课件：临床药物试验.ppt

临床药物试验,主要内容：,名词解释 CRA入门知识 临床试验统计入门知识 新药注册入门知识 药物分类,第一部分名词解释：,第二部分 CRA入门知识,2.1 新药研发过程 2.2 GCP的基本原则 2.3 临床试验的全过程CRA的工作内容 2.4 临床试验需存档的文件 2.5 如何成为一名优秀的CRA,产品,发现,充分研究,探索研究,想法,药物,I 期,II 期,III 期,2.1 新药研发过程,期临床试验：,目的： 研究人体对新药的耐受程度，观察新药在健康人体内的药代动力学 过程，为 II 期临床提供安全有效的给药方案。,人体耐受性试验(BA/BE)：观察受试者接受各个不同剂量时 的反 应，确定 新药最大耐受剂量，即最大安全剂量。样本量不少于 20- 30 例。 药代动力学试验（PK/PD）：在动物药代动力学基础上研究人体药 代动力学，对药动学参数和生物利用度测定，为给药方案提供依据。 样本量不少于18-24 例。,II 期临床试验：,目的： 初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，同时为III 期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。,此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。样本量一般不少于 100 例 II 期是 I 期的延续，基于 I 期的研究结果，继续观察最大耐受剂量以下的剂量范围，找出具最佳疗效、没有或可接受的不良反应的相应剂量范围，进而确定最佳剂量，以及评价药物效果。II 期临床试验应符合四性（代表性、重复性、随机性、合理性）原则。,III 期临床试验：,目的： 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利 益与风险关系。,作为 II 期的延续，在较大范围内对新药的有效性和安全性做出 评价，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。样本量一般 不少于 300 例,IV 期临床试验 ：,目的： 考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，以 及其他未被发现的适应症等，评价在普通或者特殊人 群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。,样本量一般不少于 2000 例。 实验内容包括：扩大临床试验 、特殊对象临床试验 、补充临 床试验。,2.2 GCP 的基本原则 ：,临床试验的实施应该依据赫尔辛基宣言中的伦理原则，同时应符合药物临床试验质量管理规范（GCP）及现行管理法规。 临床试验的实施应与机构审查委员会或独立伦理委员会批准或同意的试验方案一致。 临床试验应具有良好的科学性，并应在试验方案中明确、详细地描述。 应建立并实施能够确保试验各方面质量的程序系统（标准操作规程SOP）。 全部临床试验资料应以能确保其被准确报告、解释及核对的方式来记录、处理和保存。,实验方案：,在试验开始前，应权衡可预见的风险和不便，并比较各试验受试者的风险和社会预期获得的受益。临床试验只有在预期的受益大于其风险时才能予以启动和继续。 受试者的权益、安全和健康应是首要的考虑，并应胜过科学及社会的利益。 应在每位受试者参加试验前获得其知情同意。 应对可识别受试者的保密性记录进行保护，并遵从现行管理法规中有关隐私权 和保密性的规则。 所有参与实施试验的人员均应具有相应的资格。,实验人员：,试验药物：,试验用药应依据现行的药品生产质量管理规范（GMP）进行生产、管理和保存。 试验药物应有充足的临床及非临床资料来支持其临床试验。,2.3 CRA 的工作内容,报告申办者、有关机构,临床实验中流程图,临床实验后流程图,2.4 临床试验需存档的文件,临床试验准备阶段,临床试验进行阶段,临床试验完成后,确保研究者收到最新的研究者手册、相关文件及物品。 确保研究者及所有研究相关人员充分知悉试验。 确保研究者没有将这些职能委托给其他未被授权者。 确保研究者只入选合格的受试者。 确保原始数据及其他试验记录准确、完整、保存。 确保研究者及所有研究相关人员按照试验方案及其他协 议正确行使自己的职能。 确保向研究者提供了所有准确、完整、及时、清晰和注明日期的报告、通知、申请书和申报资料。 确保所有的不良事件都按 GCP、试验方案、IRB/IEC、申办者及现行法规要求在规定期限内做出适当的报告。,关于参与试验人员，要确保,2.5 CRA 工作要点,作为申办者和研究者沟通的主要联系渠道。 核实研究者有胜任参加试验的资格和资源。 核实人员设施能够安全和正确地实施试验。 核实研究者遵从已批准的试验方案及修正。 核实受试者加入试验之前签署知情同意书。,关于参与试验人员，要核实,关于试验药物，要核实：,存储期限和条件是可以接受的，保证试验过程中供应。 存储期限和条件是可以接受的，保证整个试验过程中供应。 试验药物只提供给入选研究的受试者试验方案规定的剂量。 指导受试者提供合理使用、处理、储存和归还试验药物。 严格管理和记录基地试验用药物的接收、使用、归还。 基地未使用试验药物的处置遵从现行管理法规及申办者的要求。,关于CRF表监查员尤其应核实以下几项：,试验方案上所要求的数据准确的记录在 CRF 上，并与原始数据一致。 受试者任何药物剂量或治疗方法的改变均应记录。 按照试验方案，将不良事件、伴随用药及并发症记录在 CRF 上。 受试者未能做到的访视、未进行的测试及未做的检查都要清楚如实记录在 CRF 上。 已入选的受试者退出试验或失访都要记录在 CRF上并解释。 CRF 上的任何错误、遗漏及字迹不清，都要告知研者。 监查员应确保由研究者对 CRF 做出的适当更正、增加或删除，有签署姓名首字母缩写及日期和解释。,第三部分：临床试验统计入门知识,统计检验的原理是“小概率事件”思想，即如果检验结果 显示事件发生可能性（概率，即 P 值，Probability）低于 指定的概率值，那么可以认为在一次试验中这样的结果不 可能发生 。,P值反映两组差别有无统计学意义，并不表示差别大小。因此，与对照组相比，A药取得P0.05，B药取得P 0.01并不表示B的药效比A药强。 P0.05时，差异无显著意义，根据统计学原理可知，不能否认无效假设，但并不认为无效假设肯定成立。在药效统计分析中，更不表示两药等效。哪种将“两组差别无显著意义”与“两组基本等效”相同的做法是缺乏统计学依据,3.1 P值含义,3.2非劣效等效优效设计含义,在新药临床试验设计中，几乎都是以传统的优效性 试验设计居主导地位，以安慰剂作为对照的随机双盲 临床试验一直被视为药物开发中的“金标准”。,采用阳性对照试验，主要探求新药与上市的阳 性有效药物相比，其疗效是否不差或疗效相等，而 不一定要看新药是否优于标准药，由此提出了非劣 效性或等效性试验。,3.3盲法设计的含义,注：表示对此对象设盲，表示不设盲，N 表示一般不需设置此对象。,3.4 编盲过程,编盲：计算机程序产生每个病人随机码和分组，然后根据已生成的随机码将分装好的药物贴上相应编号的标签。,盲码信封的准备：信封上印有药物的临床研究的应急信件，编号，遇有下列情况由研究者决定是否拆阅严重不良事件；病人需紧急抢救。如果拆阅，需注明拆阅者，拆阅日期，原因等。应急信封内密封有受试者编号，所属组别（研究组与对照组）。,编盲记录文件：全部药品编码过程应由专人书写成文件形式，作为该临床研究的文件之一保存。其内容应包括有申办者药品的准备，药品的包装，用法，储存要求，药品发放办法，随机处理编码的产生，按每个受试者包装的药盒，应急信件，药品检验所对研究药与安慰剂的检验报告，盲底的保存，揭盲的规定和各个中心药盒分配的编号等。,盲底的保存：全部处理编码所形成的盲底连同采用的随机数的初值、区组的长度，制作成一式两份，分别密封后交由编盲人员及申办者分别保存。,双盲研究终止和失效的规定：在临床研究中还需规定什么情况下可以终止或宣布双盲研究失效。一般地说如果在临床研究进行过程中。全部盲底一旦泄密，或者应急信件拆阅率超过 20时，意味着双盲研究失效,揭盲的规定：双盲临床研究常采用二次揭盲的方法，当病例报告表双份全部输入计算 机，并经盲态审核(Blinding Review)后，数据将被锁定(Locked)，这时将进行第一次揭 盲，即将各病例号分成二组（如 A 组与 B 组）的盲底告知生物统计学家，以便对全部 数据进行分组统计分析。当分析结束，总结报告完成时，再在临床研究总结会上作第 二次揭盲，确定 A、B 两组中那一个为研究组。此外，当双盲研究设计不是 1:1 时， 例如研究组与对照组呈 3:1的设计，这时只有一次揭盲。,紧急情况揭盲规定：在临床研究方案中需明文规定在什么情况下，由什么人可以拆开应 急信件，获知该用药编号接受的是何种处理。一般地说受试者出现严重不良事件，或死 亡，或需紧急抢救时，可由该中心研究者报告监查员及主要研究者，决定是否需拆开应 急信件。应急信件一旦打开，该用药编号的受试者将被视作为脱落病例(Withdrawal 或 者 drop out)，不计入疗效，但如有不良反应应计入。必须指出一个应急信件的打开仅 仅涉及到一个病例的揭盲。,3.5 ITTFASPPSSS 的含义,ITT(Intention To Treat，ITT)原则： ITT 是指分析应包括所有随机化后的受试者，也即原 计划好处理(治疗)的全部受试者都需进入分析，而不 是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析 是最好的分析，其结果是每一个随机分到试验组或对 照组的受试者都应完整地随访，记录研究结果如疗 效，安全性评价，而不管他们的依从性如何。,全分析集（Full analysis Set，FAS）： FAS 是指尽可能接近符合 ITT 原则的理想受试者 人群。它应包括几乎所有的随机化后的受试者。 只有在导入期中被排除而未入组或者入组后没有 任何的随访数据才能从 FAS 人群中排除。 可以从全分析集中排除的情况： 在筛选期中被排除而未随机化后入组的受试者； 在入组后没有任何随访记录的受试者； 不满足主要的入选标准（即为不合格的病人）。,符合方案集（Per Protocol Set，PPS）： PPS 是全分析集的一个子集，在这个数据集中每位受试者 是依从性好，不违背方案。 PP 分析人群至少包括以下几个标准： 符合试验方案规定的入选排除标准； 完成全部计划访视且完成 CRF 规定填写内容； 依从性良好（80%-120%）； 试验期间未使用可能影响疗效评价的药物或治疗。,安全性人群（Safety set，SS）： 所有经随机化分组，只要服用过 1 次研究药物并进行了至少 1 次安全性评估的患者，构成本研究的安全性人群。,第四部分：注册入门知识,4.1 新药临床研究的审批,申请人提出申请,省级药监局 5 日内组织、 30 日内完成现场考核、抽取样品,国家药监局受理（5 日）,审评中心技术审评（120/100 日）,国家药监局审批（ 40/20）,批准进行临床研,申请人将临床研究方案及参加单位报国家药监局,实施临床研究,不批准或退审,195/155 日,药审中心对补充资料的审评（40/25 日）,要求申请人在 4 个月内一次性补充资料,药检所检验样品、复核标准（60 日）,通知申请人,对申报药物的研制情况及条件进行审查，对申报资料进行形式审查,4.2 新药生产的审批,申请人,报送临床研究资料及其他变更和补充的资料,省级药监局形式审查、组织对生产情况和条件进行现场考察、抽取样品（30 日）,国家药监局受理（5 日）,审评中心技术审评（120/100 日）,国家药监局审批（40/20 日*）,批准生产,向中检所报送制备标准物质原料及资料,药检所检验样品（30 日）,要求申请人在 4 个月内一次性补充资料,药审中心对补充资料的审评（40/25 日）,不批准或退审,4.3 已有国家标准药物临床研究的审批,申请人提出申请,省级药监局受理，形式审查、组织对生产情况和条件进行现场考察、抽取样品（30 日）,国家药监局接收（5 日）,审评中心技术审评（80 日）,国家药监局审批（40 日）,批准进行临床研究,申请人将临床研究方案及参加单位报国家药监局备案,实施临床研究,药检所检验样品（30 日）,在 4 个月内一次性补充资料,药审中心对补充资料的审评,不批准或退审,4.4 已有国家标准药物生产的审批,第五部分药物分类,类新药 1. 首创的原料药及制剂 2. 通过合成的或半合成的方法制成的原料药及制剂 3. 天然物质中提取的有效单体及制剂 4. 国外已有药用研究报道，尚未获得一国药品管理 当局批准上市的化合物,类新药 1. 已在国外获准上市，但未载入药典，我国也未进口的药品 2. 用拆分、合成的方法首次制得某一已知药物中得光学异构 体及制剂 3. 国外尚未上市得由口服、外用或其他途径改变为注射途 径给药者。或由局部用药（如口服、吸入等制剂）改为全 身用药者,类新药 1. 由化学药品新组成得复方制剂 2. 由化学药品与中药新组成得复方制剂，并以化学药品发 挥主要作用 3. 由已上市得多组份药物制备为较少组分得原料药及制剂 4. 由动物或其组织、器官提取得新的多组分生化药品,类新药 1. 国外药典收载的原料药及制剂