课件：肿瘤与营养.ppt

,肿瘤与营养,2,肿瘤患者营养不良发生率高,恶性肿瘤患者的营养不良发生率高达40%80%，其程度与肿瘤类型、部位、大小、分期等有关。 31%87%的恶性肿瘤患者在确诊之前已经出现体重下降。 20%恶性肿瘤病人直接死于营养不良,食管癌患者中体重下降和营养不良的发生率高达80 约有3375的恶性肿瘤患者有厌食表现，进展期患者中高达80 约有3085 的肿瘤患者发生癌性恶病质，最易发生恶病质的是胃癌、胰腺癌和食管癌患者,江志伟、李宁、黎介寿，恶性肿瘤病人营养支持的常见困惑. 外科理论与实践, 2004，9（5） 曹伟新。肿瘤患者的营养支持。临床常外营养及置管新进展。2011,3,肿瘤患者营养风险高达43.4%,Clinical Nutrition 28 (2009) 533537,4,营养不良对肿瘤患者的影响,5,肿瘤患者营养障碍的机制,6,厌食 甜味阈值增高与食欲下降有关 酸味或咸味阈值下降厌恶肉食 医源性因素 因治疗需要而打乱饮食习惯 手术或化疗药物影响 心理情感因素 肿瘤相关不确定因素影响患者食欲,肿瘤患者营养障碍的机制,7,宿主糖代谢异常及蛋白代谢,8,肿瘤病人的脂肪代谢,宿主：脂肪分解增加，脂肪酸氧化增加。 肿瘤：缺乏分解脂肪酸的酶，不能很好利用游离脂肪酸。,宿主以脂肪作为主要来源,消耗机体脂肪,导致消瘦,9,肿瘤患者能否进行营养治疗？,对肿瘤宿主 提供能量 增强体质 改善宿主的免疫功能,对肿瘤细胞 刺激和加速肿瘤细胞的增殖和发展,营养治疗会不会使肿瘤受益？,10,Bossola, M. ESMO Symposium, March 2009,肿瘤生长的评估方法: 流式细胞仪 3H-胸苷标记指数 溴化脱氧尿苷标记指数,营养支持不会刺激肿瘤生长,11,F. Bozzetti, J. Arends, K. Lundholm, etal .ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Non-surgical oncology.Clinical Nutrition, 2009(28),445454,肿瘤患者能否进行营养支持?,对于肿瘤病人，没有证据证明肠外营养对结局有害，因此肿瘤患者对肠外营养支持的抉择无影响。,12,肿瘤患者肠外营养支持治疗的目的在于功能和临床结局的改善： C 预防和治疗营养不足（低下）/恶病质 增强抗肿瘤治疗的顺应性 控制肿瘤治疗的部分副作用 提高患者生活质量,Clinical Nutrition 2009; 28:359-479,13,营养支持治疗：肿瘤治疗的基石,外源营养基质不足，肿瘤仍能 从体内不断获取所需营养物质,提供足够营养物质，肿瘤细胞 仍基本按其生物学特性而增殖,无临床资料表明营养治疗可 导致肿瘤细胞生长速度加快,支持对肿瘤患者进行营养治疗，而且应当早期干预,营养治疗不会促进肿瘤生长（结论）,ESPEN PN Guidelines on Non-surgical Oncology, Aug 2009,有证据表明营养支持 (EN & PN) 不会刺激肿瘤增值，生存资料似 乎显示营养支持有获益，或者， 至少不会使预后恶化,Bossola, ESMO Symposium, Mar 2009,肿瘤病人的营养治疗如何实施,依据肿瘤病人的代谢特点,优化营养底物的选择,符合肿瘤营养治疗的目标,肿瘤患者脂肪和糖的代谢特点,缺少脂肪代 谢的关键酶 对脂肪的利 用很少,葡萄糖利用 率增加 糖酵解增强,肿瘤组织主要依靠葡萄糖供能,机体主要依靠脂肪供能,葡萄糖是肿瘤细胞的主要代谢底物 肿瘤对脂肪的利用能力比较差 (缺乏脂肪酸和酮体降解所需的酶) ESPEN 指南: 癌症患者 50% 的能量应由脂质供能,肿瘤组织的代谢特点,1.ESPEN PN Guidelines for Nonsurgical Oncology, Aug 2009 2.Bongaerts et al. Medical Hypotheses. 67, 12131222, 2006 3.Daly, J.M.; JPEN 14(5), 1990, DeBlaauw, I Clin. Nutr., 1997 4.Laviano, A. Nutrition, 1996 5.Holm, E.: Karger Verlag, Basel, 1991, Rossi-Fanelli, F JPEN, 1991,肿瘤营养治疗原则,肿瘤细胞采用葡萄糖酵解的方式获取能量，为限制营养治疗对肿瘤细胞的营养作用，提出：对肿瘤患者应采用高脂肪、低糖配方。 使用免疫营养物质，有利于化疗、放疗的作用。1，2,专家观点：,1. Torosian MH, Mullen JL, Miller EE，et al. Adjuvant, pulse total parenteral nutrition, and tumor response to cycle-specific and cycle-nonspecific chemotherapy. Surgery,1983, 94;291-295. 2. Fietkau R.Principles of feeding cancer patients via enteral or parenteral nutrition during radiotherapy. Strahlenther Onkol, 1998,174 (Suppl );47-51.,抗消耗（高脂低糖的配方） 减少炎症反应 增强免疫功能 抗肿瘤作用,肿瘤营养治疗的目标,J Arends, ESMO Symposium on Cancer & Nutrition, 2009 A Laviano, ESMO Symposium on Cancer & Nutrition, 2009 Bozzetti & von Meyenfeldt, Basics in Clin Nutrition (ESPEN) 2004,20,恶性肿瘤患者的营养治疗的时机,目前临床上许多肿瘤患者的营养治疗通常较晚，大多已是恶液质或是终末期，才考虑使用营养治疗，而此时营养治疗的效果往往也很难令人满意，相反得出营养治疗无效的结论。,江志伟等, 外科理论与实践, 2004，9(5):357-358,因此营养治疗也应早期使用，才能发挥其最大的效果。,21,卡文的配方表,肠外营养中： 葡萄糖提供能量为：3.4Kcal/g 脂肪提供能量为：10.0Kcal/g,卡文1440的糖脂比为： 97g*10Kcal/g ：51g*3.4Kcal/g 45 : 55,符合高脂低糖原则！,22,Rabinovitch R ，et al（美国） 方法：1073 例头颈部鳞癌，随机分为放疗前、放疗期间、非营养支持组 放疗前营养支持组的体重减轻、34级口腔炎发生率明显低于其余两组； 结论：放疗前营养支持组、放疗期间营养支持组、非营养支持组之间的5年生存率(57%, 55%, 29%, p 0.0001)、肿瘤局部控制率(49%, 36%, 16%, p 0.0001)存在明显差异。,营养支持对肿瘤局部控制及预后影响,Head Neck. 2006 Apr;28(4):287-96.,23,早期肠外营养对晚期癌肿的影响,Shang E，et al（德国） 方法：152例晚期癌肿患者，随机分为肠内肠外营养组（PN+）和肠内营养组 （PN-）。 结论：PN+ 组在体重指数（p = 0.0149）、体细胞总量 （p 0.001）、血白蛋白（p =0.015）、生存质量（p =0.035)、累积生存率（p 0.0001）的改善优于PN-组。,JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2006;30(3):222-30,24,营养治疗对围手术期中重度营养不良胃肠道恶性肿瘤患者的影响 前瞻性、随机、对照临床研究 研究对象：468例择期中重度营养不良的胃肠道癌症患 营养方案：营养治疗组术前和术后各7天给予All In One 的营养治疗对照组普通饮食,Guo-Hao Wu, et al. World J Gastroenterol 2006. 21; 12(15):2441-2444,25,营养治疗显著提高围手术期患者生存率,死亡率,Guo-Hao Wu, et al. World J Gastroenterol 2006. 21; 12(15):2441-2444,26,营养治疗显著降低患者并发症的发生率,Guo-Hao Wu, et al. World J Gastroenterol 2006. 21; 12(15):2441-2444,27,营养治疗对恶液质实体瘤患者生存时间、代谢和功能的影响 前瞻性、随机、对照临床研究 研究对象：309例进展性恶病质恶性实体瘤（主要是消化道肿瘤）患者 营养方案：特定的以补充能量为主的营养治疗（肠内或肠外营养TPN），对照组无营养治疗,Kent Lundholm,et al. CANCER. 2004; 100(9):1967-1977,28,营养治疗可延长终末期肿瘤患者生存时间,P0.001,29,营养治疗显著改善终末期肿瘤患者的代谢和功能,营养治疗显著改善终 末期肿瘤患者能量平衡,P0.001,P0.001,P0.001,营养治疗增加终末期肿瘤 患者最大运动量,P0.04,30,营养治疗改善患者的生活质量,31,肠外营养在胃肠癌肿术后围化疗期的应用,研究对象： 100例胃癌、结肠癌术后患者 研究方法： 随机、自身前后交叉对比 分组: A组：单纯化疗 B组：同时给予胃肠外营养,肠外营养方案,鲁会侠 岳媛 孙晓茹，胃肠外营养在胃肠癌肿术后围化疗期的应用。现代肿瘤医学， 2004，11,32,肠外营养改善患者对化疗的耐受性,鲁会侠 岳媛 孙晓茹，胃肠外营养在胃肠癌肿术后围化疗期的应用。现代肿瘤医学， 2004，11,33,患者：152例晚期恶性肿瘤患者 方法：前瞻性随机对照研究 分组：PN-口服肠内营养 PN+口服肠内营养+肠外营养,Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, Vol. 30, No. 3, 222-230 (2006),34,软 终 点,g/L,联合肠外营养 显著改善体细胞质量,联合肠外营养 显著改善平均白蛋白,35,软 终 点,20.5,21.9,体质指数,P=0.149,kg/m2,添加肠外营养 显著改善体质指数,添加肠外营养 显著改善生活质量,36,硬 终 点,添加肠外营养显著提高生存率！,P0.0001,37,肿瘤患者营养支持治疗的益处,37,免疫营养治疗改善临床预后,增加放化疗的耐受性和疗效,降低术后并发症发生率,延长生存时间,提高生存率,提高患者生活质量,谷氨酰胺 Omega-3 脂肪酸,达成肿瘤营养治疗目标的方法 -添加药理营养素,谷氨酰胺双向作用的机理,Belabed L, Darmon P, Pichard C. Dichotomic actions of glutamine in host versus tumour: an emerging concept. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009 Jul;12(4):372-7.,谷氨酰胺对肿瘤患者的作用,谷氨酰胺,免疫细胞,机体正常细胞,肿瘤细胞,肠黏膜细胞,提供细胞生物合成的基质和能量 维持组织和器官的正常功能 提高手术和放化疗的耐受性,为淋巴细胞提供燃料 改善淋巴细胞功能 预防手术并发症、增强对肿瘤的免疫,为肠黏膜细胞提供能量 维持肠屏障的完整性 有效预防肠源性感染,双向作用 抑制肿瘤生长、促进肿瘤凋亡、提高肿瘤对治疗的敏感性 肿瘤治疗的必要辅助,谷氨酰胺对肿瘤患者的使用时机/科室,时间,肿瘤诊断,手 术,化疗 & 放疗,晚期肿瘤,GLN,谷氨酰胺与肿瘤(机理),对正常细胞和肿瘤细胞具有双向作用 对正常细胞：修复放化疗对肠道的损伤（改善放化疗患者胃肠功能和营养状态） 对肿瘤细胞：强化免疫以及改变谷胱甘肽改善氧化还原状态（改善放化疗患者免疫功能，促进骨髓移植后的淋巴细胞恢复，改善骨髓移植和大剂量放疗后的血象恢复） 下游代谢产物具有多重生物活性，不仅仅是营养素（促进凋亡，增敏，肿瘤抑制信号） 谷氨酰胺酶在胶质细胞瘤会特异性高表达（肿瘤细胞有“谷氨酰胺成瘾”,外源性谷氨酰胺是安全的）,ESPEN非手术肿瘤患者营养指南,谷氨酰胺(GLN)对于造血干细胞移植患者： 可能影响生理机制、保护肠道粘膜以及减少化疗引起肝损害。 一些证据证明： 谷氨酰胺的补充也可以改善氮平衡和免疫系统功能,降低感染风险、缩短住院时间及费用,谷氨酰胺与肿瘤手术患者的临床研究,谷氨酰胺与化疗患者的临床研究（1） 高剂量化疗或骨髓移植,谷氨酰胺与化疗患者的临床研究（2） 标准剂量化疗,谷氨酰胺与放疗患者的临床研究,肿瘤患者予谷氨酰胺的其它临床研究,药理营养素-3脂肪酸,Heller AR, et al. News Physiol Sci. 2003; 18: 50-4.,-3脂肪酸主要来自鱼油 有调节免疫功能的作用,机体-3脂肪酸输入增多,EPA（二十五烯酸） 生成增多,竞争性抑制 脂氧化酶、环氧化酶,抗炎因子增多 （LTB5和PG3系列）,打破炎症反应平衡,-6脂肪酸来自动物和植物脂肪 主要用于提供能量,输入-6脂肪酸比例过高,AA（花生四烯酸） 生成过多,促炎因子增多 （LTB4和PG2系列）,-6 和 -3 多不饱和脂肪酸的不同作用,促炎作用 omega-6 PUFA,抗炎作用 (减轻炎症反应) omega-3 PUFA,51,1 Grimm H et al. JPEN 1994; 18:417-421 2 Grimm H and Kraus A. Arch Surg 2001; 386:369-376 3 Morlion BJ et al. Clin Nutr 1997; 16(S1):49 4 Frst P and Kuhn KS. Clin Nutr 2000; 19:7-14 5 Adolph M. Clin Nutr 2001; 20(S4):11-4,根据临床和实验性研究 -3 / -6 脂肪酸的推荐比值大约为1:4 到 1:2,-6/-3 脂肪酸的最佳比值是多少?,52,鱼油（-3脂肪酸）的有效成分,二十二碳六烯酸 (DHA),二十碳五烯酸 (EPA),EPA、DHA主要的生理功能,-3脂肪酸与肿瘤治疗可能机制,抑制促炎增殖物质合成 -3PUFA可抑制促炎因子的产生和花生四烯酸衍生物的促炎作用和促进细胞增殖作有，可通过抑制NF-kB来减少COX-2的表达，还减少了由NF-kB诱导产生的其他细胞增殖的促进作用。 通过调节癌基因的表达来抑制肿瘤细胞生长 -3脂肪酸可通过肿瘤转录因子ras和API的活性，影响基因表达和信号转导。,-3脂肪酸对肿瘤可能的治疗机制,56,修复程序性细胞调亡 -3脂肪酸促进肿瘤细胞调亡的可能机制包括改变细胞生物膜的特性，启动脂质过氧化、影响信号传导途径，改变基因蛋白和阻滞细胞周期等，最终导致肿瘤细胞调亡。 -3PUFA修复细胞功能性调亡是通过下调 NF-kB，然后依次下调COX-2的表达，Bcl-2家族基因的表达。,-3脂肪酸对肿瘤可能的治疗机制,57,抑制肿瘤血管生成 -3PUFA可通过改变前列腺素产物和抑制蛋白激酶C来实现对肿瘤新生血管形成的抑制作用 介导肿瘤细胞分化 -3PUFA能引起乳癌细胞的分化。研究发现二十二碳五烯酸可干扰PIF对NF-kB的激活和蛋白降解，从而逆转骨骼肌的消耗。临床研究证实， -3PUFA能增加胰腺患者的瘦组织群，改善患者的生活质量。,-3脂肪酸对肿瘤可能的治疗机制,58,细胞毒性作用 抑制细胞生长,-3脂肪酸与化疗药的协同作用,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,结肠癌,作用机制,化疗药物,阿糖胞苷：v-src转化的结肠癌细胞 埃博霉素：MAC 16细胞移植小鼠,作用机制,化疗药物,延缓恶液质进展 细胞毒性作用 抑制细胞生长,5-FU+环磷酰胺：MAC 16细胞移植小鼠,阻断细胞周期 抑制细胞生长,作用机制,化疗药物,5-FU： Caco 2细胞,诱导细胞凋亡 抑制细胞生长,作用机制,化疗药物,丁酸盐：大鼠和小鼠结肠癌细胞 硒的有机化合物：Caco 2细胞 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）：HT-29细胞 5-FU： LS-174, Colo 320细胞和HT-29, Colo 205细胞,DHA,EPA,FO,Calviello G, Serini S, Piccioni E, et al. Antineoplastic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in combination with drugs and radiotherapy: preventive and therapeutic strategies. Nutr Cancer. 2009;61(3):287-301.,乳腺癌,作用机制,化疗药物,抑制细胞生长,丙泊酚： MDA-MB231细胞 他莫昔芬： MDA-MB231细胞,肿瘤细胞衰退,作用机制,化疗药物,伊立替康： MCF-7细胞移植到裸小鼠 多柔比星： MDA-MB231细胞移植到裸小鼠,EPA,FO,DHA,作用机制,抑制血管生成,化疗药物,表柔比星：大鼠乳腺癌,作用机制,抑制侵袭,化疗药物,染料木素： MDA-MB231细胞,作用机制,细胞毒性,化疗药物,多西紫杉醇： MDA-MB231细胞 阿霉素、表柔比星： MDA-MB231和MCF-7细胞,作用机制,诱导细胞凋亡 抑制细胞移行,化疗药物,丙泊