课件：弥漫大B细胞淋巴瘤规范化治疗.ppt

弥漫大B细胞淋巴瘤诊治规范,张巧花,山西医科科学院山西大医院 淋巴肿瘤科,思考？,淋巴瘤为什么要规范化治疗 多种亚型，不同治疗方案大相径庭 部分治愈 CHOP金方案已经退出江湖 不规范治疗造成耐药，影响预后,一、前驱肿瘤 1、母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤以前称为母细胞性NK细胞淋巴瘤。 2、谱系未定的急性白血病 急性未分化白血病 混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常 二、前驱淋巴性肿瘤 1、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型 2、B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9:22) (q34;q11.2); B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(v;11q23); B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴超二倍体 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴低二倍体 B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(5;14)(q31;q32)(IL3-IGH) B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(1;19)(q23； 3、T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 三、成熟B细胞淋巴瘤 1、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 2、B-前淋巴细胞性白血病 3、脾边缘带淋巴瘤 4、毛细胞白血病 5、脾淋巴瘤/白血病，不能分类 6、淋巴浆细胞淋巴瘤 7、重链病 8、浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤 9、结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 10、原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 11、滤泡性淋巴瘤 胃肠道滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 “原位”滤泡性淋巴瘤 12、结内边缘带B细胞淋巴瘤 13、套细胞淋巴瘤 14、弥漫大B细胞淋巴瘤 弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型 T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤 老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤 慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤 脓胸相关淋巴瘤 慢性骨髓炎相关淋巴瘤 植入物相关淋巴瘤 原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤,四、成熟T/NK细胞淋巴瘤 1、T前淋巴细胞白血病 2、T大颗粒淋巴细胞白血病 3、慢性NK细胞淋巴增殖性疾患 4、侵袭性NK细胞白血病 5、成人T细胞白血病/淋巴瘤 6、EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童） 7、结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 8、肠病相关T细胞淋巴瘤 9、肝脾T细胞淋巴瘤 10、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 11、蕈样霉菌病 12、赛塞里综合征 13、原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 14、原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤 15、原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤 16、原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤 17、外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型 18、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤 19、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤 20、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤 五、霍奇金淋巴瘤 1、结节性淋巴细胞为主淋巴瘤 2、经典霍奇金淋巴瘤 结节硬化型 淋巴丰富型 混合细胞型 淋巴细胞消减型,淋巴瘤样肉芽肿 原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型 浆母细胞性淋巴瘤 原发渗漏性淋巴瘤 ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 15、伯基特淋巴瘤 16、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 17、介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,2008年WHO淋巴瘤分类（4th版）,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,未分类的:6% 毛细胞白血病: 0% 脾边缘区淋巴瘤: 1% 淋巴浆细胞性淋巴瘤: 1% 伯基特淋巴瘤: 2% 淋巴结边缘区淋巴瘤: 1% 原发性中枢神经系统淋巴瘤: 3%,DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤,LPIS,李小秋教授,DLBCL的临床特征,可发生于任何年龄，高峰年龄为50-70岁，男性 稍多见于女性 淋巴结肿大 40%的患者病变位于结外，包括胃肠道、皮肤、中枢神经系统、软组织和各种脏器 多为临床III-IV期 预后与年龄、分期、风险分组、LDH等有关,2008 WHO将DLBCL分为三大类型,两种交界性(灰区)淋巴瘤： 有DLBCL和伯基特淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤 有DLBCL和经典霍奇金淋巴瘤中间特点的B细胞淋巴瘤,2008 WHO分类凸显四大特点,不同类型的DLBCL在细胞起源、遗传学及临床上均有显著差异，这些差异不仅能被病理医生识别，而且与临床预后相关。 分子学或免疫组化亚型与预后相关：GCB亚型的预后好于非GCB。 表明病毒、慢性炎症及免疫功能异常参与了DLBCL的发生。 列出两种交界性淋巴瘤，有助于病理和临床医生进一步研究。,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的发生,干细胞,前B细胞,B1细胞,活化的淋巴样母细胞,免疫母细胞,浆细胞,边缘带细胞,生发中心,淋巴结,抗原刺激,滤泡母细胞,中心母细胞,中心细胞,生发中心DLBCL,非生发中心DLBCL,生发中心和非生发中心DLBCL的基因谱系,生发中心B细胞,记忆细胞,浆细胞,“童贞细胞”,DLBCL的病理诊断,典型的免疫表型： 泛B细胞表型：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3- 生发中心型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1- 非生发中心型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-,诊断有赖于病理检查,初次诊断推荐切除或部分切除活检 粗针或细针穿刺活检仅限于无法进行切除活检时，且需要联合其他辅助技术，如免疫组化、流式细胞计数、PCR技术等 应用免疫组化进行病理分型对临床预后的指导意义仍有争议,DLBCL的分期,Lister TA et al. J of Clin Onc 1989;7(11): 1630-6,DLBCL的体能状态评分,DLBCL的预后判断,国际预后指数(IPI),年龄调整的国际预后指数(aaIPI),年龄： 60岁 体能状态评分： 2-4 LDH： 正常值 结外受累部位： 1个 疾病分期： III或IV期,适用于年龄60岁的患者,体能状态评分： 2-4 LDH 正常值 疾病分期： III或IV期,The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993; 29:98794,DLBCL基因分型,Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002,GCB型,ABC型,OS比较,DLBCL：高增殖活性亚型,所谓的介于DLBCL和 Burkitt之间的灰区淋巴瘤 双次打击 (MYC and BCL-2) 高增殖指数Ki-67 80%-90%,Campo E, et al. Blood. 2011;117:5019-5032. Jaffe ES, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;2011:506-514.,预后不佳！,IELSG 国际结外淋巴瘤研究组 - ,不同原发部位结外DLBCL预后差异明显,目录,DLBCL简要介绍,DLBCL的诊断、分期及预后判断,DLBCL的治疗推荐,DLBCL的治疗前评估,病史 体格检查：一般状况、行为状态评分、全身浅表淋巴结、韦氏环、心肺、肝脾、腹部肿块、全身皮肤 体能状态 实验室检查：三大常规、肝肾功能、ECG、LDH、2-微球蛋白 骨髓活检或穿刺，以明确是否存在骨髓受侵 乙肝相关检查，丙肝检查只需在高危患者中检测 影像学检查 胸部正侧位，纵隔肺门受侵时查胸部CT 肝、脾、腹膜后、盆腔B超或CT 原发于鼻腔和韦氏环时做头颈部CT 胃肠道受侵时做胃肠镜 中枢神经受侵时做腰穿以及颅脑MRI 有条件者可以PET-CT替代CT,疗效标准 (非PET-CT),*骨髓穿刺及活检仅在治疗前阳性患者需要确定CR疗效或治疗随访中有异常血象等临床指征时才需要进行。,Cheson BD et al. J Clin Oncol 1999; 17:1244,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,修正疗效标准 (含PET-CT),SPD，最大垂直径乘积之和,Cheson BD et al. J Clin Oncol 2007;25(5):579-86,DLBCL的治疗历程,Fisher RI, et al. N Engl J Med 1993; 328:10026,美罗华问世前，DLBCL的标准方案为6-8周期CHOP，约1/3的患者可获得5年生存。随后出现的更强烈的化疗方案却未能进一步提高患者的生存率，而毒性显著增加。,2000年以后，随着美罗华的引入，R-CHOP极大提高了DLBCL的生存率，成为了DLBCL的治疗金标准。,8R+6-8CHOP为DLBCL一线标准治疗方案,预后欠佳 8R+CHOP,IPI=1 或伴大包块,13%,DLBCL患者的分层治疗标准,年轻 (60 岁),老年（60岁）,老年DLBCL的治疗标准,支持的临床研究数据 CHOP14 优于 CHOP21 （ B2 ） R-CHOP 21 优于 CHOP21 (GELA LNH-98.5) R-CHOP 14 优于 CHOP14（ RICOVER 60） R-CHOP 21 优于R-CHOP 14 （LNH 03-6B 研究） R-CHOP-21仍然是老年的标准治疗方案,GELA LNH98-5研究设计,399例初治DLBCL RICOVER-60研究设计，1222例初治侵袭性B-NHL(DLBCL:80%) LNH03-6B GELA 试验 202L例DLBCL 三组研究结果表明： 8R-CHOP-21 较8R-CHOP-14安全性好 疗效无显著差异 更适合治疗老年DLBCL,DLBCL患者的一线治疗推荐,老年DLBCL患者的一线治疗推荐： 8R+6CHOP14/CHOP21,年轻DLBCL患者的一线治疗推荐： 预后良好的年轻患者 6-8R+4-6CHOP (aaIPI=0, 无大包块) 预后欠佳的年轻患者 8R+6-8CHOP21/CHOP(E)14 (aaIPI=1和/或有大包块) 年轻高危患者 8R+6-8CHOPE (aaIPI2),年轻低危DLBCL的治疗标准,R-CHOP 21优于 CHOP 21 (MInT) CHOEP 21优于 CHOP 21 （ B1 ） R-CHOEP 21优于R-CHOP 21 ? (MInT) 否,进一步探索,增加剂量密度 年轻，aaIPI = 0 且无大肿块的DLBCL R-CHOP-216 vs. 6R + CHOP-144 年轻，aaIPI = 1 和/或大肿块的DLBCL： R-CHOP-216 vs. R-CHOP-146 ESMO 推荐 8R+ CHOP-216,预后欠佳 8R+CHOP,IPI=1 或伴大包块,13%,DLBCL 患者的分层治疗标准,年轻 (60 岁),老年（60岁）,R-CHOP是标准吗？,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI2,60 岁,年轻高危,1. 应用试验性药物 2. 增加化疗密度或强度的化疗方案联合美罗 华的研究尚在进行中 3. 干细胞移植？,1.增强化疗剂量+美罗华， 可提高年轻高危DLBCL生存,R-CHOEP14 vs. R-CHOP14 (丹麦),Ann Oncol. 2012 Jan;23(1):147-53.,德国DSHNHL 2002-1 ： 1)HDT / ASCT 不优于R联合传统化疗一线治疗,年轻 (age 61 yrs高危（aaIPI 2-3)患者(N = 262)，中位随访43个月 8 cycles R-CHOEP-14 vs 4 cycles R-MegaCHOEP + ASCT 75% 的患者获得CR/CRu ，R-MegaCHOEP + ASCT 不优于 R-CHOEP-14 3/4 级毒性（AEs） R-MegaCHOEP组更多 R-MegaCHOEP followed by ASCT not superior R-CHOEP-14,Schmitz N, et al. ASCO 2011. Abstract 8002.,主要终点: OS 和 PFS,ClinicalT. NCT00004031. Stiff PJ, et al. ASCO 2011. Abstract 8001,SWOG 9704 III期研究 :中-高危/高危DLBCL CHOP R8 vs CHOP R6+ASCT,2)高危 IPI ，HDT / ASCT 优于R联合传统化疗,多项III期研究显示HDS/ASCT的生存获益不一致，尚无明确的共识 ASCT 在R-CHOP疗后提高了PFS，总生存优势尚待观察。 在R-加强诱导方案（CHOEP14，ACBVP）下OS仍未改善，且ASCT的不良反应更大，提示ASCT仍无明确优势,ASCT在年轻高危患者一线治疗 小结：,总结：ESMO指南DLBCL诱导治疗,年轻低危及低-中危 (aaIPI 0, 1) R-CHOP-21 x 6-8 I, A 年轻高危及高中危 (aaIPI 2) 临床试验 6-8 x CHOP-21 + 8R I, A 提高剂量密度或剂量强度的化疗亦可考虑：R-CHOP-14 , R-ACVBP-14， R-hyper-CVAD、R-EPOCH HDT/ASCT一线巩固尚在研究中 60- 80 岁的患者 8 x R-CHOP-21 I, A 6 x