗：； （）早期强化治疗：； （）巩固治疗：； （）延迟强化治疗：； （）中间维持治疗：； （）延迟强化治疗：； （）维持治疗： 总疗程：女性年，男性年。,治疗方案高危,组方案组成 （）诱导缓解治疗：； （）早期强化治疗：； （）巩固治疗：（，）； （）延迟强化治疗：； （）维持治疗。 总疗程：女性年，男性年。,CCLG-ALL 2008-高危,HR-1 Dex 20mg/m2.d,PO/iv,tid,D1-5； VCR 1.5 mg/m2.次,静推； HD-MTX 5 g/m2.次,D1； CTX 200mg/m2.次,静点1h,Q12h(Mesna解救),D2-4(5次)； HD-Ara-C 2000mg/m2.次,静点3h,Q12h,D5（共2次）； L-ASP 25000u/m2.d,静点6h,D6； IT D1。,CCLG-ALL 2008 -高危,HR-2 Dex 20mg/m2.d,PO tid,D1-5； VDS 3 mg/m2.次,静推D1、6； HD-MTX 5 g/m2.次, D1； IFO 800mg/m2.次,静点1h,Q12h(Mesna解救),D2-4)； DNR 30mg/m2.d,静点24h,D5； L-ASP 25000u/m2.d,静点6h,D6； IT D1（CNSL加D5）； 有HLA配型合适供者，进行造血干细胞移植。,CCLG-ALL 2008 -高危,HR-3 Dex 20mg/m2.d,PO tid,D 1-5； HD-Ara-C 2g/m2.次,静点3h,Q12h,D1-2（共4次）； VP16 100mg/m2.次,静点2h,Q12h,D3-5（共5次）； L-ASP 25000u/m2.d,静点6h,D6； IT D5。 重复HR-1、HR-2、HR-3,CCLG-08治疗方案一览,CCLG-08方案特点,化疗强度：SR降低，HR增加 CNS预防：HD-MTX、鞘注，仅CNS3颅脑放疗 减少严重骨髓抑制药物（CTX、DNR)重用DEX、L-Asp 在标、中危取消鬼臼类药物 在一些中心进行MRD检测并用于调整方案,BMT适应症,初治HR-ALL，复发ALL 有合适配型高危ANLL 不可按成人标准衡量儿童 评估利弊 BMT高风险 绝非根治性,疗效评估,参照1987年全国白血病化疗讨论会制定的白血病治疗疗效标准 10-4为阴性 10-4为阳性,CR率,复发,197例中20例复发，复发率为10.2 组、组、 组复发率分别为4.7（485）、9.2（665）、21.3（1047） 18例为骨髓复发，1例为中枢神经系统复发，1例为骨髓及中枢神经系统复发，复发距缓解时间最短4个月，最长30个月，中位时间11个月,死亡,197例10例死亡，病死率为5.1，组2例，组1例，组7例。 其中例因复发死亡，例因移植后移植物抗宿主病、感染死亡，例因化疗后肝小静脉闭塞病死亡，化疗相关病死率占0.5。,三年疗效,随访时间236月，中位时间21月。无事件生存共187例，无事件生存率94.9%。197例平均生存时间（19.20.6）月,与疗效,与第33天缓解率 198例中191例第33天进行MRD监测。 MRD阳性54例，缓解45例，CR率为83.3，MRD阴性组137例，均缓解，率100，两组比较差异有统计学意义（223.962，0.05）。,与疗效,与复发率 MRD阳性组中例复发，复发率为16.7，MRD阴性组中例复发，复发率为4.4，两组比较差异有统计学意义（28.081，0.05）。,与疗效,与疾病危险度 CR时，SR 组中8例MRD阳性，阳性率为9.4，MR组中20例阳性，阳性率为31.7，HR组中26例阳性，阳性率为60.5，三组间差异有统计学意义，其中HR组、MR组MRD阳性率显著高于SR组（237.26，0.05）。,国内儿童治疗存在问题,尚未建立完善的分型标准 分型过松，会将实际为中、高危患者降级治疗，治疗强度不够，导致不缓解、复发 分型过严，如仅根据年龄、水平等划为高危，治疗过度，造成化疗相关率与病死率增高 目前国内的化疗方案虽然降低了复发率，但化疗相关病死率仍较高 因此，准确分型、合理化疗才能最大限度地减少复发率和化疗相关病死率，从而提高长期无病生率,准确分型、个体化治疗的意义, 方案将所有病例分为、三组。 组分型标准强调的是细胞遗传学、分子生物学，及早期治疗反应，不再把、年龄及列入高危。 198例第33天总率达94.4，组和组为100，组为76.6，三组早期缓解时间有差别， 组缓解所需时间最短，组最长。 与文献报道方案在发展中国家率91.6比较，缓解率较高。 197例复发率为10.2，文献报道98方案复发率分别为17、10.6，该方案较98方案复发率低 文献报道98方案化疗相关病死率达4.2、7.0，我们仅0.5，较98方案明显低。因此，方案缓解率，尤其、组高，复发率有所降低，而化疗相关病死率明显降低。,准确分型、个体化治疗的意义,美国儿童肿瘤研究医院和德国协作组将分成标危、中危和高危三组。 美国研究协作组针对儿童系提出了四组分类系统：即低危、标危、高危和极高危。可见该方案与国外是一致的，该方案根据早期治疗反应重新划分危险度，反应好的维持原危险度和治疗强度，反应不佳的提高危险度和治疗强度，既能避免过度治疗所致的不良反应，又能防止治疗不足，改善了预后。,与临床疗效,分子学缓解标准，即在诱导缓解治疗结束时，骨髓中10-4，若此时 10-4则相当于诱导失败。 阳性患儿中第33天达83.3，阴性患儿达100，说明阳性组第33天缓解率较阴性组低。阳性患儿16.7复发，阴性仅4.4复发，说明阳性组复发率较阴性组高。 监测水平可早期预测复发，根据对疾病危险度重新分类，调整治疗强度，可减少不良反应及复发。 191例时 组、 组 阳性率显著高于 组（0.05），表明 与疾病危险度存在着相关性。国外正在探索根据 预后分组对儿童 高危组和低危