课件：ART治疗指南解读.ppt

艾滋病抗病毒治疗进展 -2011指南解读,首都医科大学附属北京佑安医院 张彤 E-mail Tel13601072376,抗病毒治疗近10年进展 VL50C/ml，可延长30- 40年寿命 比预期寿命缩短 仅10年,抗病毒治疗局限性 耐药和副作用,2,主要内容,抗病毒治疗时机的进展 抗病毒治疗方案的进展 治疗失败的方案更换,3,4,HIV感染自然史,CD4 N/mm3,* Primo-infection * intense viral Replication * immunoreaction,Equilibria,* immunodeficiency * intense viral Replication, plus loss of immuno-control,CD4计数,Stability : - virologic - immunological - clinical,clinical events,HIV 病毒载量,800,400,4,抗病毒治疗目标,相对水平,月,感染 HIV 时间,CD4+ T-cells,病毒血症,急性HIV 感染症状,最低检测值,5,抗病毒治疗目标,减少HIV相关的发病率和死亡率 改善生活质量 重建或者维持免疫功能 预防母婴传播 减少免疫重建综合症 较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率 获得正常的期望寿命 减少HIV的传播,6,7,抗病毒历史与现状,时间,19871991: 单核苷药物,19911995: 双核苷药物,1996现在 ART,HIV RNA变化（Log）,ART + 依从性,7,何时开始治疗？,感染HIV,0.515 (?) 年,23 年,624 周,HIV RNA,CD4 淋巴细胞,临床 AIDS,开始治疗时间:,8,DHHS 2010: 治疗时机,*Panel divided: 55% strongly recommend and 45% moderately recommend. 50% favor initiating therapy at this stage; 50% view initiating therapy at this stage as optional.,9,WHO: 何时治疗,10,我国免费ART治疗时机 （国家免费治疗指南第二版，2008）,11,我国免费治疗时机2011年,12,关于急性期：定义,急性HIV感染定义 之前2-8周有高危暴露史 有临床症状 血浆中能检测到p24 抗原阳性和/或HIVRNA 血清学实验阴性或可疑 (ELISA实验结果阴性或弱阳性, 免疫印迹法 1 个条带) 建议：两周后行确认实验（免疫印迹法检测HIV抗体）,13,关于急性期的治疗,有下列情况则需要治疗: - AIDS 相关的指征性疾病 - 近3月或更长时间 CD4 350 个/L 有下列情况则需考虑治疗： - 严重疾病状态/长期持续临床症状（特别是中枢神经系统症状） 如果仅仅基于理论上的考虑，治疗是可选择的。大多数情况下，密切监测CD4和血浆 HIV-RNA，治疗可以等到6个月开始，治疗标准参考慢性HIV感染初始治疗方案。一些专家推荐把治疗做为阻止HIV传播的一种手段 治疗需持续终身。对中断治疗的病例保持密切随访,14,HIV感染者（无HCV合并感染）与普通人群25岁以后的累积生存曲线比较,Lohse N et al. Ann Intern Med 2007;146:87-95,2007 by American College of Physicians,15,早期 ART可提高生存率,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006; #769,HAART 治疗前的CD4 细胞计数 (cells/mm3),16,8,12,26,48,2,5,22,26,10,0,10,20,30,40,50,60,0-49,50-199,200-349,350-499,500,Incidence per 1000 person-yrs,病死率,机会感染,16,起始CD4细胞计数不同时的HAART及生存率,来自研究队列的模拟数据 10,855 名患者纳入 934 进展至AIDS或死亡 IDUs（静脉吸毒）者排除,Sterne J, et al. CROI 2006; #525.,在不同CD4细胞计数时开始治疗时进展至AIDS或 死亡的累计概率,HAART治疗后的年数,进展至AIDS或死亡的总概率,101-200 cells/mm3 201-350 cells/mm3 351-500 cells/mm3,17,在CD4细胞计数较高时开始治疗 有助于降低药物的毒副作用,HIV 门诊患者队列研究 (HOPS) 对7,800 多名患者进行前瞻性研究，进行了长达8年的随访,Lichtenstein, 13th CROI; 2006.;#769,18,基线CD4+细胞计数与治疗应答后CD4+细胞计数比较,Keruly J, et al. CROI 2006; #529. Gras L, et al. CROI 2006; #530,Years on HAART,Johns Hopkins HIV Clinical Cohort,Mean CD4+ Cell Count (cells/mm3),1000,800,600,400,200,0,0,48,96,144,192,240,288,336,ATHENA National Cohort,Weeks From Starting HAART,CD4+细胞计数越低时开始治疗， CD4+细胞上升的数量越明显。但越早开始治疗，CD4+细胞计数恢复正常的可能性越大。,19,免疫抑制增加非HIV相关的死亡 (D:A:D研究),在美国、澳洲及欧洲进行的一项有23,000多名患者参与的队列研究 20002004 死亡1,248 (5.3%) (1.6/100人年) 其中, 82% 的患者接受了ART HIV相关和非HIV相关的病死率均与CD4细胞耗竭有关，提示免疫抑制在非HIV相关性死亡原因形成中的作用*,Weber R, et al. 12th CROI, Boston 2005, #595; Weber R et al. Arch Intern Med 2006; 166 (15): 1632-41,*肝脏相关: 慢性病毒性肝炎, 肝衰竭(其他); 恶性肿瘤, 非AIDS相关性肝炎; 心脏相关: 心肌梗死, 其他 CVD, 其他心脏疾病,RR,不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相对危险性,500,1.0,10,总体 HIV 恶性肿瘤 心脏 肝脏,50,5099,100199,200349,350499,100,0.1,CD4+ Cells/mm3,HIV,Liver,Malignancy,Heart,50,96.4,26.6,23.5,3.1,50-100,28.5,22.2,15.4,2.1,100-200,13.6,13.5,11.4,1.9,200-350,3.4,6.5,3.7,1.3,350-500,1.9,2.5,1.0,0.8,500,1.0,1.0,1.0,1.0,不同免疫功能和特殊原因所致死亡的相对危险性,20,HIV感染者患癌症的风险因子: CD4细胞计数及其重要性,Patel P, et al. Ann Intern Med. 2008;148:728-736.,21,延迟治疗的风险,42,139 例初始ART的泰国患者纳入分析 开始治疗时 49.3%的患者有AIDS的临床表现， CD4 +细胞计数中位数为 46个/mm3 低基线CD4 细胞计数使患者的死亡风险明显升高,22,Ningsanond P, et al, WAC 2006, Toronto #THLB0209, Rapid expansion of national antiretroviral treatment program in Thailand: program outcomes and patient survival, 200-2005,结论: 在泰国，早期开始ART与死亡率下降相关，泰国ART患者数在快速增长,22,基线CD4 计数与AIDS相关的死亡风险,延迟治疗的风险 开始ART的HIV-1感染患者预后,病人年龄 5 log10 copies/ml Egger M, et al; Lancet. 2002 Jul 13; 360 (9327): Prognosis of HIV-1 infected patients starting highly active antiretroviral therapy: A collaborative analysis of prospective studies.119-29,23,根据CD4计数及病毒载量，进展到AIDS或死亡的几率 (%),23,开始ART时，低CD4+使患者失去未来治疗的药物选择机会,英国的HIV研究队列(UK CHIC) ，7916例患者 使用3种药物开始抗病毒治疗，持续监测HIV-1 RNA,Phillips AN, et al. Lancet. 2007;370:1923-1928.,从开始治疗后十年的观察，累计的NRTI、NNRTI、PI三联治疗失败,24,年龄50岁或以上患者有更高的临床进展风险,3015例患者来自初始抗病毒治疗的前瞻性队列研究 年龄 50岁: n = 401 年龄 50岁: n = 2614 中位随访时间: 31.5个月 年龄大的病人以下情况更常见： AIDS指征性疾病(P= .0001 ) 更低的 CD4+ 细胞计数(P = .0002) 更高的 HIV-1 RNA 水平 (P = .0001),年龄50岁或以上患者有更高的临床进展风险，但是比年龄小于50岁的患者有更好的病毒学应答,Grabar S, et al. AIDS. 2004;18:2029-2038.,25,年龄50岁或以上患者免疫学应答延迟,年龄50岁或以上患者每月 CD4+ 细胞计数上升明显降低,Grabar S, et al. AIDS. 2004;18:2029-2038.,在所有组中，年龄小于50岁的患者和年龄大于50岁的患者比较，P .0001,26,NA-ACCORD: 早期治疗与延迟治疗的生存受益比较,Kitahata MM, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract H-896b.,校正静脉药瘾及HCV感染这两个独立死亡预测因子后，治疗方案不变但延迟治疗升高的相对死亡风险,与死亡风险相关的参数,相对风险 (95% CI),年龄更大 (每增长10 年),基线 CD4+计数 (每增长100 个/mm3 ),1.6,1.0,2.5,0.1,CD4+ 350 个/mm3 与 CD4+ 350-500 个/mm3开始治疗比较),女性,0.9,1.7,1.1,P 值, .001,.290, .001,.083,27,来自多中心的AIDS队列研究(MACS),根据 pVL及 CD4细胞计数对AIDS 患者3年的预后分析,28,主要内容,抗病毒治疗时机的进展 抗病毒治疗方案的进展 治疗失败的方案更换,29,9,HIV 药物研发如此快 !,30,FDA-Approved Drugs for HIV Therapy 2011,Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETR),Amprenavir (APV) discontinued 2004 Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV),Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zalcitabine (ddC) withdrawn 2005 Zidovudine (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF,Enfuvirtide (ENF),EFV/FTC/TDF,Maraviroc (MVC),Raltegravir (RAL),31,过去,服药量大 饮食限制 每天多次服用 病人不耐受,32,固定处方片数减少,33,FTC TDF EFV,34,抗病毒治疗策略（US）: 1995-2004 有序的联合治疗 （基于药物交叉耐药的顾虑） 保留未来药物 病毒载量监测 选择性进行耐药检测 （病毒反弹, 新发感染）以制定治疗方案 推迟 ART （避免病毒学失败和药物毒性）,治疗药物的选择,35,治疗药物的选择,抗病毒治疗策略（US）:目前 全球的ARV需要一个更好的策略- 成功的一线药物 初始治疗-持久病毒抑制的关键,32,36,Antiretroviral Drugs for HIV Therapy available in CHINA Free ARV Program 2011,Delavirdine (DLV) Efavirenz (EFV) Nevirapine (NVP) Etravirine (ETR),Amprenavir (APV) discontinued 2004 Atazanavir (ATV) Darunavir (DRV) Fosamprenavir (FPV) Indinavir (IDV) Lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) Nelfinavir (NFV) Ritonavir (RTV) Saquinavir (SQV hgc) Tipranavir (TPV),Abacavir (ABC) Didanosine (ddI) Emtricitabine (FTC) Lamivudine (3TC) Stavudine (d4T) Tenofovir (TDF) Zalcitabine (ddC) withdrawn 2005 Zidovudine (ZDV) 3TC/ABC 3TC/ABC/ZDV 3TC/ZDV FTC/TDF,Enfuvirtide (ENF),EFV/FTC/TDF,Maraviroc (MVC),Raltegravir (RAL),37,我国抗病毒治疗的一线方案（2008年）,首选AZT+3TC+EFV/NVP方案， d4T作为AZT的替代药物，30mg，BID,38,一线抗病毒治疗方案,对于合并感染HBV的患者，一线方案首选TDF 已经在使用d4T的患者，逐渐用TDF或AZT替换 AZT不能用于血红蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒细胞低于0.75109/L的患者。 使用TDF的患者有可能出现肾功能损伤和骨密度下降。基线存在肾功能异常的患者避免使用TDF 基线CD4+T淋巴细胞400/mm3的男性，或250/mm3的女性，NVP会增加肝毒性的危险 当TDF和AZT不能使用时，可考虑使用ABC,TDF或AZT + 3TC+ EFV或NVP,39,Smith C, CROI 2009; 145,D.A.D研究： 33,347 患者 2.192 死亡病例（共158,959 人.年） 13.8 例死亡 /1,000人.年 (95% CI: 13.2-14.4),D:A:D研究显示: HIV+患者死亡原因中约70为非AIDS相关疾病导致,40,HIV感染者血脂异常、糖尿病、糖耐量异常等脂肪代谢障碍的发生率,Total Cholesterol (200 mg/dL),Incidence (%),57.1%,LDL-C (160 mg/dL),HDL-C (35 mg/dL),Triglycerides (200 mg/dL),16.7%,21.8%,6.9%,45.7%,43.3%,13.3%,57.1%,HIV感染者脂肪代谢障碍 无脂肪代谢障碍,CID 2001;32:130-139,2-Hour Glucose (200 mg/dL),2-Hour Glucose (140 mg/dL),7.0%,0%,35.2%,5.6%,Diabetes Mellitus,41,SWEET: 研究设计,基线viral load ( 50copies/ml) 基线肾功能(CrCl 60ml/min) ，肝功能 (AST / ALT 5 x ULN)， HBsAg阴性 对下列药物无耐药： TDF, FTC, ZDV, 3TC or EFV,SWEET = Simplification With Easier Emtricitabine and Tenofovir,48 wks,ZDV/3TC+ EFV 6 个月的持续治疗 (N = 250) Randomized 1:1,DEXA sub-study (N = 100),Fisher M, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. PS5/7.,42,SWEET: ZDV既往使用年限对总体四肢脂肪的影响,按照ZDV曾经使用的时间分组，分析研究48时与基线比较的四肢脂肪变化,Median Change in Limb Fat (kg),ZDV的使用时间,3 Years,3 Years,0.4 0.3 0.2 0.1 0 -0.1 -0.2 -0.3 -0.4 -0.5 -0.6,P = .99,P = .53,P = .014,P = .13,P = .053,5.41,6.20,3.68,4.01,n=20,n=20,n=18,n=16,TDF/FTC,ZDV/3TC,a. DEXA sub-study treated analysis set and sub-set of whole body fat composition Median baseline limb fat,P = .37,Moyle G, et al. CROI. 2008; #938.,43,903研究： 空腹甘油三酯的均值变化(95% CI),TDF + 3TC + EFV: 234 200 184 183 177 175 170 d4T + 3TC + EFV: 250 211 194 182 179 170 162,周,相对基准线的变化 (mg/dL),134,1,90,8,103,5,周 48, 96, 144, p 0.001,-20,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,24,48,72,96,120,144,Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.,44,903研究： 144周后，空腹高密度脂（HDL）和低密度脂（LDL）胆固醇的均值变化(95% CI),0,10,20,30,LDL,HDL,相对极基线的平均变化 (mg/dL),*,*,空腹总胆固醇 : TDF 组和d4T 组相对于基线的均值增加分别为+30 mg/dL和 +58 mg/dL (p 0.001),Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.,45,903E研究: 患者由服用 d4T转为服用 TDF ，转变后经3年研究周期 甘油三酯和胆固醇的均值变化,Data on file, Gilead Sciences.,空腹甘油三酯,TDF+3TC+EFV,78,年,n = 83 83 83 82 80 77,P0.001,相对于基准线的变化 mg/dL,空腹甘油三酯的均值基线: 263,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,3,2,1,22,3,年,P0.001,相对于基准线的变化 mg/dL,空腹胆固醇总量的均值基线: 210,-40,-30,-20,-10,0,10,20,TDF+3TC+EFV,空腹胆固醇总量,2,1,n = 83 83 83 82 80 77,46,因毒性或患者/医生的选择，NVP停用的比率,欧洲SIDA研究开始NVP治疗的1999.1.1后的1571名患者 患者分为： CD4 “高”（男性400/mm3，女性250 /mm3 ）或者“低” ART初治或经治,Mocroft A, et al. XVI IAC, Toronto 2006, #THAB0104,47,47,主要内容,抗病毒治疗时机的进展 抗病毒治疗方案的进展 治疗失败的方案更换,48,一线NRTI突变对选择二线NRTI的影响,耐药,活性药物,3TC, FTC, ZDV, d4T ABC, ddl, TDF,?ABC, ?ddl, ?TDF,ZDV, d4T,3TC, FTC,Cozzi-Lepri A, et al. Antiviral Therapy 2005; 10: 791-802 Johnson V, et al. Topics in HIV Medicine 2007; 15:119-125,AZT/d4T/3TC,ABC/3TC,TDF/XTC,耐药,耐药,活性药物,活