课件：肾性骨营养不良.ppt

肾性骨营养不良,慢性肾病时矿物及骨代谢异常的临床综合症： 矿物（Ca、P）VitD和PTH的紊乱; 骨代谢异常; 骨骼外（血管或软组织）钙化; CKD-矿物和骨病（CKD-MBD）,肾性骨营养不良的分类,高运转骨病（high turnover bone disease） 纤维性骨炎（osteitis fibrosa） 低运转骨病（low turnover bone disease） 骨软化（osteomalacia） 无力性骨病（adynamic bone disease，ABD） 铝相关骨病（Aluminium related bone disease） 混合性骨病（mixed bone disease）,纤维性骨炎,由甲状旁腺功能亢进所致，故又称甲旁亢骨病； PTH破骨细胞和成骨细胞代谢活跃，故称高 运转型骨病； 破骨细胞活性强于成骨细胞骨吸收作用强于骨 形成作用囊腔形成纤维组织填充纤维囊性骨 骨炎。,肾性骨病的病理分型：正常骨组织,汪关煜等 中华内科杂志 1993，32（7）：448,肾性骨病的病理分型高运转骨病,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,1,25(OH)2D3缺乏 CRF时，肾实质和健存肾单位减少 1羟化酶 缺乏 1,25(OH)2D3 生成不足； 1,25(OH)2D3 可抑制甲状旁腺细胞PTH基因转录 和mRNA信息的表达抑制PTH的合成与分泌； 该抑制作用强于Ca 2+ 对PTH分泌的抑制作用， 且作用更持久。,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体（VDR）减少及对1,25(OH)2D3 作用的抵抗 Merke 发现：双肾全切 6天，大鼠或狗甲状旁腺 细胞VDR数量仅为对照动物的 50% Naveh 报告：正常大鼠喂饲1,25(OH)2D3可引起剂 量依赖的甲状旁腺VDRmRNA表达上调 提示：1,25(OH)2D3可调节其甲状旁腺细胞上受体 的数量,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,甲状旁腺增生 弥漫型（早期）和结节型（中晚期） 甲状旁腺增生VDR密度下降 钙敏感受体（calcium-sensing receptor, CaSR） 结节性增生甲状旁腺VDR和CaSR密度较弥漫性增生者更低 自分泌机制：即甲状旁腺 PTH 的分泌不受高水平Ca或药理剂量 的1,25(OH)2D3的抑制 甲状旁腺严重增生时（最多可达正常的 50-100倍），PTH大量分泌,Progression of parathyroid hyperplasia and management strategy,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,低钙血症和钙调定点(set-point)的升高 低Ca 2+ PTH ，高Ca 2+ PTH 钙调定点：最大PTH分泌量下降50时的血清钙水平, 正常人为1.0mmol/L，慢性肾衰 病人为1.26mmol/L,纤维性骨炎的病因及机制（）,磷潴留（直接作用，转录后水平） 刺激PTH的合成与分泌 可能机制： 影响甲状旁腺细胞膜磷脂成分 影响细胞内外钙的流通 降低VDR 刺激甲状旁腺细胞增生，VDR密度降低，使其对1,25(OH)2D3的作用产生抵抗,纤维性骨炎的病因及发病机制(),磷潴留（间接作用） 低钙血症 CaPTH分泌 抑制1羟化酶活性 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水 平 PTH合成和分泌,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,骨骼对PTH作用的抵抗 磷潴留 1,25(OH)2D3水平 PTH受体 其它PTH片段（PTH7-4）的作用,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,其它 代谢性酸中毒 酸中毒尿钙排泄负钙平衡CaPTH； 酸中毒 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水平 PTH合成和分泌,骨软化,概念 骨形成率和矿化率均降低，但骨矿化作用明显落滞后于骨形成作用，即主要表现为骨的矿化障碍，而致板层骨样组织堆积。,肾性骨病的病理分型低运转骨病,骨软化的病因及发病机制,铝沉积 抑制羟磷灰石的形成和生长 抑制骨细胞的增殖 抑制骨细胞的活性 1,25(OH)2D3的缺乏。,无力型骨病,无力型骨病又称再生不良性骨病（aplastic bone disease，ABD）； 骨转化率和矿化度降低，且骨矿化障碍与骨形成障碍相平行，故骨样组织量不增加； 本病首先报告于20世纪80年代，90年代以来，其发病率进行性上升。近年报告，透析患者ABD的发病率介于15-60%之间，透析前患者可高达30%。,无力型骨病的病因及发病机制（）,其确切的发病机理尚不明确，可能相关因素： 相对甲状旁腺功能低下（或PTH的过度抑制） 钙盐摄入过多 透析液钙浓度过高 活性使用过度,无力型骨病的病因及发病机制（）,无力型骨病的可能相关因素： 老年; 糖尿病; 尿毒症毒素; 某些生长因子和细胞因子的作用。,铝相关骨病,由于铝在骨中沉积，影响骨的矿化和生长： 骨软化； 无力型骨病 90年代中期以前，发病率可高达50-66%； 近些年来，由于减少了含铝磷结合剂的使用和透析用水的改善，使其发病率已大为降低，仅为4%。,肾性骨病的病理分型 铝线,汪关煜，朱萍等，中华内科杂志，1996，35（1）：36-40,铝相关骨病的原因及发病机制,可能与下列因素有关 铝的排泄障碍; 含铝磷结合剂的应用； 透析用水铝污染； 铁缺乏，可增加铝中毒的危险； 其它。,肾性骨营养不良的临床表现（）,慢性肾病早期，常无明显症状； 晚期可表现为： 肌肉酸痛、无力， 骨骼疼痛、病理性骨折或变形， 关节疼痛， 自发性跟腱断裂；,肾性骨营养不良的临床表现（）,转移性钙化（包括心血管、皮肤、关节周围、眼和内脏等）； 皮肤瘙痒，严重者可出现皮肤溃疡、坏死和尿毒症性小动脉钙化病（ 即“钙化防御” ） 儿童生长发育迟缓。,肾性骨营养不良的诊断（）,骨组织活检 诊断肾性骨营养不良金标准； 具有创伤性，患者不易接受； 需配备有一定经验的专业技术人员； 因此，作为肾性骨病的临床诊断方法，骨活检未能得到普及，亦未能成为肾性骨营养不良的常规检查；,肾性骨营养不良的诊断（）,骨组织活检 若出现以下情况，则应考虑骨活检检查，有利于骨病的诊断： 非外伤骨折； 怀疑铝相关骨病； PTH在400-600pg/ml时，发生持续性高钙血症。,肾性骨营养不良的诊断（）,影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT) 具有精确度高、时间短及射线量低等特点，常用于骨密 度的检测； 但是，骨密度与骨组织形态学改变的相关性差，因此放 射线检查对肾性骨病的诊断帮助不大；且其敏感性又不 如甲状旁腺激素（PTH）等生化指标；,肾性骨营养不良的诊断（）,影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT) 所以临床工作中对肾性骨病的诊断，放射学检查的应用并不多，大多用于对有骨痛等症状患者的检查； X线对血管钙化的诊断作用要优于其对肾性骨病的作用。,肾性骨营养不良的诊断（）,超声、MRI及CT等 对甲状旁腺，除检测血清PTH水平以了解其功能状态外，尚可通过 超声、MRI及CT等影像学技术评估其形态和大小； 甲状旁腺腺体体积的大小可预测继发甲状旁腺功能亢进的轻重和对 治疗的敏感程度。一般地，若腺体的体积超过0.5 cm3 或直径超过 1cm 者,活性维生素D的治疗常不能缩小增生的腺体，并且难以控制 血清PTH 水平； 因此,甲状旁腺腺体大小的评估可预测甲状旁腺功能亢进和/或骨病 的预后及对维生素D类似物的治疗反应。,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 PTH PTH是影响骨代谢的重要生长因子之一， PTH水平的高低与骨运转状态直接相关； PTH150-200pg/ml，诊断高运转骨病时， 敏感性为93%，特异性为77%；,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 PTH PTH60pg/ml，诊断低运转骨病时，敏感性为70%，特异性为87%。 由此可见，血清PTH水平可用来预测骨组织形态改变，即根据PTH水平区分高运转性与低运转性骨病； 同样可知，在区别骨病的低运转和高运转状态时,PTH域值仍有一定的范围，即若PTH值介于60-200pg/ml时，则预测骨运转状态的价值不高；,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 PTH 在儿童患者, PTH200pg/ml,同时Ca10.0mg/dl时，诊断高运转骨病时，敏感性为85%，特异性可达100%； PTH200pg/ml，诊断无力性骨病时，其敏感性为100%，特异性为79%； PTH 预测骨组织形态的改变在未暴露于铝环境的人群中较好。,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 BAP（骨特异性碱性磷酸酶, bone specific alkaline phosphotase） 源于成骨细胞，反映骨形成作用； 不经肾脏排泄，不被透析清除，其血清浓度不随肾功能或透析的变化而变化； 血清BAP 与PTH 有良好的相关性 BAP20ng/ml，高度提示高转运骨病； BAP12.9 ng/ ml时,诊断低转运骨病的敏感性为100%,特异性为93.7%； 其它：骨钙素（BGP） 、型前胶原羧基前肽（PICP）及型胶原羧基调聚肽（ICTP ) 。,肾性骨营养不良的诊断（）,去铁胺试验 诊断铝相关骨病的可靠指标； 机理 去铁胺为一螯合剂,可与三价阳离子如Al3或Fe3离子结合形成复合物。因此，当予患者摄入一定量的去铁胺后，去铁胺可与组织内多余的铝结合而进入循环中； 常用方法 是以去铁胺40mg/kg体重加入5%葡萄糖液200ml中于透系析后30分钟内静脉滴注，测定此次透析前（给去铁胺前）和下次透析前（即给药44小时后）的血清铝含量，两者差值超过150g/L者为试验阳性。,肾性骨营养不良的治疗,治疗目标： 维持正常或理想的Ca、P和CaP及PTH水平； 防治或逆转继发性甲状旁腺亢进； 防治骨软化和无力性骨病； 防治转移性钙化,K/DOQI慢性肾病临床实践指南血iPTH、Ca、P和CaP的目标值,CKD GFR iPTH Ca P CaP Stage (ml/min) (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2) 3 30-59 35-70 正常 2.7-4.6 55 4 15-29 70-110 正常 2.7-4.6 55 5 15 150-300 8.4-9.5 3.5-5.5 55 or dialysis,纤维性骨炎的治疗,一、减少磷潴留，纠正高磷血症,血磷靶值: 3.50-5.50 mg/dl or 4.03-4.95 mg/dl ?,限制饮食中磷的摄入,600800 mg/d 当GFR 30-40 ml/min时,肠道磷结合剂的应用（）,1960-70s Al(OH)3 凝胶 优点：疗效好； 缺点：铝中毒，可致脑病、骨软化和小细胞性贫血； P7.0 mg/dl 时使用，使用一般不超过4-6周。,磷结合剂的应用（）,1980-90s 钙盐：碳酸钙(40%)、醋酸钙(25%) 剂量(元素钙): 9.5mg/dl 可达3.6g, 若血Ca11.0mg/dl）发生率高， 22-50%,磷结合剂的应用（）,非含钙和铝的肠道磷结合剂 盐酸司维拉姆（Sevelamer hydrochloride，RenaGel ） 阳离子聚合物； 高钙血症发生率低，5%； 降低LDL-C，升高HDL-C。,磷结合剂的应用（）,非含钙和铝的肠道磷结合剂 碳酸镧（lanthanum carbonate） 稀有土壤元素 疗效等同Al(OH)3 ，优于碳酸钙或RenaGel ； 剂量1500-3000mg/d； 可有恶心、呕吐等反应，但逐渐消失；长 期服用的不良反应尚不清楚。,磷结合剂的应用（）,非含钙和铝的肠道磷结合剂 镁盐，氢氧化镁、碳酸美 疗效相对差； 胃肠反应（腹泻）、高镁、高钾血症的发生而使 其剂量受到限制，进而影响其疗效 常需要调整透析液镁的浓度,透析模式的调整,常规血液透析（ 小时次，次周，Qb 200-300ml/min，Qd 500ml/min） 清除约900mg/次 常规血液透析滤过 清除约1030-1700mg/次 短时每日透析（ 1.5-2.5小时次，6-7次周，Qb 450ml/min，Qd 500ml/min ） 缓慢夜间透析（ 6-8小时次，6-7次周，Qb 150-300ml/min，Qd 300ml/min ） 可以更有效的清除磷酸盐，治疗5个月后可以停用磷结合剂,二、纠正低钙血症,据GFR血钙水平决定补钙的剂量 GFR 40-10ml/min， 1.2-1.5g/d GFR10ml/min， 1.0-2.0g/d,三、活性维生素D制剂的应用,最常用者：1,25(OH)2D3 、1-(OH)D3 1-(OH)D3主要经肝脏25-羟化酶的作用转化为 1,25(OH)2D3而起作用 作用：增加肠道Ca、P的吸收； 抑制PTH的合成与分泌； 抑制骨的吸收和促进骨的矿化。 用于：CKD高运转骨病和顽固性低钙血症,(一)传统1,25(OH)2D3口服疗法,1,25(OH)2D3 0.25-1.0g qd po； 1-(OH)D3 0.25-1.5g qd po； 应用时机：PTH 150pg/ml(正常值高限的 3 倍)； 此法用于治疗继发性甲旁亢（SHPT）及肾性骨病已有数十年； 对轻中度SHPT有一定疗效,并可增加骨质及骨密度而治疗肾性骨病； 但对某些严重SHPT及严重纤维性骨炎或骨软化来说,长期服用1,25(OH)2D3,常由于发生高钙血症而不得不减量或停用,因而难以获得满意的疗效,(二) 1,25(OH)2D3冲击疗法,1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 po 1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 iv 应用时机：PTH 正常值高限的 5-6 倍 优点：迅速达到血1,25(OH)2D3峰值浓度; 疗效更快、更好； 高钙、高磷血症发生率更低； 对大部分严重或顽固性SHPT仍然有效,K/DOQI慢性肾病临床实践指南推荐的1,25(OH)2D3用法,1,25(OH)2D3 iPTH Ca P CaP 静脉 口服 (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2) (g/次,3/w) (g/次,3/w) 0.5-1.5 0.5-1.5 300-600 1000 10.0 5.5 55,四、钙模拟剂 ( Calcimimetic agents) 的应用,Cinacalcet，又名R568；AMG073 甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)激动剂，可抑制甲状旁腺PTH的释放； 不会引起高钙高磷血症和钙磷乘积增加(因不增加肠道钙磷的吸收)； 且因PTH水平下降，其介导的钙从骨中释放减少，血钙水平不升反降； PTH 300 pg/ml时开始应用。,五、甲状旁腺局部注射1,25(OH)2D3（）,适应症 腺体直径1cm 或体积0.5cm3，PTH水平难以控制， 1,25(OH)2D3冲击治疗常有抵抗； 方法 超声引导下； 局部1,25(OH)2D3溶液(1g/ml) ， 3次/周(非透析日)； 注射的溶液量为增 生腺体容积的70-90%,； 2周后继以1,25(OH)2D3口服冲击治疗。,甲状旁腺局部注射1,25(OH)2D3 （）,优点 抑制PTH合成和分泌的作用更强 高钙高磷血症的发生率更低 不足 有一定创伤性 局部注射1,25(OH)2D3的剂量及疗程 ?,六、甲状旁腺局部注射乙醇（）,机理 硬化增生的腺体组织,抑制PTH的合成和/或分泌及 甲状旁腺组织增生； 增加甲状旁腺组织对1,25(OH)2D3治疗的敏感性。 方法 超声引导下甲状旁腺注射乙醇； 注射剂量：甲状旁腺体积的70%,若腺体直径超过 1cm,则为其体积的50%,每周一次，可重复注射；,甲状旁腺局部注射乙醇疗法（）,若各个腺体均增大,首次注射甲状旁腺增生最显著者,并按大小顺序分别注射乙醇。 监测PTH水平变化,必要时可续以1,25(OH)2D3口服冲击疗法； 乙醇注射疗法的适应症及注射次数和剂量等有待进一步研究。,七、甲状旁腺次全切除术（）,指征 合并顽固性高钙血症； PTH水平严重升高伴难以控制的瘙痒； 明显的软组织钙化(尤其是心血管钙 化、纤维性骨炎而内科治疗难以控制者)； 缺血性软组织损伤伴溃疡及坏死者。,七、甲状旁腺次全切除术(II),术后宜注意 低钙血症,宜补充钙剂、调整透析液钙浓度或予活 性维生素D3治疗； 低磷血症(3.0mg/dl),宜停用磷结剂； 甲状旁腺功能减低,可能与手术切除甲状旁腺组织 过多或甲状旁腺全切除有关,较少见； 甲旁亢复发,较多见,可能与手术余留的甲状旁腺 组织增生有关,需予活性D3治疗或再次手术治疗,八、其它,降钙素(calcitonin,CT)的应用 CT可促进钙向骨转移,增强骨的矿化作用； 减轻骨痛,该作用可能与增加内菲肽分泌有关； 钙离子阻滞剂的应用，阻滞PTH促进钙离子的 细胞内沉积作用； 析液钙浓度的调节； 肾上腺能阻滞剂的应用:如心得安，可降低血 PTH水平,其机制尚不清楚； 转基因治疗,铝相关骨病的治疗,减少铝的摄入,避免使用含铝磷结合剂； 透析中应用反渗水等，透析用水铝含量2.0g/L。,去铁胺治疗（）,机理 通常血清中铝80-90%与蛋白结合，只有10-20%的游离铝可经血透清除； 去铁胺可动员组织内储存铝，以铝胺和铁胺复合物的形式进入血液循环中，然后经透析所清除； 静脉滴住去铁胺44小时后，血清中铝约80%以上以铝胺复合物（