课件：感染传染医学.ppt

感染与传染医学,抗微生物药（antimicrobial drugs）,抗菌药物（antibacterial drugs） 抗真菌药（antifungal drugs） 抗病毒药（antiviral drugs）,化学治疗(chemotherapy)：对所有病原体，包括微生物、寄生虫、 甚至肿瘤细胞所致疾病的药物治疗。 化疗指数（chemotherapeutic index CI）：LD50/ ED50 或LD5/ED95 抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌药物的抗菌范围。 抑菌药（bacteriostatic drugs） ：抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用。如四环素、红霉素、磺胺类。 杀菌药（bactericidal drugs）：不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用。如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类。 最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）：在体外培养细菌18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。 最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration, MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度。 抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）：指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。包括氨基糖苷类、喹诺酮类。也称为浓度依赖性抗菌药，浓度越高，抗菌活性越强。 无生素后效应药物，也称为时间依赖性抗菌药，如内酰胺类。 首次接触效应（first expose effect） ：是抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。,耐药的机制： 1. 产生灭活抗菌药物的酶： -内酰胺酶、氨基苷类抗生素钝化酶、氯霉素乙酰转移酶、酯酶、核苷转移酶 2. 抗菌药物作用靶位改变： 抗生素结合靶蛋白的改变、新的靶蛋白、靶蛋白数量的增加 3. 改变细菌外膜通透性： 改变通道蛋白（porin）的性质和数量 4. 影响主动流出系统： 流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartite efflux system）。,联合用药的适应证： 1.病因未明的严重感染 如急性重症感染。 2.单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎。 3.单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔 。 4.长期用药易产生耐药性 如抗结核药。 5.联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量。 6.药物不易渗入的部位感染 如青霉素 + SD预防流脑。,药物分类 繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类； 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类； 快效抑菌药： 四环素类、氯霉素类、大环内酯类； 慢效抑菌药： 磺胺类。 + ： 协同 + ： 相加或协同 + ： 拮抗 + ： 无关或相加 + ：无关或相加 + ： 相加,抗菌机制 作用于细菌菌体内的青霉素结合蛋白（penicillin- binding proteins，PBPs），抑制胞壁粘肽合成酶，阻碍粘肽合成。 -内酰胺环与MNAc五肽的最后二肽（D-丙-D-丙）立体构型似，可选择性与转肽酶（肽合成酶，PBPs）结合阻碍粘肽的交叉联结。 触发细菌自溶酶活性。,耐药机制 细菌产生-内酰胺酶； 耐酶的药物与酶结合不能进入菌体； PBPs的改变； 胞壁或外膜通透性改变，影响药物进入； 增强药物外排； 缺乏自溶酶。,青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林 （苯氧乙青霉素）可口服，抗菌谱PG，较PG弱,金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌 肺炎链球菌、草绿色链球菌 肠球菌,G+球菌,G+杆菌,G- 球菌,G- 杆菌,白喉杆菌 炭疽杆菌 破伤风杆菌 蜡样芽孢杆菌,奈瑟菌属（淋球菌、脑膜炎双球菌等）,埃希氏菌属 枸橼酸菌属 假单胞菌属（绿脓杆菌等） 莫拉菌属（卡他莫拉菌等） 不动杆菌属（鲍曼不动杆菌、罗菲不动杆菌等） 克雷伯菌属（主要是肺炎克雷伯杆菌） 沙门氏菌属 志贺氏菌属（痢疾杆菌等） 变形杆菌属 军团菌属 耶尔森菌属 嗜血杆菌属（杜克雷嗜血杆菌、流感嗜血杆菌等 产气杆菌属 霍乱弧菌,革兰阴性菌,革兰阳性菌,1代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定,2代：头孢孟多、头孢呋新、头孢克洛 （口服）, 抗菌谱：对G+菌抗菌作用较2、3代强，但对G-菌的作用差。 对-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。 对肾脏有一定毒性。 耐药金葡菌感染，口服用于轻中度呼吸道，尿路感染。, 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 肾毒性第1代头孢。 治疗敏感菌所致的肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染和其他组织器官感染。, 抗菌谱：G+菌作用第1代头孢。 对肾基本无毒性。 新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染；能有效控制铜绿假单胞菌感染,3代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮,4代：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定, 抗菌谱：对G+菌、G-菌均有高效。 对-内酰胺稳定性高度稳定。 对肾基本无毒性。 用于治疗第三代头孢菌素耐药细菌的治疗,不良反应：较少，过敏最常见，部分可与青霉素交叉过敏；1代头孢有肾毒性；3,4代头孢偶见二重感染；,大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素 15元环：阿奇霉素。 16元环：麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、罗他霉素等。,抗菌机制 主要是抑制细菌蛋白质合成。不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，而16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应。 林可霉素、克林霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近。 对哺乳动物核糖体几无影响。,耐药机制 产生灭活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶。 靶位的结构改变，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 摄入减少，使膜成分改变或出现新的成分，导致菌体内的量减少。 外排增多，可以通过基因编码产生外排泵。 多药耐药，大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药，简称MLS耐药。,新大环内酯类均有抗结核杆菌的作用，常与异烟肼或利福平合用，有协同作用！,红霉素（erythromycin） 碱性环境中抗菌活性强、主要经胆汁排泄.血药浓度低，组织浓度较高（痰，皮下，胆汁中血液）。 抗菌谱：G+菌，G-球菌作用与PG似（较弱）；G-杆菌：百日咳、流感、布氏、军团菌、空肠弯曲杆菌作用强。对螺旋体，肺炎支原体，沙眼衣原体，立克次氏等有效。 临床应用： 1.白喉带菌；支原体肺炎；沙眼衣原体致婴儿肺炎，结肠炎；弯曲杆菌致败血症，肠炎及军团病的首选药。 2.耐PG的金葡及PG过敏者作为PG替代药。 不良反应：胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。 克拉霉素 ：抗菌活性强于红霉素；对酸稳定，口服吸收迅速完全，不受进食影响；分布广泛且组织中的浓度高；不良反应发生率低。但此药首过消除明显。 阿奇霉素：抗菌谱广，对G-菌作用明显强于红霉素；口服吸收快、组织分布广、血浆蛋白结合率低，细胞内游离浓度高，t1/2长达3548h，为大环内酯类中最长者；不良反应轻，肝肾功能不良者可以应用。,氨基糖苷类抗生素,抗菌机制 对蛋白质合成的影响包括有： 与细菌体内核糖体70S亚基始动复合物的形成； 选择性地与细菌体内核糖体30S亚基上的靶位蛋白(P10)结合，使A位歪曲，造成mRNA上的“三联密码”在翻译时出现错误，导致异常或无功能蛋白质合成； 阻滞肽链释放因子进入A位，使合成好的肽链不能释放； 抑制核糖体70S亚基的解离，使菌体内核糖体循环利用受阻。 氨基糖苷类还通过吸附作用与菌体胞浆膜结合，使通透性增加，胞质内大量重要物质外漏。,耐药机制： 产生修饰氨基苷类的钝化酶，可出现交叉耐药性。 膜通透性的改变，菌体内药物浓度下降。 靶位的修饰，致使对链霉素的亲和力降低。,抗菌谱： 各类需氧G-杆菌（大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、志贺菌属和枸橼酸杆菌属） G-球菌作用较差； 结核杆菌（链霉素、卡那霉素）、MRSA,MRSE抗菌活性较好； 肠球菌、厌氧菌不敏感,杀菌特点： 属于快速杀菌药，杀菌强度和时间与浓度呈正相关； PAE长，具有初次接触效应；碱性环境中效果好； 常肌肉注射，分布于细胞外液；可透过胎盘屏障，但不能透过血脑屏障！,四环素类,本类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用相似，属快速抑菌药。 天然品：四环素、土霉素、金霉素、地美环素。 半合成品：多西环素、米诺环素、美他环素。 抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素。 由于新型高效抗菌药的不断出现，四环素类药物的不良反应成为突出问题，四环素已不再作为本类药物的首选药。首选多西环素。 土霉素仍可用于治疗肠阿米巴病，疗效优于其他同类药物；对细菌感染很少使用。 金霉素仅保留外用制剂治疗结膜炎和沙眼。 - 对革兰阳性菌的抑制作用强于阴性菌，极高浓度时具有杀菌作用。 对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类 对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类及氯霉素类 对伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、真菌和病毒无效。,抗菌机制： 与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基 酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。 改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。 高浓度时具有杀菌作用。,耐药机制 ： 细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如TetM蛋白。 细菌染色体突变，导致细胞壁的外膜孔蛋OmpF减少，药物难以进入菌体。 细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。 细菌产生灭活酶，使药物失活。,四环素类药物仍可作为下述疾病的首选药： 立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）； 支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等） 衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等） 某些螺旋体感染（回归热等）； 幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡； 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿、牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎； 鼠疫、布鲁菌病、霍乱。,氯霉素chloramphenicol,【抗菌特点】 对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药；对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类； 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用； 对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。,【作用机制】 与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。 氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点；同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。,【耐药性】 细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。 耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。 某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺失或减少，造成外膜对氯霉素的通透性降低。,氯霉素广泛分布于各组织与体液中，脑脊液中的浓度达血药浓度的45% 99%。,【临床应用】严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定期检查血象。 耐药菌诱发的严重感染：无法使用青霉素类药物的脑膜炎、多药耐药的流感嗜血杆菌感染，且病情严重，危及生命。 伤寒 应首选氟喹诺酮类或第三代头孢菌素。由于氯霉素成本低廉，某些国家和地区仍用于伤寒。 立克次体感染 立克次体重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。 其他 与其他抗菌药联合使用，治疗腹腔或盆腔的厌氧菌感染。也可作为眼科的局部用药。,不良反应 血液系统毒性：可逆性血细胞减少，部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。 再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关 灰婴综合征：循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀 肝肾功能损伤者，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者，新生儿，早产儿，孕妇，哺乳期妇女不宜使用,人工合成抗菌药喹诺酮类,以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药： 第一代 萘啶酸 国内已不再使用。 第二代 吡哌酸 仅限于治疗泌尿道和肠道感染；较少使用。 第三代 氟喹诺酮类 常用抗菌药。环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星 第四代 莫替沙星、加替沙星、吉米沙星、加雷沙星,抗菌机制： G-DNA回旋酶； G+DNA拓扑异构酶IV,【氟喹酮类药物的共同特性】 (1) 抗菌谱：氟喹诺酮属广谱杀菌药，对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用。 (2) 耐药性：与其他类别的抗菌药之间较少交叉耐药。 (3) 体内过程：口服吸收良好，体内分布广，组织中药物浓度高。氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星约80%以上以原形经肾脏排出。 (4) 临床应用：主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染。 (5) 不良反应：胃肠道反应、中枢神经系统毒性、光敏反应、软骨损害、心脏毒性、跟腱炎、肝毒性、替马沙星综合征、过敏反应。,环丙沙星、氧氟沙星或青霉素类泌尿生殖道感染首选药； 万古霉素与左氧氟沙星或莫西沙星联合用药青霉素高度耐药肺炎链球菌的首选药； 氟喹诺酮类（除诺氟沙星）代替大环内酯类作为支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病的首选药 氟喹诺酮类或第三代头孢菌素伤寒或副伤寒首选药,磺胺类药物 sulfanilamide,1. 肠道易吸收类 SD（磺胺嘧啶）、SMZ（磺胺甲恶唑）。 2. 肠道难吸收类 SAS（柳氮磺吡啶）。 3. 外用类 SA-Na（磺胺醋酰钠）、SD-Ag（磺胺嘧啶银）。,【抗菌谱】 1. 对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性。 2. 对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。 3. 对支原体、立克次体和螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长。 4. 磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效。,【作用机制】 磺胺药的化学结构与PABA(对氨苯甲酸)相似，与PABA竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。,【临床应用】 1. 流行性脑脊髓膜炎 SD血浆蛋白结合率45%，低于其他磺胺药，易透过血-脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度的80%；首选预防流行性脑脊髓膜炎；国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎。 2. 泌尿道、消化道、呼吸道选用SMZ，常与TMP合用，提高疗效。 3. 溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎 选用柳氮磺吡啶，在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐；前者有抗菌作用，后者具有抗炎和免疫抑制作用。 4. 烧伤或大面积创伤后的创面感染：SD-Ag抗菌作用不受脓液PABA影响，促进创面干燥、结痂及愈合。 5. 沙眼、角膜炎和结膜炎 ：磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不具有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。,不良反应： 1.泌尿系统损害 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用SD或SMZ时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超过一周，定期检查尿液。 2.过敏反应 局部用药或服用长效制剂易发生。药热和皮疹多发于药后510d和79d。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重时可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。 3. 血液系统反应 长期用药可抑制骨髓造血功能，导致白细胞减少症、血小板减少症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定期检查血常规。 4. 神经系统反应 少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间避免高空作业和驾驶。 5.其他 口服引起恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不 振；餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。,Note： 复方新诺明由SMZ和TMP按5:1比例制成，二者的主要药代学参数相近；合用后通过双重阻断机制，协同抑制四氢叶酸合成。合用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至呈现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌减少。 复方新诺临床明用途 大肠埃希菌、变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染； 肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎； 霍乱弧菌引起的霍乱； 伤寒沙门菌引起的伤寒； 志贺菌属引起的肠道感染； 卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病。,甲硝唑metronidazole,其分子中的硝基在细胞内被还原成氨基，从而抑制病原体DNA合成，发挥抗厌氧菌作用，对脆弱类杆菌尤为敏感。对滴虫、阿米巴滋养体、破伤风梭菌具有很强的杀灭作用。 用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠盐摄入。不良反应一般较轻微，包括胃肠道反应、过敏反应、外周神经炎等。 主要用于治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖系统、下呼吸道、骨和关节等部位的感染。 对幽门螺杆菌引起的消化性溃疡以及四环素耐药的难辨梭状芽孢杆菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。 亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风的首选药物。,围术期预防性应用抗生素,涉及感染病灶或接近感染区域的手术； 胃肠道手术； 操作时间长、创面大的手术； 开放性创伤、创面已经污染或软组织有广泛损伤、创伤至实施清创的间隔时间长或清创所需的时间较长以及难以彻底清创者； 癌肿手术； 涉及大血管的手术； 需要植入人工制品的手术； 器官移植手术；,抗病毒药 Antivirus Drugs,抗病毒药 广谱抗病毒药： 利巴韦林（ribavirin）、干扰素 抗HIV药 1.逆转录酶抑制药。 核苷类(NRTIs) 非核苷类( N NRTIs) 2.蛋白酶抑制药(protease inhibitors，PIs)。 3.整合酶抑制药。 4.进入抑制剂 （entry inhibiter）。 5. 融合抑制剂。 抗疱疹病毒药物 抗流感病毒药物 抗肝炎病毒的药物,抗真菌药 Antifungal Drugs,抗生素类(antibiotic)： 两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性； 制霉菌素抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。 唑类(azole) 如酮康唑：干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性 丙烯胺类(allylamine)如特比奈芬：抑制角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase），使角鲨烯经此关键酶催化生成麦角固醇受抑制 嘧啶类(pyrimidine) 如氟胞嘧啶等：抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺嘧啶核苷，影响DNA的合成。 棘白菌素类（echinocandins）如卡泊芬净等：葡聚糖合成酶抑制剂，能有效抑制-1，3-D-葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成,咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和