课件：原发性免疫缺陷病.ppt

,Primary Immunodeficiency Diseases,PID,儿科学,PEDIATRICS,原发性免疫缺陷病,定义: 由于免疫细胞(淋巴细胞、吞噬细胞、中性粒细胞)或免疫分子（可溶性因子白细胞介素、补体、免疫球蛋白和细胞膜表面分子）缺陷而致免疫功能缺陷的一组临床综合征。 基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关（感染、营养、某些疾病）: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID) 或 免疫功能低下（immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),免疫缺陷病(ID),原发性免疫缺陷病概述,PID发病率 已发现有100种 总发病率估计为1:10000 我国累计病例：36万例,3,原发性免疫缺陷病概述,定义 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫活性细胞和免疫活性分子等构成成分发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。,4,原发性免疫缺陷病病因,PID病因不明，可能是多因素所致： 遗传因素 宫内因素 风疹病毒低Ig血症伴高IgM CMV严重联合免疫缺陷(SCID),5,原发性免疫缺陷病分类,按免疫功能缺陷分类 特异性免疫功能缺陷 抗体缺陷病： 细胞免疫缺陷 抗体和细胞免疫联合缺陷 伴有其他特征的免疫缺陷病 非特异性免疫功能缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷,6,免疫系统发育异常和免疫缺陷病-髓样细胞系和淋巴样细胞系是免疫系统两大重要的细胞系，免疫缺陷大多由它们缺陷引起。淋巴样细胞受损会导致T细胞、B细胞或联合免疫缺陷，髓样细胞受损会致巨噬细胞功能障碍。,网状组织发育不全,重症联合 免疫缺陷 Wiskott-Aldrlch 综合征WAS,DiGeorge综合征,CD3r链缺乏 IL-2R缺 乏,X性联高IgM血症 选择性高IgM血症,X性联无丙种球蛋白血症,白细胞粘附缺陷 慢性肉芽肿病 Chediak-Higashi综合征 髓过氧化酶缺陷,抗体缺陷为主的免疫缺陷病,抗体缺陷可能是B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。 特征：以体内Ig水平降低或缺失为特征，患者外周血B细胞减少或缺失，T细胞数目正常。 主要临床表现 化脓性感染、对某些病毒，如脊髓灰质炎病毒易感性增加。 包括：X连锁无丙种球蛋白血症、选择性IgG类缺陷、IgA缺陷、婴儿暂时性低IgG血症等。,联合免疫缺陷病,源自骨髓干细胞的T、B细胞均明显缺陷，包括常染色体隐性遗传和X连锁隐性。 临床表现 婴儿致死性感染，细胞免疫和抗体反应均缺陷，外周血淋巴细胞减少，以T细胞为著。 包括：严重联合免疫缺陷病、高IgM综合征,T淋巴细胞缺陷为主的免疫缺陷病,新近发现，分子遗传学、病因尚不清楚，包括CD4、CD7、IL-5、IL-2及T细胞信息传递障碍和钙内流机制失调。,伴有其他特征的免疫缺陷病,除免疫缺陷外，尚有其他突出的临床表现 湿疹伴血小板减少免疫缺陷病、共济失调毛细血管扩张症、胸腺发育不全。,吞噬细胞缺陷,易患反复迁延的化脓性疾病 严重先天性中性粒细胞减少症(SCN) 严重肉芽肿病（CGD）,补体缺陷,补体C1-C9,5个调节蛋白（C1移植物、C4结合蛋白、备解素、H因子、I因子） 反复感染 奈瑟菌感染、SLE、其他化脓性感染，C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎 C1抑制物缺乏者伴有遗传性血管性水肿。,原发性免疫缺陷病分类,15,原发性免疫缺陷病分类,原发性免疫缺陷病的临床表现,共同临床表现 反复感染 自身免疫疾病 易患肿瘤,17,原发性免疫缺陷病的临床表现,共同临床表现 反复感染：反复、严重、持久 部位：呼吸道最常见，其次为胃肠道、皮肤、全身。 病原体 抗体缺陷化脓性感染 T细胞缺陷病毒、霉菌和原虫 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 感染过程：反复、迁延、杀菌剂,18,原发性免疫缺陷病的临床表现,共同临床表现 自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、SLE、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、关节炎等 肿瘤 淋巴系统肿瘤，以B细胞淋巴瘤最常见,19,几种常见的免疫缺陷病 抗体缺陷病,X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 最早发现的PID 见于男孩 (Xq12.3-22, Btk)B细胞浆内的酪氨酸激酶基因）以抗体缺陷为主的免疫缺陷 前B细胞不能发育为成熟B细胞,20,临床特点 男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 实验室检查 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,几种常见的免疫缺陷病 抗体缺陷病,婴儿暂时性低丙种球蛋白血症 自限性疾病（24岁），男女都可发病，机制不明。 临床表现 易发生细菌性皮肤、呼吸道、脑膜感染 实验室检查 产生Ig的功能延迟 血清Ig总量4g/L，IgG2.5g/L 低水平的血型物质抗体和抗毒素 可找到浆细胞,22,选择性IgA缺乏症（抗体缺陷） 发病率：我国0.24、常显/常隐遗传、男女都可发生 B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA 临床表现 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好 实验室检查 IgA （0.05g/L)和/或SIgA ,联合免疫缺陷病,严重联合免疫缺陷病（SCID） AR/X连锁遗传 发病早，病情重，常于12岁内死亡 临床表现 频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染 易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染 可发生致死性疫苗病 处于GVH高危状态 全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查 外周血T、B细胞数量均显著降低 血清Ig水平低或缺如 几乎全无细胞免疫功能,几种常见的免疫缺陷病 抗体和细胞免疫联合缺陷病,湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS） X-连锁隐性遗传（Xq11.22) 发病率：1/10万1/20万 临床表现 出血倾向、湿疹、感染 常伴自身免疫性疾病和肿瘤 发病于婴幼儿期 实验室检查 IgM ,同族血凝素,IgA和IgE升高,IgG正常 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小,25,几种常见的免疫缺陷病 细胞免疫缺陷病,胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 多为散发，可呈AD遗传 (22q11-ter)持续基因缺失引起心脏畸形、面部发育异常、腭裂和低钙血症。 临床表现 低毒力、机会性病原体感染 低钙血症：顽固性低钙抽搐 易发生GVHR（移植物抗宿主反应） 多发畸形 实验室检查 胸腺发育不全 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常,26,胸腺发育不全特殊面容,面部较长 球形鼻尖 颧骨扁平 腭裂 耳廓发育不全,几种常见的免疫缺陷病 非特异性免疫缺陷病,吞噬细胞缺陷 易患反复迁延的化脓性疾病 严重先天性中性粒细胞减少症（SCN） 慢性肉芽肿病（CGD）,28,几种常见的免疫缺陷病 非特异性免疫缺陷病,补体缺陷： 临床表现 反复感染 易患风湿性疾病 C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,29,原发性免疫缺陷病的诊断,诊断步骤 - 是否存在免疫缺陷 - 原发(PID)或继发(SID) - 缺陷的类型和程度 病史及体检 实验室检查,30,病史 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病,严重的麻疹、水痘病程提示细胞免疫缺陷。 脐带脱落延迟-LAD1(白细胞粘附分子缺陷CD18) GVHR 其他临床特征 家族史：家谱调查,体检和X线 发育、营养状况 皮肤：色泽、疤痕、湿疹、毛细血管扩张 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺、咽部腺样体,原发性免疫缺陷病-诊断,32,原发性免疫缺陷病的诊断,实验室检查：确诊需要相应的实验室检查依据，明确免疫缺陷病的性质。可分为初筛试验、进一步检查、特殊或研究性实验3个层次进行，初筛试验在疾病的初期筛查过程中尤为重要 T细胞检测 外周血象和淋巴细胞计数* 1.2X109/L提示T细胞缺陷，正常2-6X109/L 皮肤迟发超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测。 T细胞功能检测1.淋巴细胞转化试验2.细胞因子水平测定3.Th/Ts功能，是免疫调节的枢纽：用协同培养的方法测定。Th功能增强，可以引起自身免疫性疾病，如SLE；TS功能增强可以导致抗体少，免疫抑制,33,原发性免疫缺陷病的诊断,实验室检查* B细胞检测 血清Ig量测定：最常用的试验，正常：年长儿、成人总Ig大于6g/L，如4g/L,或IgG 2g/L，提示抗体缺陷，总Ig为4-6g/L，或IgG2-4g/L,为可疑抗体缺陷。 抗体检测* 天然抗体：血型抗体 ASO B细胞计数 其他特殊检查，直肠粘膜活检、淋巴结活检、骨髓涂片等检测B细胞。,34,原发性免疫缺陷病的诊断,实验室检查* 吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数* 1.0X109/L 四唑氮蓝还原试验(NBT) * 补体检测 总补体 CH50、C3测定*,35,1.一般治疗,原发性免疫缺陷病-治疗,预防和治疗感染 保护性隔离 预防用药 用杀菌剂,疗程和剂量大 心理学支持 鼓励正常的学习和生活 严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVH 选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,2.替代治疗,静脉注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症 高效价免疫血清球蛋白(SIG) 用于严重感染及预防 血浆: 输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN- 酶:,原发性免疫缺陷病的治疗,免疫重建 胸腺组织移植 胚胎胸腺 胸腺上皮细胞 造血干细胞移植(HSCT) 骨髓干细胞移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎肝 基因治疗（ADA）,38,预 防,做好遗传咨询，检出致病基因携带者， 并给予遗传学指