课件：痛风的诊治进展-学习班.ppt

痛风,四川大学华西医院,石桂秀,The GOUT,Gout has the unique distinction of being one of the most frequently recorded medical illnesses thru-out history. It was once incorrectly thought to be a disease of the wealthy. Caused by eating too much rich food and drinking fine wines.,What Is Gout (痛风的概念）,Gout a form of arthritis also known as metabolic arthritis or gouty arthritis . It is the sudden, severe attacks of pain, tenderness, warmth, and swelling in some joints. Gout usually affects one joint at a time, the big toe. It also can affect other joints such as the ankle, heel, instep, knee, wrist, elbow, fingers, and spine.,痛风的流行病学,高尿酸血症 痛风 西方国家 5%20% 0.5-1% 中 国 10.1% 0.34% 近年来患病率呈上升趋势！,痛风是高等动物特有的疾病,Why our body produce urate? Why nonprimates and most mammals with much lower serum urate（10 times lower）? How does hyperuricemia lead to an inflammatory response to urate crystals?,尿酸的生理功能,Urate may serve as primary antioxidant in human blood, remove singlet oxygen and radicals as effectively as vitamin C. Level of plasma uric acid (300 mM) are approximately 6 times those of vitamin C in humans May play a role in immunity as an adjuvant. Only crystalline uric acid can serve as an adjuvant (shi et al. 2003) Low levels of uric acid led to delayed tumor rejection and treating the tumor mice with uric acid enhanced the rate rejection,Absence of Uricase in humans,Humans the only mammals gout develop spontaneously In most fish, amphibians and nonprimate mammals, UA generated from purine metabolism undergoes oxidative degradation through uricase enzyme, producing more soluble compound allantoin. In humans, uricase gene is crippled by 2 mutations that introduce premature stop codons Absence of uricase, combined extensive reabsorption of filtered urate, resulting urate levels in human plasma approximately 10 times than other mammals (30-59 mmol/L) Hyperuricemia has detrimental in humans-pathogenetic roles in gout and nephrolithiasis and putative roles in hypertension and other CV disorders.,- the fact that loss of uricase occurred in the same era suggests that it may have conferred a survival advantage during that period - our ancestors in the Miocene era were mainly limited to a diet of fruits and grasses (low in sodium); this low sodium diet may have led to a hypotensive “crisis” - loss of uricase and accumulation of uric acid might have compensated for Hypotension - biped more dependent on blood pressure to maintain cerebral perfusion,Possible reasons for human and primates loss their uricase,the experiment - rats fed a low-sodium diet then treated with oxonic acid, a uricase inhibitor - this effect can be blocked by allopurinol (reduces uric acid biosynthesis),.,Pathophysiology of gout: How does hyperuricemia lead to an inflammatory response to urate crystals? -presence of crystals stimulates a two-pronged inflammatory signal * activation of complement results in chemoattractant generation which activates and attracts bloodstream neutrophils * vascular endothelial cells must first be activated by cytokines generated by macrophages lining the synovium (IL-1, IL-6 and TNF-) - new evidence indicates a role for the inflammasome in the onset of gout,痛风的临床表现,痛风可发生于任何年龄，高峰年龄为40岁左右；男性多见，女性只占5%，且多为绝经后妇女；约50%有遗传史；多见于肥胖和脑力劳动者；在关节炎中，痛风性关节炎占5%。 可分为四个阶段 无症状期 急性期 间歇期 慢性期,一、无症状期 只表现为高尿酸血症而无任何症状 由无症状的高尿酸血症发展至痛风一般经历数年至数十年，但可终生不发生痛风 高尿酸血症进展为痛风的机制不明确，但通常与血尿酸水平和持续时间相关,血尿酸 尿酸盐结晶在关节腔内的沉积 白细胞吞噬尿酸盐结晶 细胞内的溶酶体等破坏 释放蛋白水解酶，激肽组胺和趋化因子 炎症细胞释放IL-1，IL-6，TNF 局部血管扩张，渗透性增高，白细胞聚集 急性关节炎,二、急性关节炎期,关节炎特点： 第一次发作多发生于凌晨突然发生，2448h达到高峰； 多在大足趾的蹠关节，也可发生于足弓，踝，跟，膝，腕，指和肘关节； 多侵犯单个关节，偶可多个关节同时受累，大关节可伴有关节腔积液； 主要表现为关节的红、肿、热、痛； 可有全身症状； 持续1-20天，经治疗缓解或自我缓解； 少数患者可遗留皮肤色素沉着，脱屑。,三、 间歇期 两次发作之间的静止期 大多数患者反复发作，少数只发作一次 间隔时间为0.5-1年，少数长达5-10年 未用抗尿酸药物者，发作次数渐趋频繁,四、慢性期 慢性关节炎。 痛风石：出现于病后3-42年，平均11年，小于5年者少见，多见于耳廓、手、足、肘、膝等。 肾脏病变 痛风性肾病 尿酸性肾石病,痛风诊断,痛风的分类标准,EULAR关于痛风的诊断建议 -2006年,建,议,推荐力度和95% CI,1.关节炎急性发作时,表现为快速发生的严重疼痛、肿胀,和压痛,6-12小时达高峰,尤其是皮肤表面发红,虽对痛 风诊断无特异性,但高度提示晶体性炎症,88(8096),2.有典型的痛风(如复发性痛风足),单纯临床诊断应是准,确的,但未证实晶体的存在不能确诊痛风,95(9198),3.滑液或痛风石吸取物中证实有尿酸盐结晶可确诊痛风,96(93100),4.对不能确诊的炎性关节炎,均推荐在其滑液中常规找尿,酸盐结晶,90(8397),5.无症状性关节内证实有尿酸盐结晶可确诊痛风间歇期,84(7891),Zhang W, et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:1301-1311,基于循证医学和Delphi技术,EULAR关于痛风的诊断建议 -2006年,建,议,推荐力度和95%CI,6.痛风与败血症可同时存在,故怀疑化脓性关节炎时,即使,证实有尿酸盐晶体存在,也应行革兰染色和滑液培养,93 (8799),7.作为痛风最重要的危险因素,血尿酸的高低不能证实或,排除痛风,因不少的高尿酸血症者不发展为痛风,而在痛风,急性发作期,血尿酸水平可正常,95(9299),8.某些痛风患者,尤其是有家族史的年轻痛风患者(年龄小,于25岁的发作者)或有肾结石者,应行肾脏尿酸分泌测定,72 (6281),9.虽然放射线有助于鉴别诊断,且可显示慢性痛风的典型,特征,但对早期或急性痛风的确诊无帮助,86(7994),10.应评估痛风和相关并发症包括代谢综合症(肥胖、高脂,血症、高血糖、高血压)的危险因素,93(8898),Zhang W, et al. Ann Rheum Dis, 2006,65:1301-1311,痛风的分类标准1 -1963年罗马标准 如下4项中满足2项, 突然发作的疼痛性关节肿胀, 2周内缓解 血尿酸:男性7mg/dl,女性6mg/dl 有痛风石 滑液或组织中有尿酸盐结晶(金标准),Kellgren JH,et al,editors.The epidemiology of chronic rheumatism.,City, state: Oxford Blackwell,1963,P327.,J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(2/3) 敏感性66.7%, 特异性88.5%, 阳性预测值 76.9%,阳性预测值:符合标准的患者,中,经金标准验证有病病例(真,阳性)所占的比例,敏感性:发现病人能力,特异性:确定非病人能力,痛风的分类标准2 -1968年纽约标准 满足以下2项中任何一项 关节液或组织或痛风石中有尿酸盐结晶(确诊 项) 如下4条中任何2条,至少2次以上突然发作的关节肿痛,2周内完 全缓解 明确的痛风足史或被观察到 有痛风石 秋水仙碱有效:48h内炎症得到快速缓解,Bennett PH, Wood PHN. Population studies of the rheumatic diseases. Amsterdam. Excerpta Medica,1968,457-8 J clin Rheumatol,2009,15:22-24,临床标准(2/4) 敏感性70%,特 异性82.7%,阳 性预测值70%,痛风的分类标准3 -1977年ACR,关节液中有尿酸盐结晶或 痛风石或 如下12条中的6条 1次急性关节炎发作 1天内关节炎症达高峰 单关节炎发作 关节发红 MTPJ1肿胀或疼痛 单侧MTPJ1发作,临床标准(6/12):敏感性70%,特异 性78.8%,阳性预测值65.6% 单侧跗骨关节炎发作 可疑痛风石 高尿酸血症 X线上有不对称性关节内肿胀 X线片有不伴骨糜烂的骨皮质下囊肿 炎症发作期滑液培养阴性 Wallace Sl et al. Arthritis Rheuma,1977,20:895-900 J clin Rheumatol,2009,15:22-24,痛风的分类标准4,-1985年Holmes标准,具备以下1条, 滑液中的白细胞有吞噬尿酸盐结晶现象, 关节腔积液穿刺或痛风结节活检有大量尿酸盐,结晶, 有反复发作的急性单关节炎和无症状间歇期、,高尿酸血症及对秋水仙碱有效,痛风的治疗,1、一般治疗 2、无症状期的治疗 3、急性关节炎期治疗 4、间歇期和慢性期的治疗,1、 一般治疗 控制体重，避免肥胖 饮食：低嘌呤饮食 避免饮酒，戒烟，避免疲劳和受凉 多饮水 发作间期适当运动 注意有无影响尿酸排泄的药物 积极治疗与痛风相关的疾病如高血脂，高血压，冠心病和糖尿病等,食物中嘌呤含量 嘌呤含量 食物名称 （mg/100g） 150 心脏 沙丁鱼 酵母 贝类 75-150 肝 肾 鹅 鸽 75 芦笋 鲈鱼 牛肉 脑 蟹 龙虾 牡蛎 河虾 猪肉 菠菜 少或无 蔬菜 水果 蛋 糖 牛乳 谷类,2、无症状期的治疗 目前意见不一 一般应进行生活方式调整，定期复查 若血尿酸仍大于8mg，尿尿酸1100mg，或有家族史，则应使用降低尿酸药物，避免诱发因素,无症状高尿酸血症治疗原则,高尿酸血症,有痛风发作 或痛风结节,无痛风发作但 合并心血管危险因素,无痛风发作无心 血管危险因素,7-8mg/dl,8mg/dl 以上,6-9mg/dl,9mg/dl 以上,药物治疗 生活指导,生活指导 无效药物治疗,药物治疗 生活指导,生活指导 无效药物治疗,药物治疗 生活指导,合并症包括：高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭，肾功能异常,3、急性关节炎期治疗 卧床休息 药物： * 秋水仙碱 * 解热镇痛药 * 碱性药物 （NaHCO3） * 糖皮质激素： * 中医中药：中药口服，痛风膏外敷，关节理疗。,4、间歇期和慢性期的治疗 目标： 预防急性痛风性关节炎发作 保护肾脏 消除痛风石 方法： 抑制尿酸生成 加速尿酸排泄,Prevention （预防发作）,Maintaining adequate fluid intake Weight reduction Dietary changes Reduction in alcohol consumption Medications to reduce hyperuricemia Avoid Stress,别嘌呤醇：可抑制黄嘌呤氧化酶，减少UA生成，还能增强促尿酸排泄药的疗效，两药可同时用。 剂量为每日0.2-0.6g，分次口服，维持量0.l-O.2g/d。 副作用：胃肠刺激，皮疹，骨髓抑制或肝损坏。 肾功能不全者剂量减半。,抑制尿酸生成的药物,机理：主要是抑制近端小管对尿酸的重吸收。 痛风利仙： 成人50mg-100mg qd，1-3周后根据血 尿酸水平调 整剂量 治疗-月，清空尿酸池 建议长期使用剂量， 50mg qod 丙磺舒：0.25，12次/d，直至1.02.0g/d 苯磺唑酮：较少应用。 副作用：过敏性皮炎，发热，胃肠反应，诱 发痛风急性发作。,促尿酸排泄的药物,苯溴马隆及别嘌呤醇严重不良反应比较,数据来源:上海市食品药品监督管理局科技情报研究所,上海 2003-2009年,两类药物选用原则： 肾功能中度以上损害(CCr35ml/min)者，及/或尿酸排出过多时(24h3500umol)，肾脏多发结石，大结石有梗阻症状，明显痛风石，由于尿酸生成增多致血尿酸特别高(继发性痛风), 均应用抑制尿酸合成药物。 肾功能正常或轻度损害者，尿酸排出正常或减少者，可用促尿酸排泄药物。,痛风的治疗,治疗进展,急性期镇痛,降尿酸, 疗效满意 出现严重胃肠道副作用 最大剂量达5-7mg,治疗进展1,摒弃原因,摒弃旧的秋水仙碱使用方法 1-2h用1次秋水仙碱,直到 大多数患者在,疼痛缓解不到 一半,出现严 重腹泻伴轻度 恶心和呕吐,Semin Arthritis Rheum,2008, 38, 411419,治疗进展1,秋水仙碱新的使用方法1 0.5mg,每日3次 EULAR提倡 12 h后症状开始减轻,48h时疗效与NSAIDs相似 第1天可与NSAIDs合用 Semin Arthritis Rheum,2008, 38, 411419,秋水仙碱新的使用方法2 发作12h内首剂1.2mg,1h后再用0.6mg 大型RCT研究:疗效与高剂量组(4.8mg/7h)相同, 耐受性与安慰剂相似 血药浓度研究:与高剂量组(4.8mg/7h)相似,24 小时内的峰值为6mg/ml Arthritis Rheum,2008, 58 (Suppl.), S879 Arthritis Rheum,2009,60:S414,治疗进展1,钙离子拮抗剂和,克拉霉素等是秋 水仙碱代谢酶 细胞色素P450,酶(CYP3A4)和 P-糖蛋白(转运 蛋白)的强大抑,制剂,秋水仙碱的药物相互作用 -与钙离子拮抗剂受到重视 维拉帕米可使秋水仙,碱最大血药浓度增高,30%,生物利用度增加 99%,清除率降低52%,地尔硫卓可使秋水仙,碱最大血药浓度增高,31%,生物利用度增加 87%,急性痛风:两者 合用时,秋水仙,碱剂量从3片/d 减少到2片/d,Arthritis Rheum,2009,60:S414,维拉帕米=异搏定,治疗进展2 IL-1受体拮抗剂对慢性难治性痛风,疗效较好 -理论依据 试验性尿酸盐晶体诱导性炎症:IL-1比TNF更 重要 IL-1在诱导痛风急性发作中发挥了中心作用 Nature Reviews Rheumatology, 2010, 6: 30-38.,临床研究也证实IL-1受体拮抗剂的疗效,小规模开放研究: 对慢性难治性痛风的疗效好,可抑制 疼痛和炎症 anakinra: Alexander 等治疗10例难治性痛风石痛 风,100 mg/d皮下注射3天后,所有患者快速缓解,无 不良反应 Rilonacept:2008年FDA批准上市,每周皮下注射 160mg显著降低痛风发作,无严重不良反应,主要是 感染和肌肉骨骼痛 Ann Rheum Dis, 2009,68: 16131617,治疗进展 2,IL-1受体拮抗剂还可用于预防痛风发作,安慰剂对照临床试验:别嘌呤开始降尿酸治 疗时,用IL-1受体拮抗剂可预防痛风发作 意外发现: 双醋瑞因也能降低慢性痛风发作 Ann Rheum Dis,2009, 68 (Suppl. 3): 680,治疗进展2,治疗进展3 黑皮素3型受体激动剂可能将用于,痛风急性期治疗 外周抗炎作用(维持ACTH的抗炎作用) 抑制反应氧中间产物生成和蛋白水解酶的释放 抑制中性粒细胞和单核细胞中的NO产生和粘附分子 表达 抑制抗原刺激的淋巴细胞增殖 动物试验有效 因缺乏稳定的有效类似物还未用于临床 FASEB J,2006, 20: 22342241,内 容,分类标准的进展,治疗进展,急性期镇痛,降尿酸,及时准确把握降尿酸治疗的时机 痛风关节炎发作频繁(2次/年)或有如下任何1项 痛风严重性或难治性急性发作 (如伴充血心衰或3期 慢性肾病) 慢性持续性痛风关节炎, 尿酸过度生成, 痛风石(临床或影像学) 痛风性尿结石 Nature Reviews Rheumatology,2010, 6: 30-38,治疗进展4,以往 3次/年,出现如此严重痛风石再降尿酸太晚,双能CT更早发现痛风石,非侵袭性、高度敏感特异 两个X射线源和两个探测器采图:三维图像 2005年9月获美国FDA准入,治疗进展4,双能CT发现痛风石的新研究 按肾结石颜色编码程序扫描:尿酸盐为红色, 钙为绿色;自动测量体积 20例痛风石痛风,对照组10例其他关节炎 20例痛风中,发现有440处沉积,而体检仅111处 (P0.001) Ann Rheum Dis, 2009,68(10):1609-12.,治疗进展4,治疗进展4,双能CT发现痛风石的新研究 71岁男性痛风 右足和踝关节 多发尿酸沉积(红色) Ann Rheum Dis, 2009,68(10):1609-12.,体积测量,双能CT发现不同部位的痛风石 痛风石和钙化显示,Ann Rheum Dis, 2009,68(10):1609-12.,降尿酸的“目标治疗” 引入痛风治疗策略,治疗进展5,treat-to-target strategy 长期目标值:血尿酸6.0 mg/dl,降低痛风复发和 关节内尿酸晶体沉积 临时目标值:尿酸4 mg/dl,适于痛风石溶解治 疗;痛风石较大的慢性痛风关节炎 Arthritis Rheum,2008,58: 2587-2590,肌酐清除率(ml/min) 0 10,别嘌醇剂量 100mg/3d 100mg/2d,20 40 60 80 100 120 140,100mg/d 150mg/d 200mg/d 250mg/d 300mg/d 350mg/d 400mg/d,FDA指南:别嘌醇起始100mg/d,逐步增大(最大量800mg/d),目标血尿酸6mg/dl,Curr Rheumatol Rep,2009, 11: 135140,治疗进展6 别嘌醇剂量选择不要“刻舟求剑”,但要参考 肾功能 ！,降尿酸治疗增加新药和新途径,抑制尿酸合成,促进尿酸排泄,治疗进展7,过去,途径,增加 途径,非布索坦 (Fe