课件：免疫缺陷病5.ppt

免 疫 缺 陷 病 Immunodeiciency Diseases,免疫与病原生物学系 刘如意,免疫缺陷病（immunodificiency disease, IDD） 概念: 免疫系统中任何成分的缺失或功能不全而导致 免疫功能障碍所引起的疾病。,造血干细胞,淋巴干细胞,髓样干细胞,前B细胞,前T细胞,单核细胞,中性粒细胞,B淋巴细胞,T淋巴细胞,记忆B细胞,浆细胞,网状细胞发育不全,SCID,DiGeorge 综合症,胸 腺,WA 综合症,SCID,选择性免疫球 蛋白缺乏症症,性联高IgM综合症,XLA,白细胞粘附无能,先天无粒 细胞血症,慢性肉芽肿,免疫细胞分化途 径与免疫缺损,一、免疫缺陷病的分类： 原发性免疫缺陷（primary immunodeficiency disease, PIDD ） 遗传性缺陷所致。 继发性免疫缺陷（secondary immunodeficiency disease, SIDD ）。,第一节 免疫缺陷病的分类及一般特征,B细胞免疫缺陷症 T细胞免疫缺陷症 联合免疫缺陷 吞噬细胞缺陷 补体缺陷,根据缺陷免疫细胞和成分不同可分为,（一）易发生感染： 体液免疫缺陷者感染以化脓性细菌为主；细胞免疫 缺陷者感染以病毒、真菌、胞内寄生菌及原虫多见。 （二） 恶性肿瘤：发病率比正常人群高100-300倍。,二、免疫缺陷病的一般特征,（三） 伴发自身免疫病：系统性全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎和恶性贫血多见。 （四） 多系统受累和症状多变性。 （五）遗传倾向性: 原发性免疫缺陷病有遗传倾向性，约1/3为常染色体遗传，1/5为性染色体遗传。 （六）发病年龄: 原发性免疫缺陷病从婴幼儿开始发病 。,第二节 原发性免疫缺陷病,PIDD（primary immunodeficiency disease, PIDD）是由于先天性（多为遗传性）发育缺陷而导致的免疫功能不全。 B细胞免疫缺陷症 ：50% T细胞免疫缺陷症：18% 联合免疫缺陷： 20% 吞噬细胞缺陷： 10% 补体缺陷： 2%,一、体液免疫缺陷为主的PIDD,B细胞先天性发育不全，或B细胞对T细胞传递的信号反应缺陷导致抗体减少。Ig水平降低或缺失，外周血B细胞减少或缺失，T细胞正常，表现为反复化脓性感染及对某些病毒。 全部免疫球蛋白 选择性免疫球蛋白 特异性免疫球蛋白,体液免疫缺陷的特点,胞外菌感染的易感性增高； 对肠道病毒和肠道寄生虫易感性增高； 生长发育迟缓； 伴有自身免疫病，恶性肿瘤发生率增高； 外周血B细胞 ，血清免疫球蛋白 ，Th 或Ts。,1.X-性联无丙球血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA）,亦称Bruton低丙种球蛋白血症，最常见的B细胞缺陷病。 主要免疫学特征： IgG 6000mg/L 低丙种球蛋白血症 2000mg/L 无丙种球蛋白血症 （1）婴儿从56个月出现反复感染。 （2）IgG浓度低于是2.0/L，IgM、IgA、IgD、IgE极低。 （3）外周血B细胞缺乏。 （4）丙种球蛋白疗效好。,性联无免疫球蛋白血症（XLA）Bruton 病,发病机制：,性连锁隐性遗传病。 1952年，由Ogden bruton 报道。骨髓和外周血中存在前B细胞（pro- B cell）但不分泌抗体，提示该病发生在 B 细胞分化的晚期，机制为基因缺陷，无 B 细胞生成激酶（BPK），编码基因位于X染色体长臂上。 女性为携带者，男性发病。,慢性肺部感染，严重感染致不可挽救的肺部损害； 脑膜炎患者中枢性障碍； 白血病或淋巴瘤。 存活期约2030年。,并发症和预后：,2. 选择性IgA缺陷:,常见的选择性Ig缺陷，B细胞数量增高，但IgA ，血清IgA低于0.05g/L，Ts细胞可选择性抑制B细胞合成IgA 。风疹病毒、苯妥英钠可诱导该病。极重的反复感染少，可伴自身免疫病。,发病机制尚不清楚。可能是B细胞发育停滞所致，浆细胞分化受阻。Th细胞不足或Ts亢进有关。第6号染色体的MHC 类基因相关。B细胞体外PWN刺激不产生IgA。T细胞正常，预后良好。,X-性联高IgM综合征（hyper-IgM syndrome，HIGM） 特征：血清IgM升高而其他种类免疫球蛋白水平低下。 发病机制：抗体类型转换机制障碍，CD40L与CD40分子结合与抗体类型转换有关。T细胞不能表达CD40L，不能启动由IgM向其他类型免疫球蛋白的转换。,3. 伴IgM增高的免疫球蛋白缺陷,IgM 11g/L （正常为1.5g/L ） X-性连隐性遗传，多见男性。IgM 和IgG、 IgA ， 12岁发病，表现为反复化脓性感染。,二、细胞免疫缺陷为主的PIDD,细胞免疫缺陷病的特点为： 对胞内菌如结核、麻风及病毒、真菌易感性 ； 生长发育明显迟缓； 恶性肿瘤 ； 免疫学特征：T细胞，DTH反应（-）、移植排斥。,先天性胸腺发育不全（congenital thymicaplasia）。 特征：胸腺缺如或发育不良而导致的T细胞功能缺陷。 发病原因：胚胎期12周左右,第、咽囊发育障碍。 临床症状：反复性胞内菌感染，脸部畸形，低钙血症伴甲状旁腺功能 ，先天心，细胞免疫缺陷。 胚胎胸腺移植有疗效。,1. DiGeorge综合征,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,TCR/CD3复合体的表达缺陷； TCR/CD3复合体信号传递异常； IL-2、IFN等细胞因子产生缺陷； IL-2、IL-1受体表达缺陷。 淋巴细胞数量正常，仍发生T细胞缺陷或T、B细胞混合 免疫缺陷。缺乏理想的治疗措施。,2. T细胞活化与功能缺陷,T细胞和B细胞同时损害，因淋巴干细胞发育不同环节受阻，病因复杂，临床表现差异较大。 共同特点为： 淋巴组织发育不良、外周血中淋巴细胞； 反复感染; 骨髓移植或输血可引发GVHR； 自身免疫病、恶性肿瘤 。,三、联合免疫缺陷病（combined immunodeficiencies）,重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency disease，SCID） 细胞免疫和体液免疫同时丧失的遗传综合征。表现：出生6 个月内反复发生多种微生物感染。多数在1岁前因感染而死亡。,（一）重症联合免疫缺陷病,1. 6个月发病，病毒、细菌、真菌或原虫感染为主。 2. 有X连锁、常染色体遗传，散发性疾病。 3. T细胞、B细胞免疫严重受损。 4. 几种免疫缺陷导致相同临床类型。 5. 骨髓移植为有效治疗方案。,主要特征：,常染色体隐性遗传。T细胞、B细胞共同干细胞发生缺陷。出生后6个月内频繁感染，发育停滞。体液免疫和细胞免疫缺陷，T细胞和B细胞、无抗体应答和细胞免疫功能。淋巴节内几乎无淋巴细胞。,1. 常染色体隐性遗传的SCID（瑞士型SCID）,又称“Gitfin型SCID”。外周T细胞和NK细胞的缺失，B细胞数量正常但无功能，不能对抗原和有丝分裂原的刺激产生反应。 发病机制：IL-2受体链基因突变，影响信号转导并使T、B细胞分化、发育、成熟停滞。,2. X-连锁隐性遗传SCID（X-linked SCID ，XSCID）,（1）症状和体征：,T、B 细胞联合免疫缺陷症 Severe Combined Immunodeficiency，SCID(Bubble boy),腺苷脱氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏使腺苷分解异常，ATP脱氧ATP堆积，造成对T细胞的毒性。B细胞正常。ADA基因定位于2号染色体。 治疗：PEG-ADA替代治疗；骨髓、脐血或外周血干细胞移植治疗；ADA转基因治疗。,3. 腺苷脱氨酶缺陷引起的SCID,嘌呤核苷酸磷酸化酶（purine nucleoside phosphorylase，PNP）缺陷引起次黄苷脱氧次黄苷鸟苷脱氧鸟苷和脱氧GTP积聚，脱氧GTP抑制核苷酸还原酶，阻断DNA合成，引起T细胞功能异常，对B细胞影响相对轻。 骨髓移植成功率约30%。,4. 嘌呤核苷酸磷酸化酶缺陷引起的SCID,5. HLA-类分子表达缺陷引起的SCID,HLA-类分子缺陷又称型裸淋巴细胞综合征（type bare lymphocyte syndrome）常染色体隐性遗传病。 发生机制：HLA-类转录活化子（HLA class transcription activator，CTA）基因缺失。阳性选择受阻，CD4+T细胞 。APC HLA-类分子缺陷，提呈抗原障碍。 临床表现：对病毒感染易感性增加。 CD4+T细胞，B细胞功能减弱，胸腺发育不全。,6. HLA-类分子表达缺陷引起的SCID,HLA-类分子缺陷的特征为CD8+T细胞。 发病机制：TAP复合体的亚单位TAP1和TAP2基因突变使HLA-类分子表达障碍。易患呼吸道感染。,常染色体隐性遗传，表现为小脑共济失调，毛细血管扩张，反复感染及肿瘤。 机制：DNA修复（多基因），TCR和Ig重链的基因异常，伴有信号转导相关基因（如磷脂酰肌醇激酶基因）异常，主要为T细胞，70%IgA ，部分IgG4 。,（二）毛细血管扩张性共济失调综合征 （ataxia telangiectasia syndrome，AT）,（三）伴湿疹血小板减少的免疫缺陷病 （Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）,性连锁隐性遗传，T、B细胞和血小板受影响，以湿疹、血小板减少和易化脓性感染。T细胞，IgM IgG正常。 发病机制：编码WAS蛋白的基因缺陷。WAS蛋白表达于胸腺和脾淋巴细胞和血小板上。调节细胞骨架的组成，在T-B细胞相互效应中有重要作用。,四、吞噬细胞缺陷,单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能。抗体或者补体缺陷也可能影响单核巨噬细胞的功能。,吞噬细胞还原型辅酶（NADPH）氧化酶，造成呼吸爆发（respiratory burst)受阻。呼吸爆发使细胞内过氧化氢、次氯酸和氧自由基。 呼吸爆发受阻时杀菌能力，过氧化氢酶阳性细菌（如葡萄球菌大肠杆菌等）在胞内存活。由于趋化与吞噬功能正常，吞噬细胞在局部聚集，形成脓灶和肉芽肿。,1. 慢性肉芽肿病 (chronic granulomatous disease，CGD),慢性肉芽肿病（CGD）,A prolonged DTH response can lead to formation of a granuloma, a nodule-like mass. Lytic enzymes released from activated macrophages in a granuloma can cause extensive tissue damage.,临床特征：感染多为过氧化氢酶阳性菌，淋巴结、皮肤、 肝、脾、肺及骨髓多处形成肉芽肿性病灶，伴有瘘管。 IFN-及TNF-可激活NADPH氧化酶，有望用于治疗。,常染色体阴性遗传；出生不久发生严重化脓性感染，外周血中性粒细胞低于500个/mm3 ，红细胞血小板正常，骨髓中各期中性粒细胞均减少。治疗：抗生素、输血、白细胞等。G-CSF、GM-CSF均有效。,2. 先天无粒细胞血症：,病因：CD18基因突变，整合素2 亚单位（CD18）表达，具有共同2 亚单位的LFA-1、Mac-1/CR3和gp150，95/CR4缺陷。 机制：中性粒细胞不能与内皮细胞粘附、移行并穿过血管壁到达感染部位。 临床表现：反复感染、难治性的多部位感染。,3.白细胞粘附缺陷症（leukocyte adhesion deficiency LAD）,血管内皮细胞被活化后表达P和E选择素，与中性粒细胞 表面的多糖侧链结合- 附壁。随之中性粒细胞所表达的整 合素与活化内皮细胞的ICAM结合，与毛细管内皮细胞表 面粘着，最终从内皮细胞间隙中游出（A）。 (B)为扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。 (C)电镜显示中性粒细胞正在从血管内皮细胞之间穿出。,常染色体隐性遗传，吞噬细胞功能缺陷，反复化脓感染， 眼、皮肤白化病和各器官有淋巴细胞浸润。溶酶体不能 与吞噬小体融合形成吞噬溶酶体，胞内杀菌功能受损。 机制不清楚。,4. Chediak-Higashi 综合症,五、补体缺陷： 补体成分 临床表现 _ 补体调节成分 C1q-INH 遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗） DAF（CD55） 阵发性血尿（溶血） （衰变加速因子） 补体固有成分 C1、C2、C4 免疫复合物病，C2缺陷与SLE相关 C3 反复化脓性细菌感染 MACs（C5-8） 脑膜炎球菌感染 ,第三节 继发性免疫缺陷病,第三节 继发性免疫缺陷病,继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease, SIDD）出生后，因不利的环境因素导致免疫系统功能障碍。继发性免疫缺陷病远比原发性免疫缺陷病常见，多见于成年人。,原因： 1. 营养不良： 2. 肿瘤： 3. 感染：病毒感染。 4. 治疗其它病而合并的免疫缺陷。,HIV感染引起，CD4+T细胞减少为特征，伴发机会性感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变等临床表现的一种疾病。,一、获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency，AIDS),HIV-1 病 毒 结 构 示 意 图,（一）病原学,逆转录病毒，HIV-1和HIV-2两型，二者结构相似，目 前流行的以HIV-1为主（95%）。 通过外壳膜糖蛋白gp120与CD4分子结合而感染宿主细 胞，主要是Th细胞, 单核-巨噬细胞、B细胞及胶质细胞。,Structure of HIV,HIV对热敏感，5630分钟即灭活，室温下可保存活力7天。0.1%漂白粉、50%乙醇或乙醚、0.3%H2O2、0.5%来苏水处理5分钟，对HIV即有灭活作用。HIV对电离辐射和紫外线的抵抗力较强。,CD4分子： HIV gp120羟基端（氨基酸413447） 与CD4分子的V1区结合。CD4是HIV的主要受体。 2. 趋化因子受体： 辅助因子的作用，称第二受体。 第二受体： 巨噬细胞炎性蛋白-1（macrophage inflammatory protein，MIP-1） CCR5：嗜单核-巨噬细胞； 融合因子（fusin）即CXCR4：嗜T细胞HIV-1。,（二） HIV感染细胞的分子基础,3. 淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte fuction associated antigen-1，LFA-1）：细胞间传播起重要作用，不受中和抗体的阻断。 4. Fc和补体受体：抗体与病毒结合，经补体或Fc受体进入细胞。 5. 其他： 半乳糖苷受体可能与HIV进入CD4-细胞有关。,1.CD4+ T细胞裂解或功能损伤 HIV感染引起CD4+T细胞裂解或功能消失，导致免疫应答障碍。CD4+T细胞，CD4/CD8比例倒置，AIDS患者可低于0.5。,（三）HIV感染致病机制,HIV的繁殖导致细胞溶解破坏； HIV复制过程中使细胞膜通透性增加； 胞浆内病毒DNA对细胞的毒性作用； 未整合的病毒DNA，干扰细胞的功能； gp120在胞浆同CD4结合引起细胞的死亡； HIV抑制细胞磷酸酯合成，使细胞膜通透性增加； HIV感染骨髓干细胞，T细胞的产生减少。,HIV感染的的直接损伤作用：,HIV感染的间接损伤作用：,感染细胞产生IL-2，T细胞成熟受阻； 感染细胞融合，细胞寿命缩短； ADCC作用或激活补体,CTL作用； 抗体与正常T 细胞发生交叉反应细胞破坏。,感染1周即出现体液和细胞免疫。早期产生抗体为株特异性抗体。可检出抗gp120、抗gp41、抗p24、抗逆转录酶等抗体。 无症状感染者，CD4+T可正常，随病毒复制，CD4+T细胞。特异性CTL，CD4+/CD8+。CD8+T细胞分泌HIV抑制因子，抑制HIV进入细胞。,（四）机体免疫系统对HIV感染的应答,（五）AIDS的流行病学特点,HIV -1和HIV-2。HIV-1是主要病原体, HIV-2 局限于非洲。 传播途径： 性接触传播。 血液及血液制品传播。 母婴垂直传播。,男性同性恋者（约占70%）； 注射毒品者（约占18%）；