课件：成人SILL病,.ppt

成人斯蒂尔病 （Adult Stills disease,AOSD),杨程德 上海交通大学医学院附属仁济医院,目 录,概 述 临床表现 诊断和鉴别诊断 治 疗 预 后,历史回顾,1897年 病理学家George F. Still首先在幼年型RA中报道本病（“全身型”） 1971年 Eric Bywaters正式定名本病“成人Still病”（AOSD） (Ann Rheum Dis 1971;30:121-133),一般特点,病因: 尚不清楚 患病率：男女相近 好发年龄:1635岁,目 录,概 述 临床表现 诊断和鉴别诊断 治 疗 预 后,疾病特点 临床上以高热、关节痛/关节炎、咽痛、一过性皮疹、淋巴结和肝脾肿大主要表现。实验室可见白细胞和铁蛋白升高。 临床诊断应建立在排除肿瘤、感染和其他自身免疫性疾病的基础上。,临床表现,1.症状和体征 (1)发热：最常见、最早出现 其他表现数周甚至数月后才陆续表现出来 80%以上：呈典型弛张热，体温常39 (2)皮疹：主要表现，85% 典型皮疹-橘红色斑疹或斑丘疹 皮疹形态多变、可呈荨麻疹样 分布：主要于躯干、四肢，也可见于面部 特征：常与发热伴行,临床表现,(3)关节及肌肉： 关节疼痛 几乎100% 关节炎 90% 分 布 最常累及 膝、腕关节 其次 踝、肩、肘关节 较少受累 PIP、MCP、DID 软骨及骨组织可出现侵蚀破坏 晚期有可能出现关节僵直、畸形 肌肉疼痛 约80% 部分出现肌无力及肌酶轻度增高,临床表现,(4)咽痛： 多在疾病早期甚至存在于整个病程 发热时咽痛出现或加重，退热后缓解 检查：咽充血，咽后壁淋巴滤泡增生、扁桃体肿大，咽拭子培养(-)、抗菌素治疗无效 (5)其他： 淋巴结肿大、肝脾大、腹痛（急腹症） 胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎 少见肾、中枢神经异常、周围神经损害 少数重症：急性呼吸衰竭、心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、DIC、严重贫血及坏死性淋巴结病,现有样本量较大的文献报道AOSD预后较好,患者预后良好，死亡很少，甚至为0。 J Rheumatol 1990; 17:1058-1063 Clin Rheumatol. 2007 ;26(7):1055-60. Scand J Rheumatol. 2006，35(5):395-7 J Clin Rheumatol 2001;7:301-307 Drugs 2008;68:319-37。 但也有文献报道患者死于：感染、肝衰竭、淀粉样变、心衰等 韩国在71例AOSD中，9（12.7%）死亡 J Rheumatol. 2008 Dec 1.,报道1例表现为多脏器功能衰竭和DIC Multi-organ failure in adult onset Stills disease: a septic disguise. Clin Rheumatol. 2008 Oct 7. 肝衰竭 Clin Rheumatol. 2008 ;27(11):1451-3. Trop Gastroenterol. 2008，29(1):35-6 嗜血细胞综合征或在中最常见 Rheumatology (Oxford). 2008;47(11):1686-91 Clin Exp Rheumatol. 2008;26(2):383.,中枢、外周神经的病变 Rheumatol Int. 2008 Oct;28(12):1261-4 J Dermatol. 2008 Apr;35(4):248-9 Am J Hematol. 2008 May;83(5):424-7 严重的肺部累及ILD和ARDS Rev Med Interne. 1997 Jul;18(7):575-7 Scand J Rheumatol. 2002;31(3):181-3 Clin Rheumatol. 2006 Sep;25(5):766-8. Clin Exp Rheumatol. 2007 Mar-Apr;25(2):343-4,Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome J Nephrol. 1997 Sep-Oct;10(5):253-7 Mod Rheumatol. 2008;18(4):403-6 多器官功能衰竭 Clinics. 2007 Oct;62(5):645-6.,国外文献：关节-碗关节的破坏/畸形常见 临床初步印象：少见？罕见？,临床表现,2.实验室检查 (1)血常规及血沉： 疾病活动期: 80% WBC15109/L,90% N 50%PLT、正细胞正色素性贫血、100%ESR (2)部分肝酶 (3)血液细菌培养(-) (4)RF、ANA(-)/低滴度(+),临床表现,(5)血清铁蛋白（SF）升高和糖化铁蛋白比值下降对诊断成人斯蒂尔病有重要意义 SF有助于本病诊断、判断病情是否活动及评价治疗效果有一定意义 (6)滑液和浆膜腔积液白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主,血清MIF水平在AOSD病人与对照组之间的比较,57例AOSD病人临床表现以及与MIF的相关性比较,血清MIF水平与系统评分之间的相关性,血清MIF水平在活动期与缓解期的比较。直线显示11人至最后一次随访达到疾病缓解，虚线显示3人仍处于疾病活动期,胞内MIF水平在单核细胞、T细胞、B细胞中高于健康对照，尤其在单核细胞和T细胞中其增高程度更为显著，但在粒细胞中几乎无差别,Clinical features and prognosis of adult-onset Stills disease: 61 cases from China Ting Zeng, Yu-Qiong Zou, Mei-Fang Wu, Cheng-De Yang,Table 1. Comparison of the clinical features of AOSD patients between our series and previous series,J Rheumatol 2009;36:102631;,Table 2. Comparison of the laboratory results of AOSD patients between our series and previous series,Table 3. Disease course and follow-up findings of AOSD patients in this and other reports,Table 4. Prognostic factors for unfavorable outcome of 61 ASOD cases,目 录,概 述 临床表现 诊断和鉴别诊断 治 疗 预 后,诊断或分类标准,Cush分类标准 必备条件 发热39 关节痛或关节炎 类风湿因子1：80 抗核抗体1：100 另需具备下列任何两项 血白细胞15109/L 皮疹 胸膜炎或心包炎 肝大或脾大或淋巴结肿大,Yamaguchi M s Criteria,主要条件 发热39并持续一周以上 关节痛持续二周以上 典型皮疹 白血细胞15109/L 次要条件 咽痛 淋巴结和/或脾肿大 肝功能异常 类风湿因子和抗核抗体阴性 Diagnosis: Major criteria =2 ; total =5 Yamaguchi M et al, J Rheumatol 1992;19: 424,此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合5项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。,鉴别诊断,1)恶性肿瘤： 白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤 -多次骨髓穿刺检查及淋巴结活检行以减少误/漏诊 支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等 -常规体检基础+胸片、超声、CT、内窥镜、PET 肿瘤标志物，骨穿、骨扫描、等筛查,2)感染性疾病： 特别注意： 菌血症或败血症：亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症 组织器官脓肿 病毒感染：乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等 结核病、莱姆病（Lyme病）、布鲁氏杆菌病 梅毒和风湿热等。,鉴别诊断,3）其他结缔组织病 类风湿关节炎（RA） 系统性红斑狼疮 原发性干燥综合征 皮肌炎 混合性结缔组织病等 血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等,鉴别诊断,目 录,概 述 临床表现 诊断和鉴别诊断 治 疗 预 后,治 疗,NSAIDs 激素 约80%的患者需用，剂量根据病情0.52 mg/kg冲击治疗 细胞毒药物 ， 生物制剂,临床常用检测疾病活动的指标,ESR 铁蛋白 细胞因子IL-18、IL-6、IL-8、TNF-、IL-1等水平显著增高,治 疗,NSAIDs 急性发热炎症期治疗可首先单独使用 约有1/4左右成人斯蒂尔病患者 通常这类患者预后良好 一般NSAIDs需用较大剂量 病情缓解后应继续使用13个月 再逐渐减量 定期复查肝肾功能及血常规，注意不良反应,治 疗,2. 糖皮质激素 适应症：单用NSAIDs无效或症状控制不好 剂 量： 泼尼松 0.51mg/(kgd) 待症状控制、病情稳定13个月后逐渐减量 以最小有效量维持 有系统损害、病情较重者：中到大剂量GC 病情严重者:如顽固发热、重要脏器损害 严重血管炎 大剂量GC泼尼松1.0mg/(kgd) 或MP0.51.0g/次3天冲击治疗 长期用激素者:应注意感染、骨质疏松等并发症,治 疗,3DMARDS-早期使用 激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或关节炎表现明显者，应尽早加用DMARDs 首选MTX,必要时联合其他DMARDs 常用的DMARDs如下： 1) MTX：口服、肌注或静注均有效 - 口服60%吸收 多采用每周一次给药 常用剂量为7.515mg/周 -不良反应：常见恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹 少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变 可引起流产、畸胎和影响生育力 - 服药期间，应定期查血常规和肝功能,治 疗,2)来氟米特（LEF）： -剂量为：1020mg/d -主要不良反应：有腹泻、瘙痒、高血压、皮疹 肝酶增高、脱发和一过性白细胞下降等 有致畸作用 -服药期间应定期查血常规和肝功能 3)抗疟药：有氯喹和羟氯喹两种 -起效慢，服用后34个月疗效达高峰 -用法：氯喹250mg/d，羟氯喹200400mg/d。 -主要不良反应：引起视网膜变性而致失明等 服药半年左右应查眼底 羟氯喹安全性明显提高。,治 疗,4)硫唑嘌呤（AZA）： 口服后50%吸收 常用剂量：12 mg/(kgd) 一般100mg/d，维持量为50mg/d 不良反应：脱发、皮疹、骨髓抑制等 服药期间应定期查血常规和肝功能等 用药最初前8周每周应复查全血细胞计数,治 疗,5)柳氮磺吡啶（SSZ）： 一般服用48周后起效 方法：每日250500mg开始 每周增加500mg至每日2.0g3.0g 主要不良反应：恶心、呕吐、厌食、消化不良 腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高 可逆性精子减少等 对磺胺过敏者禁用 服药期间应定期查血常规和肝功能。,治 疗,6）环孢素A（CsA）： 口服: 起始量为35mg/(kgd) 维持量为23mg/(kgd) 常见毒副作用：高血压、肝肾毒性、神经系统损害 继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等,难治性AOSD Cyclosporin A treatment for Japanese patients with severe adult-onset Stills disease. Mod Rheumatol. 2008 Oct 7. （例用CyA治疗，例无复发） Steroid-refractory severe hepatic failure in adult onset Stills disease responding to cyclosporine. Clin Rheumatol. 2008 Nov;27(11):1451-3,治 疗,7) 环磷酰胺（CYC） 重症患者 0.5 1.0g/m2体表面积，1次/34周 常见毒副作用：恶心呕吐、骨髓抑制、致癌作用 出血性膀胱炎及膀胱癌、肝损害及黄疸 脱发、感染、致畸和不育 使用环磷酰胺时，密切观察毒副作用,治 疗,4.生物制剂 是难治、复发、重症和高度活动的成人斯蒂尔病的治疗新途径 抗肿瘤坏死因子-a、抗IL-1受体制剂和抗IL-6受体制剂等已开始用于成人斯蒂尔病的治疗,抗CD20单抗,个案报道 Successful treatment of refractory adult onset Stills disease with rituximab. Ann Rheum Dis.2006; 65: 1117-1118,Tumour necrosis factor a blocking agents in refractory adult Stills disease: an observational study of 20 cases Ann Rheum Dis 2005;64:262266.,本研究将评价TNF-alpha拮抗剂对于难治性ASD的疗效与耐受性 20例患者接受TNF-拮抗剂治疗时平均年龄为40.7岁(范围：18-74岁)，平均病程为8.5年(范围：2-21年) ASD临床表现中，有5例以系统性为主，另15例是多关节受累。所有患者的激素和MTX疗效均不佳,TNF拮抗剂治疗成人Still病,有18例患者同时用激素，有17例同时用免疫抑制剂,Fautrel B, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:262-6.,*：5例先后使用这两种制剂,末次随访时，17例停用TNF-拮抗剂，因无效或失去疗效而停用的有11次，4次因不良反应，2次是其它原因。,IL-6受体单克隆抗体(Tocilizumab）,均是个案报道 Tocilizumab for multirefractory adult-onset Stills disease. Ann Rheum Dis. 2009 Jan;68(1):153-4. Glucocorticoid and cyclosporine refractory adult onset Stills disease successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol. 2009 Jan 30（对激素冲击加CYA治疗无效的1例AOSD有效） Mod Rheumatol. 2008 Sep 2,Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra阿那白滞素),报道对激素、etanercept无效患者、对肝损害有效 Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Stills disease Arthritis Rheum. 2005 Jun;52(6):1794-803 Clinical, biological and sonographic response to IL-1 blockade in adult-onset Stills disease. Clin Exp Rheumatol. 2008 Sep-Oct;26(5):933-7. Ann Rheum Dis. 2008 Mar;67(3):281-2. Semin Arthritis Rheum. 2007 Dec;37(3):189-97 Interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary experience in France。Ann Rheum Dis. 2008 Mar;67(3):302-8.,Effective treatment of steroid refractory adult-onset Stills disease with anakinra. J Rheumatol. 2008 May;35(5):939-41,Pre 240mg/d,Objectives: To assess the efficacy and the safety of anakinra treatment in SoJIA and AoSD. anakinra (12 mg/kg/day in children, 100 mg/day in adults),20 patients with SoJIA and 12 with AoSD were on steroid treatment at the start of anakinra treatment,Radiological evidence confirmed irreversible joint damage in six patients with SoJIA and five with AoSD. The mean follow-up (range) from the initiation of treatme