PKPD在抗菌药物应用中的指导作用.ppt

PKPD参数 在抗菌药物治疗中的应用,2,抗菌药物应用的基本原则,1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订,3,按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案,抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程 抗菌药物能否起到治疗作用取决于 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度 （MIC, MBC）表示 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血药浓度维持时间,药动学/药效学（PK/PD）概念,药动学 (PK，pharmacokineties )主要研究药物在体内的分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。 和药效学 ( PD，pharmacodynamics ) 主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。,研究的是体内药物浓度的持续时间,研究的是药物浓度与抗菌效应的关系,抗菌药物的PAE （Postantibiotic effect，抗生素后效应）,PD 参数,MIC（minimal inhibitory concentration，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。 MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所需的MIC。 PAE（Postantibiotic effect，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。,这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内 的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和 抗菌浓度变化的相关性。,PK/PD参数,PK/PD Cmax/MIC AUC0-24/MIC %TMIC,PKPD是将药动学与体外药效学的参数综合， 反映致病原体-人体-药物三者之间相互关系。,8,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,杀菌曲线下面积（AUBC),AUBC (The area under the bactericidal curve) 多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC 0-24h) fAUBC:药物游离部分,AUC/MIC,MIC (mg/L, g/mL) : NCCLS或BSAC MIC结果在培养后1824 h 读取 AUC (mg.h/L, g.h/mL) :根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算 多剂稳态时0-24h的AUC(AUC 0-24h) 单剂时0-的AUC (AUC 0-) fAUC:游离部分药物（同类药物比较）,Time MIC,TMIC ：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占24h给药间隔百分率 如给药间隔超过24h，必须明确注明 如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段 游离药物部分：fTMIC 单位：%,Cmax/MIC,Cmax/MIC Cmax (mg/L, g/mL) 应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及和感染部位的关系。 如果为分布相时测得浓度, 特别明确分布相和消除相 一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似 游离药物部分fPeak/MIC 或fCmax/MIC.,防突变浓度MPC/突变选择窗MSW,防突变浓度（Mutation prevention concentration，MPC) 定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。 突变选择窗(Mutant selection window, MSW) 定义: 对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。 治疗药物浓度MPC时可限制突变耐药株产生 在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。 MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小。,喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态,突变选择窗MSW,防突变浓度,防突变浓度,抗菌药物PK/PD分类,时间依赖性抗菌药物（短PAE） 时间依赖性抗菌药物（长PAE） 浓度依赖性抗菌药物,时间依赖性抗菌药物,要清除病原菌，治疗药物 浓度必须维持在MIC以上( %TMIC )，维持的时间即浓度在 MIC以上的时间甚为关键 时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的45倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。 考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一般情 况下，在临床上，当4060时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。,时间依赖性且PAE较长的抗菌药物,其特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE ( 抗生素后效应 )。在临床上用药的要依据指标为AUCMIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUCMIC。,浓度依赖性抗菌药物,其特点是具有较长的PAE和剂效应 ( The first - exposure effect ) 。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用 PKPD的参数：主要有CmaxMIC、AUCMIC。 浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好 。,抗菌药物PK/PD分类,PK/PD参数与治疗目标,血清中抗菌药物浓度,致死量,中毒浓度,治疗浓度,无效浓度,最小中毒量,常用量,极量,最小有效量,10ug/ml,耐药菌,敏感菌,治疗安全范围,不同菌株MIC(ug/ml),5ug/ml,3ug/ml,人体血清治疗浓度,25ug/ml,人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株MIC的关系,抗菌药物PKPD临床应用,浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC) 时间依赖性抗菌药物：T MIC 选择MIC值低的药物 增加药物剂量 不增加药物剂量 缩短给药间隔/增加给药频率 延长点滴时间或持续给药,蒙特卡洛模型模拟方法,24,增加每次给药量,通过增加每次给药量可增加%TMIC 效果费用比上-不是首先推荐的方法 -内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高 %TMIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加,不同类抗菌药物的PKPD参数与合理用药,氨基苷类抗生素 属于浓度依赖性抗菌药物 CmaxMIC 比值达到812倍时，该抗生素可以达 到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90。,氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案,氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较,Cmax/MIC: 8-10 PAE:0.757.5h 有效率90% 耐药突株,减少肾、耳毒性（谷浓度）,氟喹诺酮类PK/PD特性制定给药方案,浓度依赖性药物 PK/PD参数：Cmax/MIC、AUC24h/MIC 铜绿假单胞菌感染 Cmax/MIC 10 AUC24h/MIC：100125或更高 肺炎链球菌下呼吸道感染 Cmax/MIC 5 AUC24h/MIC：2563,良好细菌学疗效,良好细菌学疗效,左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究,中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果,左氧氟沙星500mg qd是治疗CAP的合理给药方案,肺炎链球菌：Cmax/MIC905 ；AUC24h/MIC90 2563 对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用),左氧氟沙星500mg片 治疗下呼吸道感染药代动力学研究,AUC/MIC：G+菌30，G-菌100，提示能获得良好临床疗效。 Cmax/MIC：肺炎链球菌5能有效防止耐药发生。,Zhang Jing，J Infect Chemother. 2009,15(5):293-300. Lacy MK, et al. AAC 1999; 43:672；Craig WA. Clin Infect Dis 2001; 33:233； Madaras-Kelly KJ, Microbial Infect Dis 2000; 37:253,内酰胺类抗生素 包括头孢菌素类、青霉素类、-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。 对于一 些PAE比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加给 药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为 8. 5 h，在1224h中，给药1次就能持续维持血药浓度，而且治疗效果也不会降低。 亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素，其半衰期比较长，对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果，因此可以适当延长给药的间隔时间。,内酰胺类PK/PD研究的临床应用,TMIC：4050临床疗效：85以上 TMIC：6070 最佳细菌学疗效。,优化-内酰胺类治疗: 最大化 T%MIC 增加给药剂量 不增加剂量情况下 增加给药频率（次数） 延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr3hr),内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线,哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染 治疗策略延长静脉滴注时间,Thomas P. Lodise，CID 2007:44 (1 February) 357,美罗培南 0.5g4与1.0g2两种方式给药时%T MIC,美罗培南500 mg 点滴0.5 h 或3 h,Time(h),Dandekar PK et al. Pharmacotherapy. 2003;23:988-991.,大环内脂类抗菌药物 从分类上看，此类抗菌药物属于时间依赖性。但该类药物在细胞和组织内比同期血浓度高，不能仅仅以血药浓度为分析基础 PAE作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生，在51 0倍的最低抑菌浓度时达到最长。因为从峰浓度到低浓度与最低抑菌浓度产生叠加的PAE，新型大环内脂类在感染组织将会在体内产生较长的PAE。 罗红霉素和阿奇霉素，在临床上应采用1次/d的给药方案，克拉霉素采用2次/d给药方案。但是，对于PAE和半衰期较短的乙酰螺旋霉素、琥乙红霉素、红霉素等，为了保证血药浓度高于MIC，应该按照34次/d给药。,糖肽类抗菌药物PK/PD特性,时间依赖性PAE长抗菌药物杀菌特点：AUC24h/MIC 维持有效谷浓度 治程中进行药物浓度监测，个体化给药,万古霉素PK/PD靶值AUC24h/MIC：400,Moise-Broder PA et al . Clin Pharmacokinet 2004:43(13):925,治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L),* 不能测定血药浓度时新生儿、早产儿避免使用；* 危及生命感染时治疗浓度范围；近年来IDSA等提出谷浓度宜为10mg/L，严重感染：1520mg/L,个体化给药方案制定,峰谷浓度法 例如：氨基糖苷类庆大霉素 峰浓度过高 减少每日给药总量 谷浓度过高 延长间期 药物动力学分析方法 两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度1-2次，如未达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。,PK/PD在耐药菌感染中的应用,42,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,浓度依赖性抗生素： Cmax/MIC,PK/PD原理：浓度依赖性、时间依赖性 血及靶组织PK/PD特点、感染部位组织穿透性 不同的感染个体特征：肝、肾功能减退者、老年人，应适当调整给药剂量 通常需用较大剂量、联合用药、延长疗程,目的：达到最大的体内杀菌效果和最佳临床疗效,制定最宜给药方案 （给药剂量、间期、给药方式、疗程）,当今世界主要的MDR 、PDR、XDR,1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA) 2.万古霉素耐药肠球菌(VRE)和金葡菌(VRSA) 3.产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌 5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPC、NDM-1),当今世界主要的MDR 、PDR、XDR,1.甲氧西林耐药金葡菌(MRSA) 2.万古霉素耐药肠球菌(VRE)和金葡菌(VRSA) 3.产超广谱-内酰胺酶(ESBLs)大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌 4.高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌 5.碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌 6.碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌（KPC、NDM-1),PK/PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用,西班牙13家三甲医院2004.102006.1,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染 危险因素,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8.,Arch Intern Med. 2008 Sep 22;168(17):1897-902.,社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染危险因素,年龄60岁以上 女性 糖尿病 反复的尿路感染 卫生保健相关感染 之前抗菌药物的应用（氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类） 侵袭性泌尿道操作,医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素,尿路/血管置管 使用抗菌药物 曾住院 2或3种抗菌药物联用 糖尿病 气管插管 肿瘤 肾功能衰竭 免疫缺陷 曾入住IC,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589,抗菌药物对产ESBLs菌抗菌活性,3.0 Q12h,3.0 Q8h,MIC % 2 8 4 18 8 30 16 17% 32 15% 64 2% 耐药10%,舒普深(2:1)与(1:1)常规剂量PK/PD比较,舒普深1.5g说明书；REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,*基于舒普深药代动力学参数计算。,TMIC比较显示，给药方式优先度为 3g q12h 2g q12h,舒普深(2:1)与 (1:1)最大剂量PK/PD比较,两种剂型TMIC比较显示，1.5g剂型的TMIC值明显较高,*基于舒普深药代动力学参数计算。,舒普深1.5g说明书； REITBERG DP, MARBLE DA, SCHULTZ RW, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1988, p. 503-509；REITBERG DP, WHALL TJ, CHUNG M, et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 1988, p. 42-46,舒普深1.5G剂型药代动力学参数比较,TMIC90(%),Mic=64,Mic=32,Mic=16,碳青霉烯类对产和不产ESBL菌株PK/KD研究结果,Leticia R. Pharmacodynamic Modeling of Carbapenems and Fluoroquinolones Against Bacteria That Produce Extended-Spectrum Beta-Lactamases，CLINICAL THERAPEuncs，/VOL 26, NO. 11, 2004,国内ESBLs菌株感染治疗,1.严重感染的病人：碳青霉烯类； 2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类； 3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重； 4.环丙沙星85%左右耐药； 5.阿米卡星50%左右耐药。,PK/PD在耐药革兰阴性菌感染中的应用,碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌,具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物,类别 常用药物推荐 抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、美洛西林、阿洛西林 及酶抑制剂复合制剂 哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素 头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟、 头孢哌酮/舒巴坦 抗假单胞菌碳青霉烯类 美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南 单环酰胺类 氨曲南 抗假单胞菌喹诺酮类 环丙沙星和左氧氟沙星 氨基糖苷类 阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素； 异帕米星、奈替米星、依替米星 多粘菌素 多粘菌素E、多粘菌素B,抗菌药物对铜绿假单胞菌的敏感率 （CMSS-2010）,CMSS 2010,王辉等,中华检验医学杂志,2011,Vol34.No10,89790,对于肾功能正常患者每日哌拉西林剂量应达到达1216g，分34次给药；（8:1制剂），4.5g，q68h； 头孢吡肟、头孢他啶：2g，q8h； 头孢哌酮/舒巴坦（2:1制剂）：3g，q8h； 美罗培南：1g，q68h，每次持续3h； 亚胺培南：1g，q68h，每次持续2h； 比阿培南：0.3g，q6h；或0.6g，q12h。 氨曲南：2g，q68h，每日最大剂量不宜超过8g,时间依赖性抗生素,浓度依赖性抗生素,左氧氟沙星：0.50.75g，qd。欧美最大剂量推荐0.5g，q12h 环丙沙星由于半衰期较短，依然采用分次给药，轻至中度感染，400mg，q12h；重症感染400mg，q8h 阿米卡星：欧美1520mg/kg/d，国内15mg/kg/d； 庆大和妥布，7mg/kg/d,多粘菌素,多粘菌素B、多粘菌素E，临床主要应用的是多粘菌素E。应用于PA，尤其是XDR-PA和PDR-PA菌株感染； 此类药物肾毒性明显，剂量必须根据肌酐清除率调整，国际上推荐的常用剂量多粘菌素E为每天2.5mg/kg5mg/kg或每天200万U400万U（100万U相当于多粘菌素E甲磺酸盐80mg），分24次静滴； 该类药物存在明显异质性耐药，常需联合应用其他抗菌药物，可与抗假单胞菌碳青霉烯类/氨基糖苷类/喹诺酮类/抗假单胞菌内酰胺类联合使用。,PK/PD在MRSA感染治疗中的应用,PK/PD参数与给药方案,vancomycin (AUC24/MIC400), at least 1 g q8h