课件：恶性淋巴瘤治疗进展.ppt

恶性淋巴瘤分类及进展概说,中山大学肿瘤医院 管 忠 震,淋巴细胞的发生、分化与分布,骨髓造血干细胞,髓系干细胞,淋巴干细胞,巨核细胞,粒细胞,红细胞,Bursa of Fablelus,Thymus,发育为B细胞,发育为T细胞,T细胞的发育,淋巴干细胞 血循环 胸腺皮质 髓质 成熟胸腺细胞 血循环 外周淋巴组织（T区）,（BM）,Pre-T-cell（TaT ）,T-淋母淋巴瘤,CD4（）,CD8（）,周围T淋巴瘤,B细胞的发育,淋巴干细胞 法氏囊 ProB Pre-B 成熟B细胞 抗原刺激：转化，增殖 淋巴母 外周淋巴组织（B区） 浆细胞产生抗体 （中心母细胞，中心细胞） B细胞淋巴瘤,(BM),(BM?),原B,B淋母淋巴瘤,NHL工作分型（1982）,低度恶性 A 小淋巴细胞性 Indolent B 滤胞性，小裂细胞为主型 C 滤胞性，小裂细胞与大细胞混合型 中度恶性 D 滤胞性，大细胞型 Aggressive E 弥漫性，混合细胞型 F 弥漫性，大细胞型 G 弥漫性，大细胞型 高度恶性 - H 免疫母细胞型 Highly I 淋巴母细胞型 Aggressive J 小无裂细胞型 Bukitts 非Bukitts 其它 - -,工作分型的优缺点,优点： （1）指示预后，便于归类治疗 （2）基本上已为各国临床界共同接受和应用 （3）具有一定的可重复性 主要缺点： 未包括近年来新发现的一些淋巴瘤类型,WHO淋巴类肿瘤的分类（2001）,B细胞肿瘤 1、前B细胞肿瘤 （1）前淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 2、外周B细胞肿瘤 （1） B细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （2）淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫细胞瘤） （3）套细胞淋巴瘤 （4）滤泡性淋巴瘤（I、II、III级） （5）边缘带B细胞淋巴瘤 A：结外（低度恶性B细胞粘膜相关淋巴细胞瘤）B：结内（单核样细胞B细胞淋巴瘤） （6）脾边缘带B细胞淋巴瘤（外周循环中的绒毛状淋巴细胞） （7）毛细胞白细胞 （8）浆细胞瘤/骨髓瘤 （9）弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤（亚型：原发纵隔大细胞B细胞淋巴瘤） （10）伯基特淋巴瘤/白血病 （11）血管内大B细胞淋巴瘤 （12）原发渗液性淋巴瘤,T细胞和NK细胞肿瘤,1、前T细胞肿瘤 （1）前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 （2）NK母细胞淋巴瘤 2、外周T细胞和NK细胞肿瘤 （1）T细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病 （2）大颗粒淋巴细胞白血病 A：T细胞型 B：NK细胞型 （3）蕈样霉菌病/Sezary症候群 （4）外周T细胞淋巴瘤、非特异型（暂定细胞类型：中等大细胞型、中与大细胞混合型、大细胞型：暂定亚型：皮下泛T淋巴细胞瘤、肝脾型 T细胞淋巴瘤） （5）血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤 （6）结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 （7）肠T细胞淋巴瘤（有/无肠病） （8）成人T细胞淋巴瘤/白血病HTLV（+） （9）间变性大细胞淋巴瘤（ T和未定型） （10）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 （11）肝脾T细胞淋巴瘤,Newly Recognized Subtypes of NHL(约占20%）,外套带淋巴瘤（外套细胞淋巴瘤）Mentle Cell Lymphoma 间变大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma) 边缘带淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma) 单核样B细胞淋巴瘤（Monocytoid B-Cell Lymphoma) 粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（MALT Lymphoma) 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-Cell Lymphoma) 血管中心性淋巴瘤（Angio Centric lymphoma)（NK/T细胞淋巴瘤） 周围T细胞淋巴瘤（Peripheral T-Cell Lymphoma)，非特异性 成人T细胞淋巴瘤/白血病 (Adult T-Cell Lymphoma/Leukemia),NHL的各亚型：按发生频率排列 （全球9个医学中心，1400例）,弥漫性大细胞型（B） 31% 滤泡性淋巴瘤 22% 边缘带，结外（MALT） 8% 周围性T细胞型 7% 小淋细胞（ B）型 7% 外套细胞型 6% 原发纵隔大B细胞 2% 间变性大细胞淋巴瘤 2% Burkitt-like B细胞 2% 边缘带Nodal 2% T细胞淋巴母细胞型 2% 淋巴浆细胞型 1% Burkitt型 1,NHL的WHO分型按恶性度排列，便于临床使用,INDOLENT CHRONIC LYMPHOMA 小淋巴细胞型，B细胞 淋巴浆细胞型 结外边缘带淋巴瘤：MALT LYMPHOMA 脾外边缘带淋巴瘤:(Splenic Lymphoma Villous Lymphocytic) 淋巴结边缘带淋巴瘤：Monocytic 滤胞性淋巴瘤 AGGRESSIVE LYMPHOMA 弥漫性大细胞性（B细胞）淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 周围T细胞性淋巴瘤 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 HIGHLY AGGRESSIVE LYMPHOMA 小无裂细胞淋巴瘤 T-淋巴母细胞型淋巴瘤 Burkitt 成人T细胞性淋巴瘤/白血病 Burkitt-like NK/T细胞淋巴瘤 B-淋巴母细胞型,NHL各亚型,按恶性度(预后)排列,分 类 5年存活率 间变性大细胞型(T、NK） 77 结外边缘带（MALT） 74 滤泡性 72 淋巴浆细胞型 59 淋巴结边缘带 57 小淋巴细胞型 51 原发性纵隔大细胞型 50 Burkitt样 47 弥漫性大B细胞型 DLCL 46 Burkitt型 44 套细胞型 27 T细胞淋巴母细胞型 26 周围性T细胞型 25,低度恶性淋巴瘤的治疗,I 、II期：局部放疗为主 III、IV期： Watch and Wait 单药：Leukeran/CTX, Prednison CVP, CHOP，R,低度恶性淋巴瘤 、期 放射治疗 DFS,晚期（、 Indolent 淋巴瘤）的生存曲线,低度恶性淋巴瘤,强烈化疗的尝 试 CHOP （SWOG） m-BACOD (Dana-Farber) Promace-MOPP (NCI) ABMT etc.,低度恶性淋巴瘤治疗进展,Fludarabine: CR 39% CR+PR 69% 与其它化疗药物合用 FMD（Fludarabine, mitoxantrone, Dexamethasone) 可致“分子生物学”缓解（PCR阴转）率提高,低度恶性淋巴瘤治疗进展,美罗华（Mabthera, Rituximab) 抗CD20 人鼠嵌合抗体 Indolent Lymphoma Resp. Rate 48% (166例复治） （CR 6%） 中位缓解时间 11.6个月,低度恶性淋巴瘤治疗进展,美罗华（Mabthera, Rituximab)+化疗 美罗华+CHOP CR 24（73%） PR 8 总缓解率 97%,低度恶性淋巴瘤：美罗华维持治疗 ASCO2004，Abst 6502,CVP化疗后CR/PR/SD者322例 154 美罗华375mg/m2/w4/6月4cycles R 149 观察 PFS, 2/4y 74% vs 42% p0.02 58% vs 34% 结论：美罗华维持治疗延缓PD,滤泡性淋巴瘤国际预后指征（FLIPI）,A 年龄 60 岁 P Hb 正常 E 病变区域 4 S 分期 III-IV,Blood 104: 1258, 2004,1795例患者按FLIPI分组 的生存情况,Blood 104: 1258, 2004,晚期惰性淋巴瘤CVPR维持治疗的III期 临床试验结果 （ E1496 ）,结论： 加rituximab维持 治疗能延长用CVP治疗的 晚期惰性淋巴瘤的PFS ， 能否延长生存期有待进一 步观察,ASCO 2005,中度恶性淋巴瘤治疗进展 （以DLCL为代表）,. Treatment of Intermediate Grade NHL Regimen CR (%) unmatained continuous CR (%) First Generation C-MOPP 40 30 CHOP 50 30 BACOP 50 35 COMLA 50 30 CAP-BOP 65 35 Second Generation ProMACE-MOPP 75 50 m-BACOD 70 50 Third Generation ProMACE-CytaBOM 80 60 COP-BLAM III 85 65 MACOP-B 85 65,四种不同NHL治疗方案疗效比较,ECOG，SWOG 随机对照研究结果,DLBCL的治疗,CHOP或R-CHOP为标准治疗方案 所谓二代、三代方案疗效无改善,Non Hodgkin Lymphoma -Aggressive B Cell Lymphoma,DLCL DML D immunoblastic Medist B-cell lymphoma Anaplastic Large Cell Lymphoma -(Ki-1 Lymphoma, T Predominate),Treatment,CHOP 6 Sensitive Relapse 1 or CR 2 Consider APSCT+HD Chemotherapy Refractory or Relapsed Salvage Chemotherapy: IMVP-16 DHAP DICE EPOCH,Treatment Results,19931997 Followed up until Dec 2001 # 227 cases 5y OS 54.1% 5y DFS 40.6%,Aggressive B cell Lymphoma OS of 227 cases treated 1993-1997,CHOP q2w vs q3w,Conclusion,Intensified CHOP with the support of G-CSF may be beneficial for M-H/H risk DLCL patients,APSCT With BEAC Intensive Chemotherapy for Refractory and Relapsed lymphoma patients 最佳选择：CR2 / Relpse1 IPI Hi Risk：CR1 ?,BEAC BCNU 300mg/2 Etoposide 1200mg/m2 Ara-C 1500-2000mg/m2 CTX 36004000mg/m2,ASC reinfused 2448h following completion of Chemo,Results,All patients obtained prompt and sustained hematopoietic reconstitution 1 year Survival 61.2% 2 year Survival 53.4% 3 year Survival 53.4%,Salvage therapy of DLCL,Which Regime is best choice: IMVP-16 DHAP ESHAP Only Brief Response DICE EPOCH 5d cont. inf. Better Response and Tolerability?,DHAP for Refractory or Relapsed DLCL #27 CR 8, PR 4, RR 44.4% MST 8.3m, 1ys 30.8% , 2ys 19.3% MRP 4.8m G3/4 Neutropenia 15 (57.7%) G3/4 Thrombocytopenia 21 (80.6%),EPOCH for Refractory or Relapsed DLCL n=21 (B 14 T 7) CR 4 PR 5 Overall RR 9/21=42.6% B cell RR 50.0% T cell RR 28.6% G3/4 Toxicity Neutropenia 30.1% Febrilneutropenia 11.1% Thrombocytopenia 8.3% Cardiovascular 0,R-TT Salvage Therapy,Rituximab 375mg/m2 d1 Paclitaxel 200mg/m2 3hr inf d1 Topotecan 1mg/m2 30min inf d115 GCSF d616,R-TT Salvage Therapy MDACC experience,Reap Rate% Clinical trial N Refractory Relapsed Taxol 44 15% 50% Topotecan 40 12% 43% T-T 63 31%(6%) 62 (18) % R-TT 45 55(25)% 80(60)%,R-ICE in Relapsed/Refractory B-DLCL,Reap Rate Clinical trial N Refractory Relapsed ICE 161 46(16)% 85(35)% R-ICE 35 57(31)% 96(70)%,DLCL,Sensitive Relapse(#109) A. Hi Dose chemo+ABMT (#55) median Follow Up 83个月 缓解率 83.6% 75个月存活 46% (CR) (78.2%) B.继续常规补救化疗DHAP (#54) 缓解率 44.4% 75个月存活 12% CR）(40.7%),DLCL，干细胞移植/HD-化疗适应症,Relapse 1 CR2 CR1 （IPI Hi-risk patients),Poor Risk NHL的治疗新方案,ACBVP (Gela) 疗效优于CHOP Herve Tilly , Blood 102(3): 4285, 2003,Poor Risk Aggressive Lymphoma 1 IPI prog factor , #708 eligible 635,CR% 治疗相关死亡 5yEFS OS CNS prog ACBVP 58% 13% 39% 46% CHOP 56% 7% 29% 38% Higher P 0.5 0.014 0.005 0.036 结论：ACBVP 毒性较高，但生存率改善,ACBVP (GELA),4 Induction Courses, q3wk ADR 75 mg/m2 iv d1 CTX 1200 mg/m2 iv d1 VDS 2 mg/m2 iv d1, d5 Bleo 10mg im d1, d5 Pred 60 mg/m2 p.o d1 5 IT MTX d2, G-CSF d6 13,ACBVP sequential consolidation,MTX 3g/m2 iv drip /14d 2 courses LV Rescue VP-16 300mg/m2 iv g14d 4 courses IFO 1500mg/m2 + mesna Ara-c 100mg/m2 ih qd 4days/14d 2 courses 共14天 8周期巩固治疗,Poor Risk NHL, 2/3不良因素，60,ACBVP C Seq consolidation R Primary HDT CR% 5yEFS 5yOS ACVBP(181) 64 468% 608% HDT(189) 63 398% 528%,Conclusion,Early HDT c ASCT in Hi-Risk NHL pts was inferior to ACVBP Regime. The received dose intensity before HDT was too low.,Rituximab 单药,可评价病例 52 CR 5 PR 12 CR+PR 17(33%) RR (ITT) 31%,DLCL, CHOP vs R-CHOP GELA 随机对照实验,n=399, 60% IPI 中高危/高危 DLCL，stage - age 60-80 CHOP8 CR 64% R p=0.007 R-CHOP8 CR 77%,GELA study,CHOP8 R-CHOP8 EFS 43% 62% P=0.00012 DFS 64% 76% P=0.0195 OS 61% 73% P=0.0065,低危患者（IPI 0-1）的DFS P 0.001,高危患者（IPI 2-3）的DFS P 0.05,Epratuzumab (HLL2),另一人源化抗CD22单抗 难治复发、DLCL 24例，其中47%曾用美罗华失效 可评价17例， CR 2 （12%） PR 3 （18%）,Radioimmuno conjugates,131I-tositumomab(Bexxar) 鼠抗CD-20 IgG2a单抗结合131 I Low Grade or Transformed NHL 42例，35（83%）有效 Intermediate grade NHL 17例，7例（41%）有效 Expanded Access Trial Evaluable pts 394 RR 232 (59%) CR 104 (26%),Ibritumomab,（鼠IgG1-K单抗）抗CD20与90Y联接 难治复发低中恶NHL51例 低恶 RR 67% CR 26% 中恶 RR 43%,套细胞淋巴瘤,过去常被诊断为弥漫小裂细胞型 免疫组化:CD5(+), CD20(+), CD10() CD23(-), CD43(+) Cycline D1(+) 分子遗传学: t(11;14)常见 临床常广泛侵犯，BM及血液异常及肠侵犯常见，可有巨脾 进展迅速，治疗反应差，“Incurable”,套细胞淋巴瘤,CHOP效果差，多复发。 未有标准治疗方案，应进入Clinical Trial R-CHOP提高疗效 CHOP+放疗干细胞移植研究 Fludarabine, Cladribine 有效 Hyper CVAD/Hi dose MTX-Ara-C RR 93.5% 移植3y OS 92% (JCO DEC 98, Kbouri et al),R-Hyper CVAD Rituximab 375mg/m2 iv inf 4-6hrs CTX 300mg/m2 iv q12h x6 dose d2-4 mesna 600mg/m2/d CI d2-4 VCR 2mg iv d5,d12 ADR 25mg/m2/d CI 240 d5,d6 Dex 40mg/d p.o d2-5,d12-15 每3周重复 关注新药：Velcade，Lenalidomide,MANTLE CELL LYMPHOMA ASCO 2004 Abst 6501,CHOP ( 60例 ) R R-CHOP （62例） CR: 7% v 34% OR: 75% v 94% Toxicity:无大差别 TTF: 14% v 22% R-CHOP: well tolerated 1st line therapy,胃MALT 淋巴瘤,典型免疫组化结果: CD10(-), CD5(-),CD20(+) CD23(-/+),CD43(-/+), CyclineD1(-),bcl-2 follicle(-) 有时并有DLCL，应按DLCL治疗 H.Pylor往往(+),胃MALT 淋巴瘤,Stage IE, H.Pylori(+) 抗菌素治疗观察 Stage IE, II, H.Pylori(-) RT30-36Gy 有以下表现者需联合化疗或局部RT 胃出血，巨块，持续进展，明显症状 仅在其他治疗(包括RT)无效者才考虑手术,MALT淋巴瘤,其他部位,可从肺、肠、结膜，涎腺，前列腺等部位发生 与感染无明确关系 RT首选，可能治愈， 有些病灶可手术或手术+RT 广泛病变可参照滤泡性淋巴瘤治疗,淋巴母细胞淋巴瘤,Highly Aggressive LBL-T：SIg(-)，CD10(-)，CD19/20(-) CD3(-/+) CD 4/8(+/+) CD2(+) CD7(+) TdT(+) LBL-B: Sig(-) CD10(+) CD19(+) CD20(-/+) TdT(+),淋巴母细胞淋巴瘤的治疗,注意防止溶瘤综合征 (别嘌呤醇,水化) 按ALL方案治疗或考虑BFM-90方案 高剂量CTX, ADR+VCR-Asparaginase 诱导化疗+I.T.预防+强化及维持治疗 总疗程2年 高危病人考虑干细胞移植治疗,伯基特淋巴瘤(小无裂) Highly Aggressive,典型临床表现:面颊部，腹块 典型免疫化:SIg(+),CD10(+),CD20(+), TdT(-),Ki 67+(100%),bcl-2(-) 低危:腹块,已完全切除 腹外单个肿块 LDH正常 高危:所有非低危病例,小无裂淋巴瘤的治疗,注意防止溶瘤综合征 大剂量，短疗程，中枢预防 联合化疗，包括高剂量强度烷化剂+蒽环类+鞘内注射+HD-MTX 推荐CoDox-M/JVAC方案 高危病例考虑干细胞移植,CODOX-M (每2-3周重复与IVAC交替，共3-4个月),CTX 800 mg/m2 d1, 200 mg/m2 d2-5 VCR 1.5 mg/m2 d1, 8, 15 ADR 40 mg/m2 d1 MTX 6.7 g/m2 24h, iv inf 第36h起，CF Rescue d10* MTX 12 mg I.T. d15 Ara-c 70 mg I.T. d1-3 *第36h起，先注CF192mg/m2 iv, 随后12mg/ m2 im. 直至MTX血浓度10-8,IVAC,IFO 1.5 g/m2 d1-5 VP-16 60 mg/m2 d1-5 Ara-c 2