从血栓机制看肿瘤.pptx

从血栓机制看 肿瘤患者VTE预防,天津医科大学总医院 门剑龙,血液凝固, 本质：血液凝固。 生理性的血液凝固：止血（有限）。 病理性的血液凝固：血栓（失控）。 血管内皮系统 凝血系统 抗凝血系统 纤维蛋白溶解系统 血小板系统 血液流变系统,FIB,凝血系统,a,a,FIB,a,a,a,a,TF,凝血酶是血栓形成的核心环节,血浆中凝血酶原含量高。 凝血酶持续放大凝血效应。 凝血酶促进纤维蛋白生成。 凝血酶激活纤溶系统。 凝血酶调节内皮细胞功能。 凝血酶是抗凝干预的核心。,凝血酶对血小板的活化机制,血小板活化过程,止血血栓,一级止血：血管内皮细胞、血小板。 二级止血：凝血、抗凝血、纤溶。 血管内皮细胞损伤 血流动力学改变 血液成分改变,恶性肿瘤与DVT PE, 恶性肿瘤时高凝状态普遍存在，以腺癌最为常见。 静脉血栓发生具有隐匿性和突发性的特点。 “组织因子”是恶性肿瘤血栓风险的核心问题。,恶性肿瘤时的凝血抗凝血, 凝血因子（纤维蛋白原） 凝血因子 （组织因子） 凝血因子 （外源凝血途径） 凝血因子 （内源凝血途径） 抗凝血酶（治疗相关） 蛋白C （治疗相关） ,凝血启动：组织因子 （tissue factor，TF）, TF是凝血级联反应的主要启动因子。 TF由单核细胞、血管内皮细胞等多种细胞合成。 TF在脑、肺、胎盘和平滑肌细胞中的浓度较高。 恶性肿瘤细胞高度表达TF。,胰腺早期恶性改变时的TF表达增强,Khorana AA et al. ClinCancer Res. 2007; 13(10):28705,肿瘤源性的TF可导致高凝状态，影响肿瘤微环境，通过影响肿瘤的生物学行为，促进肿瘤发展，在肿瘤组织内部血管生成、癌细胞转移和生长过程中起重要作用。,肿瘤源性TF的表达,肿瘤细胞与单核-巨噬细胞接触后合成释放TF。 此过程需要免疫性淋巴细胞的刺激介导。 TF激活凝血系统，引发高凝状态或静脉血栓形成。,TF与肿瘤组织的血管生成, 肿瘤细胞表达TF，TF-Fa-PAR2 。 诱导VEGF、免疫调节因子、趋化因子参与血管生成。,vWF,肿瘤细胞的血路转移,纤溶系统的异常,外周血总体效应：纤溶酶消耗性减少。 血管壁瘤栓区域：局部纤溶。,u-PA,抗凝治疗,LMWH通过抑制凝血活化过程，预防血栓发生。 LMWH诱导TFPI释放，抑制TF信号，减缓肿瘤生长。 LMWH具有抗粘附和抗炎特性，预防肿瘤细胞粘连到血管壁和渗出转移灶，抑制肿瘤细胞转移。 一旦肿瘤细胞实现了转移，LMWH的预防效果？,结肠癌,乳腺癌,TFPI与淋巴转移,乳腺癌 腋下淋巴 结转移,正常 结肠 组织,恶性肿瘤的血栓风险评价模型,Khorana等在2008年提出了一个RAM（被称为“Khorana评分”），在化疗前使用临床和实验室变量（生物标志物）对癌症相关VTE进行预测。,癌症患者静脉血栓评分,（1）肿瘤血栓风险程度与部位相关。 （2）高危血栓风险患者更可能获益于预防性抗凝治疗。,FIB,抗凝血系统,a,a,FIB,a,a,a,a,TF,AT,AT,AT,AT,AT,PCPS,PCPS,抗凝血酶 （Antithombin）, 主要由肝脏和血管内皮细胞合成产生。 AT是凝血酶主要抑制物，能中和2/3的凝血酶。 AT中和Fa、 Fa、 Fa、 Fa、 Fa。 可被AT抑制的凝血因子均属于丝氨酸蛋白酶。 AT分子的精氨酸残基可与丝氨酸残基结合， 封闭这些酶的活性中心而使之失活。,蛋白C系统 （Protein C）, PC由肝脏合成，在内皮细胞表面经TM活化为 Activited PC。 Activited PC水解Fa和Fa，降低血液凝固性。 PC缺陷其他风险因素，易诱发血栓。 PS由肝脏合成，是PC辅因子，包括结合型和游离型。 游离型PS具有加速PC对Fa和Fa的灭活作用。 PS缺陷是独立的血栓风险因素。,不同地域间易栓症的分布特点,抗肿瘤治疗对抗凝血系统的影响,恶性肿瘤改变一、二级止血过程,恶性肿瘤对止凝血系统有持续性促凝的影响。 高凝状态贯穿恶性肿瘤发生发展的全过程。 （1）血小板持续