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大环内酯类抗生素应用及进展 中国医科大学第一临床学院感染科 赵宗珉,大环内酯类抗生素（MLA）是当今药理开发与临床研究最为迅速与活跃一类药物。,大 环 内 酯 类 抗 生 素,共同药理作用特点： 大环内酯类抗生素是具有12-16碳内酯环共同化学结构的抗菌药。 作用于细菌内核糖体蛋白合成，为快速抑菌剂,大 环 内 酯 类 抗 生 素,14元环：红霉素、克拉霉素、罗红 霉素、地红霉素 15元环：阿奇霉素 16元环：交沙霉素、螺旋霉素、乙 酰螺旋霉素、麦迪霉素,大 环 内 酯 类 抗 生 素,抗菌谱窄，主要作用于需氧G+球菌、军团菌、支原体、某些厌氧菌 不同品种间交叉耐药 碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液 口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物,大 环 内 酯 类 抗 生 素,5. 在前列腺浓度相对较高 6. 主要经胆汁排泄进入肠循环 7. 不易进入血脑屏障 8. 毒性低，主要为胃肠道反应和肝功能损害,大 环 内 酯 类 抗 生 素,细胞内浓度细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原，如军团菌 用于治疗免疫功能不全合并隐孢子虫、弓形体、分枝杆菌感染 对细菌生物被膜病有抑制作用。与其他抗生素合用，治疗产生生物被膜细菌所致的慢性感染。 免疫调节作用，对DPB（弥漫性泛细支气管炎）有特殊疗效,红霉素（EM）于1958年临床应用以来，40年来一直在口服抗生素中有一定位置。 1985年以来相继开发罗红霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地红霉素（DTM）、氟红霉素（FTM）等EM的衍生物，这些药物称为新大环内酯类药物。,新大环内酯类抗生素,药代动力学改善，半衰期延长 组织穿透力增强，口服吸收好 减少不良反应，提高病人顺应性 近年来年轻患者中衣原体、支原体感染增加，院外感染者常选大环内酯类,新大环内酯类药代动力学与红霉素比较,药 名 剂量（mg) 峰浓度（ mg/l) 达峰时间（h) 清除半衰期 （h) 红霉素 500 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟红霉素 500 1.2-0.45 1-2 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50,新大环内酯类抗生素,罗红霉素 14元环的半合成大环内酯类抗生素 半衰期较长 肝硬化患者慎用,新大环内酯类抗生素,阿奇霉素 15元环的半合成大环内酯类抗生素 对G菌的抗菌活性明显增强 对流感杆菌和淋球菌的抗菌活性达红 霉素的4倍以上 对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗 生素中最强者 半衰期长达3548小时 目前国内肺炎球菌对阿奇霉素耐药严重,新大环内酯类抗生素,克拉霉素 14元环的半合成大环内酯类抗生素 对G菌的抗菌活性为大环内酯类抗生素中 作用最强者 对军团菌、肺炎衣原体、溶脲脲原体的作用 在大环内酯类中最强 不良反应除了胃肠道反应以外，对血管的刺 激作用强,CTM AZM 肺炎衣原体 + 军团菌 + 肺炎衣原体 + 脲原体 + 淋球菌 + 幽门螺杆菌 + 鸟分支杆菌 + 弓形体 + 沙眼衣原体 + 流感嗜血杆菌 + 沙门氏菌 + 志贺氏菌 +,治疗感染性疾病 AZM具有很强抑菌体蛋白合成作用和细胞穿透性与粪便药物浓度。治疗志贺氏菌感染急性患者与环丙沙星相当 疗效。 Tribble公布试验，首次单剂应用AZM治疗伤寒1.0g，以后减至0.5g/d，共6天，有效率100。,弓形体病 弓形体病在AIDS病人中发生率达 340。Cacassin将CTM和乙胺 嘧啶或米诺环素联用治疗弓形体脑 病，使CSF弓形体数量明显减少。,分支杆菌感染 分枝杆菌寄生于细胞内呈束状分枝生长革兰阳性杆状菌，熟悉的结核杆菌、麻风分枝杆菌外，近代鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌等条件致病菌。 1991年Lee等发现CTM与RTM能直接进入 并聚集于这类细菌寄生的单核吞噬细胞系统。 CTM与RFP有协同作用，CTM对堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌和偶发分枝杆菌抑制作用最强。,抗结核病新进展 难治性结核存在变异的L型细菌，CTM、AZM与EMB呈现协同作用。 AZM、RTM与INH或RFP均有协同作用， 成为临床治疗多重耐药结核杆菌感染极为有益的联合方案。,军团菌感染 EM成功地治疗军团菌病已多年，但疗程3周。 近年，AZM治疗军团菌病有良好后续效应。 1）首日0.5g/d顿服，0.25g/d服4天， 1014天内维持有效浓度。 2）0.5g/d用3天，间隔10天，可用第二个周期。 RTM：0.5-1.0g/d 5-7天 CTM：1.0g/d 均有较好疗效。,支原体感染 支原体（Mycoplasma）目前证明对人有致病力的 有三种： 肺炎支原体（M.pneumoniae） 支原体肺炎 人型支原体（M.hominis） 盆腔炎、肾盂肾炎、前列腺炎、产褥热 解脲支原体（M.ureaplasma） 非淋菌性尿道炎、不孕、反复流产或死产,衣原体感染 衣原体（chlamydia）主要有三种对人有感染能力 肺炎衣原体（1998年正式命名TWAR） 急性呼吸道炎（肺炎、支气管炎、咽喉炎） 动脉硬化、急性心梗、冠心病发生相关、AIDS、 白血病多并发此菌感染。,沙眼衣原体（chlamydia trachomatic） 尿道炎、输卵管炎、子官内膜炎、副睾炎、 性病淋巴内芽肿、沙眼 失明 我国性病沙眼衣原体抗体最高，北京达55.8,红霉素的非抗菌作用进展 近年来发现，红霉素（EM）及其新衍生物对许多非细菌感染性疾病有一定作用。,1.对呼吸道上皮及免疫活性细胞作用 1984年日本学者发现对DPB具有良好疗效， 与消炎无关 1）EM抑制呼吸道粘膜的粘液和水份分泌，使呼吸道分泌 物减少 2）抑制中性粒细胞 呼吸道粘膜聚集 降低痰液中 中性粒细胞弹性蛋白酶的含量和活性 组织破坏减轻 3）抑制淋巴细胞增殖活化 4）具拟类固醇作用 减轻平滑肌痉挛 平喘作用,支气管哮喘 大环内酯类药物具有类固醇样作用 可使气道高反应性明显减轻,2. 对胃肠道动力的影响 1986年，Tomo mosa等证实EM能刺激人的 胃十二指肠运动 抗生素中唯一吗丁啉受体激动剂。,胃轻瘫和新生儿胃雍滞 Janssens用EM治疗 1 型糖尿病、严重胃 轻瘫，发现胃对固体和液体食物排空均明显 加速。 如餐后30分钟 0.25g tid Po 4周1疗程,返流性食管炎 EM促进食管下端蠕动， 改善返流性食道炎一系列症状。,胆囊结石 胆囊排空低下是产生结石的主要因素 Fiorucei研究，半数病人餐后胆囊排空障碍 EM 促胆囊收缩 抑制胆汁淤积 防止胆汁沉淀形成泥沙样结石,老年人慢性便秘 1990年发现EM 对结肠粪便的转运具有 推进作用 ,是便秘患者促结肠动力剂。 0.25g q6h 连用8天， 大便次数增加。,3.红斑性天疱疮（PE） 红斑性天疮是皮肤科棘手疾病之一， 病因未明可能与感染相关，应用皮质激素疗程长，撤药困难，部分使用激素困难者可用红霉素软膏。,4.痤疮 痤疮为青少年多发病， 目前缺乏理想的治疗药物。 1g/d口服，配合外用26周 或1g加5乙酯100ml 每日23 次外