esc2009肺高血压诊断治疗指南

ESC2009肺高血压诊断治疗指南同济大学医学院 肺循环研究中心 作者：荆志成胡大一张锐刘岽袁平 2009年8月27日发表关键字：荆志成 肺高血压 右房压 左心室 先天性心脏病缩略语AIR Aerosolized Iloprost Randomized study 雾化伊洛前列环素随机试验ALPHABET Arterial Pulmonary Hypertension And Beraprost European Trial 肺动脉高压和贝拉普罗欧洲试验APAH associated pulmonary arterial hypertension：相关性肺动脉高压ARIES Ambrisentan in pulmonary arterial hypertension, Randomized, double- blind, placebo-controlled, multicentre, Efficacy Study：安贝生坦治疗肺动脉高压患者的随机，双盲，安慰剂对照，多中心治疗效果研究ASD atrial septal defect：房间隔缺损BENEFIT Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension：波生坦治疗无能手术的慢性血栓栓塞性肺高血压研究BAS balloon atrial septostomy：房间隔气囊造口术 BNP brain natriuretic peptide：脑钠肽BREATHE Bosentan Randomised trial of Endothelin Antagonist THErapy：内皮素受体拮抗剂波生坦随机临床研究CCB calcium channel blocker：钙离子拮抗剂CHD congenital heart disease：先天性心脏病CI cardiac index：心脏指数CO cardiac output：心输出量COMBI COMbination therapy of Bosentan and aerosolized Iloprost in idiopathic pulmonary arterial hypertension：波生坦联合雾化伊洛前列环素治疗特发性肺动脉高压COPD chronic obstructive pulmonary disease：慢性阻塞性肺气肿CTD connective tissue disease：结缔组织病CT computed tomography：电子计算机断层摄影法CTEPH chronic thromboembolic pulmonary hypertension：慢性血栓栓塞性肺高血压EARLY Endothelin Antagonist tRial in mildLY symptomatic pulmonary arterial hypertension patients 内皮素受体拮抗剂治疗轻度肺动脉高压患者ECG electrocardiogram：心电图ERA endothelin receptor antagonist：内皮素受体拮抗剂HIV human immunodeficiency virus：人免疫缺陷症病毒IPAH idiopathic pulmonary arterial hypertension：特发性肺动脉高压INR international normalized ratio：国际标准化比率i.v. intravenous：静脉输液LV left ventricle/ventricular：左心室NO nitric oxide：一氧化氮NT-proBNP N-terminal fragment of pro- brain natriuretic peptide 前脑钠肽氮末端PACES Pulmonary Arterial hypertension Combination study of Epoprostenol and Sildenafil：依前列醇和西地那非联合治疗肺动脉高压PA pulmonary artery：肺动脉PAH pulmonary arterial hypertension：肺动脉高压PAP pulmonary arterial pressure：肺动脉压力PEA pulmonary endarterectomy：肺动脉动脉内膜切除术PH pulmonary hypertension：肺高血压PHIRST Pulmonary arterial Hypertension and ReSponse to Tadalafil：西地那非治疗肺动脉高压临床试验PVOD pulmonary veno-occlusive disease：肺静脉闭塞性疾病PVR pulmonary vascular resistance：肺血管阻力PWP pulmonary wedge pressure：肺动脉楔压RAP right atrial pressure：右房压RCT randomized controlled trial：随机对照试验RHC right heart catheterization：右心导管插入(术)RV right ventricle/ventricular：右心室6MWT 6-minute walking test：6分钟步行试验STEP Safety and pilot efficacy Trial of inhaled iloprost in combination with bosentan for Evaluation in Pulmonary arterial hypertension：评估吸入伊洛前列素合并波生坦治疗肺动脉高压的安全性和有效性的临床试验STRIDE Sitaxsentan To Relieve ImpaireD Exercise：西他生坦提供运动耐力SUPER Sildenafil Use in Pulmonary artERial hypertension 西地那非治疗肺动脉高压TAPSE tricuspid annular plane systolic excursion：三尖瓣环收缩偏移t.i.d. three times a day：一天三次TPG transpulmonary pressure gradient (mean PAP mean PWP)：跨肺压（平均肺动脉压力-平均肺动脉楔压）TRIUMPH inhaled TReprostInil sodiUM in Patients with severe Pulmonary arterial Hypertension：吸入曲前列素治疗严重肺动脉高压WHO-FC World Health Organization functional class：世界卫生组织功能分级1. 前言 肺高血压（Pulmonary hypertension， PH）诊断和治疗指南主要为医疗人员提供肺高血压治疗的最新方法和应用信息。由于医学专业的多样性使得不同专业的医生对于这一主题的认识处于不同的水平，因此，这本指南也慎重地考虑了不同专业医生的需要。这本指南具有以下新特点： 欧洲心脏病协会与欧洲呼吸协会协作共同完成了本指南。另外，国际心脏与肺移植协会、欧洲儿科心脏病协会的成员都参与了本指南的编写。 肺高血压是发生于多种临床疾病中的一种血流动力学和病理学状态（表3）。根据其不同的特点分为6种临床类型（表4）。为了强调这些类型之间明显的差别，我们在第一部分详细地论述了这6种类型的病理学、病理生物学、遗传学、流行病学以及相关的风险因素。在指南的第二部分，我们对不同类型肺高血压的临床表现，诊断特点和治疗提供了较为实用的信息。 采取怎样的诊断策略确诊疑似肺高血压患者是非常重要的，因此，针对动脉高压（PAH，第1类）将提出一种新的诊断策略。但是对于这类疾病的诊断仍需要排除其他类型的肺高血压。 在最近出版的随机对照试验（randomized controlled trials， RCTs）的基础上，提出了一套新的治疗策略，目前在不同的区域已经得到了批准和强烈推荐，其中包括评估患者的严重程度、治疗目标和治疗策略的定义；不同类型肺动脉高压的特点；还特别强调了儿童肺动脉高压。 本指南不仅对其他4种主要的临床类型，比如，肺静脉闭塞性疾病（PVOD，第1 类），左心疾病相关性肺高血压（第2类），呼吸系统疾病相关肺高血压（第3类）和慢性血栓栓塞性肺高血压（CTEPH，第4类）分别进行了讨论，而且对第5类中的不同疾病和罕见疾病（表4）也给出了适当的描述。 2. 定义 肺高血压的定义为静息状态右心导管（RHC）测定平均肺动脉压25mmHg（表3和5）7,8。该标准用来选择随机对照试验和肺动脉高压患者的注册研究。近来，对现有数据的回顾性研究显示静息状态下平均肺动脉压的正常值为143mmHg，上限不超过20mmHg9,10。平均肺动脉压在21mmHg24mmHg之间的临床意义还不是很清楚，肺动脉压在这个范围内的患者需要流行病学研究的进一步评估。已经发表的数据不支持运动时右心导管测定肺动脉压30mmHg定义为肺高血压，因为健康人可能会达到更高的值9,11。因此，目前对于运动时右心导管检测的肺高血压没有定义。 结合肺楔压（PWP）、肺血管阻力（PVR）以及心输出量（CO）值，得出不同类型肺高血压的血流动力学定义（见表3）。毛细血管前肺高血压包括第1、3、4和5种临床类型，而毛细血管后肺高血压则包括第2种临床类型（表4）12。每一种类型的特点将在特定的章节进行讨论。 3. 肺高血压的临床分型 从1973年世界卫生组织第一届原发性肺高血压国际会议以来，肺高血压的临床分类经过了一系列的变化7。前几版的欧洲心脏病协会-肺动脉高压指南分别采用了1998年和2003年第二届和第三届肺动脉高压国际会议的提出的Evian-Venice分类13。这两次会议根据病理学、病理生理学以及治疗学特点将肺高血压分为5个类型。尽管不同的临床类型中肺动脉压和肺血管阻力都相应的增高，但潜在的机制、诊断方法、预后和治疗手段完全不同。在2008年加利福尼亚，Dana Point第四届肺高血压国际研讨会中，全世界的专家一致认为继续采用Evian-Venice分类的主要原则和分类的框架结构，又修订了一些具体意见，融入了最新的研究进展，更加清晰地进行了分类。 表4为新的临床分类（来自Dana Point会议）。为了避免肺高血压和肺动脉高压术语的混淆，表5显示了一些特殊的定义。与以前临床分类的版本相比，本次指南的改变如下： 第1类，肺动脉高压（表4，6，7）：由于在一些没有家族史的散发病例中鉴定出了特异性的基因突变，因此，家族性肺动脉高压的术语被可遗传性肺动脉高压代替。肺动脉高压的遗传形式包括临床的具有种系突变（主要为骨形成蛋白受体2基因和活化素受体样激酶-1基因或转化生长因子-受体基因）的特发性肺动脉高压（IPAH）和有或无种系突变的临床家族病例14,15。由于临床处理类似，因此没有要求IPAH或FPAH患者中进行基因检测。为了更好地判定每一个患者，将伴有肺动脉高压的先天性心脏病（CHD）分别按临床和解剖学-病理生理学两种角度进行分类16。相关因素所致肺动脉高压（APAH）与特发性肺动脉高压不仅临床表现相似，而且组织学丛状损害的进展也类似13。在专科治疗中心几乎有一半的肺动脉高压患者是APAH3。最近研究显示血吸虫病患者和肺动脉高压患者有相似的临床和病理学特点，因此血吸虫病也是APAH的一种形式17。血吸虫肺动脉高压患者的发病机制是多因素的，包括门静脉高压，并发症以及血吸虫卵造成的局部血管炎症18。慢性溶血性贫血，比如，镰状红细胞病，地中海贫血，遗传性红细胞增多症，真性红细胞增多症和微血管病性溶血性贫血均可导致肺动脉高压，也是APAH的一种形式。慢性溶血性贫血肺动脉高压的发病机制与大量的一氧化氮（NO）消耗相关，引起NO生物活性抵抗。平滑肌cGMP（一种有效的血管扩张剂/抗增殖介质和NO的第二信使）在慢性溶血性贫血肺动脉高压中不能活化。 第1类，肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤：这一分类仍然是个难题，因为其具有特发性肺动脉高压临床特点的同时，也存在许多差异。现有的证据显示，肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤可以作为独立的分类，但又不能与肺动脉高压完全分开，因此将其定为第1类。 第2类，左心疾病相关性肺高血压，与以前分类基本没有变化。 第3类，呼吸系统疾病或缺氧相关的肺高血压，与以前分类基本没有变化。 第4类，慢性阻塞性肺高血压（CTEPH）：由于对CTEPH闭塞损伤的近端和远端栓塞没有明确的定义，因此，新分类不再对CTEPH进行再分类，区分近端栓塞和远端栓塞。 第5类，病因未明和/或多因素所致的肺高血压：这一类由一些发病机制尚未明确的不同种疾病组成，包括血液学疾病，全身性疾病，代谢性疾病和其他罕见疾病。 4. 肺高血压的病理学 临床分型不同的肺高血压有不同的病理学特点20, 21。 第1类，肺动脉高压：病理损害主要影响远端肺血管，表现为中膜增厚，内膜增殖和纤维化（向心性和离心性），外膜增厚并伴有血管周围的炎症浸润，复合病变（丛样病变，扩张性病变）以及血栓形成等，而肺静脉基本未受影响。 第1类，主要为肺静脉闭塞性病，包括中隔静脉和中隔前肺小静脉的纤维化闭塞，静脉动脉化，毛细血管增殖（不规则），肺水肿，肺泡隐匿性出血，淋巴扩张，淋巴结肿大（静脉窦血管转化）以及炎症浸润等。远端肺动脉的病变为中膜增厚，内膜纤维化和少见的综合性损伤。 第2类，左心疾病相关的肺高血压：主要的病理学特点为，肺静脉扩张、增厚，肺毛细血管扩张，间质水肿，肺泡出血以及淋巴管淋巴窦扩张。中膜增厚和内膜纤维化也会影响远端肺动脉。 第3类，呼吸系统疾病和/或缺氧相关的肺高血压：这一类主要的病理学变化为中膜增厚和远端肺动脉增殖性内膜闭塞，肺气肿造成不同程度的血管床破坏和纤维化。 第4类，慢性血栓栓塞性肺高血压：主要的病理学损害为，机化的血栓替代了正常的内膜，紧紧地黏附于弹性肺动脉的中层，使得管腔发生不同程度的狭窄、网状化和中性粒细胞带状化，甚至完全闭塞22。有趣的是，在非闭塞的区域，肺动脉的病理发展与病变区（包括丛状损害）类似23。体循环的分支血管（支气管，肋骨，膈肌和冠状动脉血管）能部分地对远端完全闭塞的区域进行局部再灌。 第5类，病因未明或多因素所致的肺高血压：这一类型包括病理特点不同的各类疾病，而这些疾病的病因尚不清楚。 5. 肺高血压病理生理学 不同类型肺高血压具有不同的病理生理学特征24-26。 第1类 肺动脉高压：PAH是多种生化途径和细胞类型引起的多因素病理生理学改变，但其起始病理生理学改变的确切过程仍不清楚。PVR增加的机制不同，包括肺血管紧张，增殖，血管阻塞性重构，炎性浸润及血栓形成。 血管的过度收缩与平滑肌细胞钾通道功能和表达异常及内皮细胞功能失常相关。内皮功能受损导致血管舒张和抗增殖物质如NO和前列环素等表达下降，而血管收缩和促增殖物质如血栓素A2和内皮素-1等过表达。其他的舒张血管和抗增殖物质如血管活性肠肽表达也下降。这些变化增加了血管紧张度，促进血管重构，其机制是通过多种细胞过度增值，包括内皮细胞、平滑肌细胞以及成纤维细胞。此外，血管外膜细胞外基质积聚，包括胶原蛋白，弹力蛋白，纤连蛋白及粘蛋白。PAH发病过程中炎症细胞和血小板（经5-羟色胺通路）也可能起重要的作用。PAH患者远端肺动脉和近端弹性大动脉出现血栓。 第2类 左心疾病相关性肺高血压：PAP增加的机制复杂，包括压力升高引起的被动反向传递（毛细血管后肺高血压，表3），这类患者跨肺压（TPG=平均PAP减去平均PWP）和PVR均在正常范围内。其他情况下，PAP的升高比PWP（TPG升高）的升高明显，且PVR也会升高。PVR升高与肺动脉的血管紧张度升高和/或肺动脉阻力血管的不可逆结构闭塞性重构相关27：在急性药理学试验中，血管紧张性增高造成的肺高血压是可逆的，而以肺小动脉中膜肥厚和内膜增殖为特点的血管重构造成的肺高血压是不可逆的12。 什么因素导致患者发生反应性肺高血压，为什么有的患者出现血管紧张性增加，有的患者是不可逆性的血管重构或者二者兼而有之，还不是非常清楚。左心房和肺静脉的牵张感受器引起血管急性反应升高，肺动脉内皮功能受损可能导致严重的血管收缩和血管壁细胞增殖。 第3类 与呼吸系统疾病和/或缺氧相关的肺高血压：这类疾病的病理学和病理生理学机制复杂，包括低氧性血管收缩，充气过度的机械刺激，毛细血管的缺失，炎症，吸烟的毒性损伤。这些结果均显示内皮细胞引起的血管收缩和舒张功能的失衡。 第4类 CTEPH：未溶的急性血栓导致肺动脉的机械性梗阻是CTEPH最重要的病理生理学过程。凝血级联反应、内皮细胞、血小板异常和相互作用导致肺血栓或原位血栓形成28。血小板异常或肺血管局部高凝状态支持部分CTEPH患者的血栓形成部位在肺血管。在多数病例中，血栓形成和血小板功能异常是病因还是结果，还不是很清楚。在动脉内膜切剥脱术实例中可以检测到炎症浸润。研究显示，10%有血栓形成倾向的患者检测到狼疮抗凝物，20%的携带抗磷脂抗体，狼疮抗凝物，或者两者都有。最近的研究指出，39%的CTEPH患者的凝血因子的血浆水平升高，凝血因子与原发和继发静脉血栓栓塞有关。纤维蛋白溶解作用没有发现异常。无栓塞区域（事实上，与肺动脉高压患者的病变类似）的远端肺动脉也出现梗阻性损害可能与多种因素有关，譬如：与切应力，压力，炎症，及细胞因子和血管舒缩介质的释放有关。 第5类 原因不明的肺高血压：其病理生理学是不清楚的或多因素的。 6. 肺高血压的遗传学，流行病学及危险因素 目前还没有比较不同分类的肺高血压的流行病学资料。一项超声心动图实验室的研究显示 29，在4579患者中PH的患病率（定义为PA收缩压40mmHg）是10.5%。483例肺高血压患者中78.7%患有左心疾病（分类2），9.7%患有肺疾病和低氧血症（分类3），4.2%患有肺动脉高压（分类1），0.6%有CTEPH（分类4），和6.8%的不能确诊。 第1类 肺动脉高压：最近的注册研究已经描述了肺动脉高压的流行病学3，4。估计PAH和IPAH最低患病率分别是15例和5.9例/百万成年人。PAH最低患病率约是2.4例/百万/年。最近来自苏格兰和其他国家的数据已经证实肺动脉高压的患病率在欧洲是15-50个/百万人口4。法国的注册研究显示，39.2%患者有IPAH，3.9%的PAH患者有家族史。在APAH亚组，15.3%存在结缔组织疾病（CTDs；主要是全身性硬皮症），11.3%患有CHD，10.4%患有门脉高压，9.5%是食欲抑制剂相关的PAH和6.2%为人免疫缺陷类病毒（HIV）感染3。在不同临床条件下PAH均可能发生 1。IPAH符合散发性疾病，无PAH家族史或始动因子。当PAH在一个家族内发生时，至少70%的患者检测到骨成形蛋白受体2基因突变14, 15。 散发性病例中也有11%-40%检测到该突变基因，因此该基因是PAH的主要遗传易感因素30。BMPR2基因编码骨成形蛋白2型受体，此受体属转化生长因子-超家族成员，它具有多种功能，包括控制血管壁细胞的增殖。在多数伴有遗传性出血性毛细血管扩张症的个人或具有家族史的肺动脉高压患者还发现了活化素受体样激酶 1 和 endoglin等基因突变31。许多诱发PAH危险因素已经被确定。根据危险因素与肺高血压的相关性，将其分为明确相关的，非常可能相关的，可能相关的和不太可能相关的1。明确相关通常是通过大型的多中心流行病调查的手段，如在二十世纪六十年代出现的食欲抑制剂，明确临床症状或药物与肺动脉高压发生存在明确相关。非常可能相关是指通过单中心，病例对照或多病例系列研究显示存在的相关性。可能相关是指一些被怀疑与明确相关和非常可能相关的药物具有相似作用机理，但是还没有被确认的药物，例如：减弱注意力缺陷障碍的药物。最后，不太可能相关是指流行病学研究中列为可疑因素，但是无资料证明与PAH存在相关的因素。APAH明确相关因素已经列出（表4），而不同药物和毒品的危险水平见表8。第2类 左心疾病相关性肺高血压：这类患者中，自身体质因素可能在PH的进展中起重要作用，没有发现患病与特异基因有连锁关系12。伴有左心衰患者的肺高血压发病率随着心功能损伤程度的增加而升高。60%的严重左心室收缩期功能障碍患者出现PH，70%的单纯左心室舒张期功能障碍患者出现PH32。左心瓣膜疾病患者，PH发病率随着瓣膜缺损及症状的严重程度而增加。事实上，严重的二尖瓣疾病患者均出现PH，65%的主动脉瓣疾病患者发现PH10, 12, 33。 第3类 与呼吸系统疾病和/或缺氧相关的肺高血压：一项研究显示，由慢性阻塞性肺部疾病低氧血症引起的PH患者，其5-羟色胺基因多态性决定PH的严重程度34。根据发表的数据显示，因呼吸衰竭入院的COPD患者，其PH发生率为20%。虽然总体上严重程度较轻，但进展性COPD患者，PH的发生率高（50%）35, 36。间质性肺病，PH的发生率在32%到39%之间37。肺纤维化合并肺气肿患者的PH发生率较高38。 第4类 CTEPH：无特异的基因突变与CTEPH的发生相关。最近的资料显示，急性肺栓塞患者幸存者中CTEPH的发生率达到3.8%39，许多专家也相信急性肺栓塞后CTEPH真正的发病率为0.5-2%。无任何急性肺栓塞或深静脉血栓史的患者也可能出现CTEPH（各种情况合计高达50%）40。 第5类 原因不明的或多因素肺高血压：由于该组疾病涵盖内容复杂，在本指南没有给出合适的基因学，流行病学和危险因素的描述。 7. 肺动脉高压（第1类） 肺动脉高压是肺高血压的一类，最近的十年中，对肺动脉高压的认识和治疗取得了长足的进步。“肺高血压”仍然是该类疾病的核心临床问题，必须进行专科治疗。 肺动脉高压包括各种类型（表4），这些类型具有类似的临床和血流动力学特征，而且肺微循环的病理改变也是类似的。 尽管已经发现了肺动脉高压的很多细胞和组织学病理变化，但是它们之间的相互作用和病理改变的始动机制及促进因素仍然不是很清楚。肺血管阻力增加导致右室超负荷，心肌肥厚和扩张，最终引起右室衰竭和死亡。在特发性肺动脉高压的患者中，右房压，心脏指数和肺动脉压力是衡量右心功能的三大指标，均提示右心是否有衰竭及程度，不断加重的右心衰预示患者的预后不良。右室慢性超负荷过程中，心肌收缩力代偿不充分可能是导致心衰的主要事件。在特发性肺动脉高压患者中还发现了右心心肌细胞肾上腺素能信号通路的改变引起收缩力下降41。在肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺高血压患者中，后负荷失偶联是心衰发生的决定性因素，因为通过动脉内膜切除术和肺移植42解除血栓栓塞几乎可以完全逆转右心的功能。血流动力学改变和肺动脉高压患者的预后与肺微循阻塞的进展程度及右室对后负荷的代偿能力之间复杂的病理生理相互作用密切相关，这种相互作用也可能受基因的影响。 7.1 诊断 为了明确诊断，肺高血压疑似病例需经过一系列的检查已明确诊断，包括病因，分类和血流动力学评估。经过各项检查，就可以按图1所示的诊断策略明确诊断。像肺动脉高压，特别是特发性肺动脉高压是采用的排除诊断的方法。对于任何一个疑似肺高血压患者，这个策略都是适用的。 7.1.1 临床表现 肺动脉高压的临床表现是非特异的，包括呼吸困难，乏力，虚弱，心前区疼痛，腹胀44等。严重的患者在静息状态下也有症状。肺动脉高压的体征包括左侧锁骨旁膨隆，P2亢进，三尖瓣返流造成的全收缩期杂音，肺动脉瓣闭锁不全造成的舒张期杂音和右室第三心音。颈静脉怒张，肝肿大，下肢水肿，腹水和四肢发冷提示患者情况危重。呼吸音通常正常，这些检查也能够提供病因方面的信息。毛细血管扩张症和指状溃疡及指端硬化常见于硬皮病患者，吸气相湿啰音提示间质性肺病。如果患者有蜘蛛痣，肝掌，睾丸萎缩提示肝脏疾病。如果在特发性肺动脉高压患者中发现杵状指提示先心病或周围血管闭塞病。 7.1.2 心电图 如果心电图证明患者右室肥大、劳损，右房扩张更加支持肺高血压的诊断。在特发性肺动脉高压患者中，87%出现右室肥厚，79%出现电轴右偏。如果没有上述心电图特征，也不能排除肺高血压的诊断和严重的血流动力学的改变。心电图检查作为肺高血压的筛查手段，其敏感性（55%）和特异性（70%）均不是很高。心律失常就更加少见了。室上性心律失常可见于危重患者，特别是房扑，也有房颤。如果出现这种情况，几乎肯定病情将恶化。 7.1.3 胸部放射检查 90%的特发性肺动脉高压在确诊时胸部放射检查是正常的44。胸片的改变包括肺动脉扩张和周围肺纹理减少。危重患者中可能有右房，右室的扩大。胸片检查可以帮助排除中到重度的肺部疾病或肺静脉高血压患者。总之，肺高血压的严重程度和肺部放射性检查的结果并不一致。 7.1.4 肺功能检查和动脉血气分析肺功能检查和血气分析有助于区别气道或肺实质疾病。肺动脉高压患者表现为肺弥散功能障碍（通常是预计值的40-80%）和轻到中度肺容积减少。周围呼吸道阻塞也能被检测出来。动脉氧分压正常或仅轻度降低。由于过度换气，动脉二氧化碳分压通常降低。COPD导致缺氧性肺高血压，肺功能和血气表现为残气量增加，一氧化碳弥散功能降低，二氧化碳分压正常或降低。肺容积和肺弥散功能同时降低提示肺间质性疾病。肺气肿和肺间质病的严重程度可以通过高分辨率的CT进行诊断。血氧监测和多导睡眠描记可以排除临床上怀疑严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。 7.1.5 超声心动图 经胸壁超声心动图能够反映右心血流动力学变化，如肺动脉平均压力PAP。每一个疑似PH患者都应该进行该项检查。PAP是通过三尖瓣返流峰速度来估计的。简化的Bernoulli公式描述了三尖瓣峰压力梯度等于4（三尖瓣返流速度）。肺动脉收缩压估计值考虑了右房的压力：肺动脉收缩压=三尖瓣返流压力梯度+右房压的估计值。右房压通常可以通过下腔静脉的直径和呼吸变异来估计，一般的估值在5-10mmHg之间。当三尖瓣峰返流速度难以测量时（轻微的返流），使用对比超声通常可以增加信号强度，很容易检测到三尖瓣返流峰速度。同时，潜在的右室和肺动脉之间的收缩压梯度也应该考虑到。理论上，通过肺动脉收缩压计算肺动脉平均压是可行的。肺动脉平均压=0.61肺动脉收缩压+2mmHg47。因此，多普勒超声检查能够筛查出平均肺动脉压力大于等于25mmHg的肺高血压患者。尽管三尖瓣返流速度和三尖瓣返流压力梯度之间有密切的相关性，在个别患者中，超声估计值仍然有可能是错误的。在重度三尖瓣返流患者中，使用简化的Bernoulli公式就会低估或高估肺动脉的收缩压。大于10mmHg的误差是很常见的。因此，肺高血压不能完全依赖超声估计肺动脉收缩压来确诊。 多普勒超声检查不适用于筛查轻度，无症状的肺高血压患者。 另一种超声心动扫描通过和正常人群中三尖瓣返流速度值对比，诊断肺高血压。理想情况下，患者的年龄，性别，体重也应该考虑48。这种方法避免了累积误差，但是是一种间接估测是否达到肺动脉高压诊断标准25mmHg的方法。 在两个大型的筛查试验评估了通过三尖瓣返流速度确定的肺动脉高压的诊断标准的可靠性（右心导管检查作为对照）。一个临床试验评估了硬皮病患者有临床症状并且三尖瓣返流速度大于2.5m/s或不论有无症状返流速度大于3.0m/s，超声筛查肺高血压的可靠性。发现有45%的超声诊断病例是假阳性2。在有症状（呼吸困难）的HIV感染患者中，三尖瓣返流速度大于2.5和2.8m/s作为诊断标准的假阳性率分别是72%和29%。 另外一个试验评估了三尖瓣返流压力梯度大于40mmHg（三尖瓣返流速度大于3.2m/s），右房压大于10mmHg（肺动脉收缩压大于50mmHg）作为肺高血压诊断标准的可靠性50。最近，硬皮病患者的前瞻性临床试验中也采用了这些标准51。多普勒超声诊断的32位患者均被右心导管检测确诊。像其他的临床试验一样，超声诊断容易漏诊，且漏诊量很难估计。 同时还应该参考除三尖瓣返流速度其他的有助于确诊的超声心动变量。包括肺动脉瓣回流速度增加，右室射血加速度时间缩短。右心三维增加，室间隔形态和功能异常，右室壁厚度增加，肺动脉扩张等均提示肺高血压的存在，并且在疾病的进程中愈加明显。但是这些特征的敏感性还是值得商榷的。 表格9中说明通过三尖瓣返流峰速度、多普勒计算静息状态下PA收缩压（右房正常压力为5mmHg）及其他提示肺高血压的指标确诊肺高血压的诊断标准。 超声心动图有助于疑似或确诊PH的患者寻找病因。两维，多普勒和对比检查能确诊CHD。脉冲多普勒发现高肺血流，但是无分流或明显的肺动脉根部扩张，可能需要经食道对比超声或核磁显像排除静脉瘘型ASD或异常的肺静脉回流。如果怀疑左室舒张功能失调，多普勒心超能发现一些典型的征象，尽管可靠性较差。右心导管检测在某些特殊情况也应采用。（见9.1节） 由于前瞻性确诊资料的缺乏，临床实践中运动多普勒超声心动图用于确诊只在运动时才出现PH的患者52。 7.1.6 通气/灌注扫描 通气/灌注扫描用于PH患者中怀疑CETPH的患者。通气/灌注扫描在确诊CTEPH中比CT的敏感性高53。一个正常或低可能性的通气/灌注扫描能有效的排除CTEPH，敏感性在90%-100%，特异性在94%-100%。在PAH患者中该检查可以正常，也可以外周小部分通气/血流不匹配，无部分灌注缺失。增强CT能全面的检查，但是不能替代传统的肺血管摄片和通气/血流扫描。应该提醒的是不匹配的灌注缺失经常出现在PVOD中。 7.1.7 高分辨率计算体层成像，造影剂强化的X线断层摄影术，肺血管造影 高分辨率CT能够清晰地显示肺实质的图像，有助于确诊肺间质性疾病和肺气肿。高分辨率CT可以帮助确诊临床上怀疑的PVOD患者。PVOD的特征是间质水肿，小叶中心型斑片状模糊影，呈毛玻璃状，小叶间隔增厚；其他的表现包括淋巴结病及胸腔积液54。肺毛细血管多发血管瘤的CT表现为双侧弥散性小叶间隔增厚和小叶中心型局限斑片影。增强CT血管造影术在确诊CETPH是否能够外科手术是很有帮助的。它可以很清晰地呈现典型的CETPH的影像学特征，如完全的充盈缺损，条和片状，不规则的血管内膜，其精确性和可靠性能与数字减影血管造影媲美55, 56。采用这种技术可以使支气管动脉网络清晰成像。 传统的肺血管造影（术）在很多研究中心诊断CTEPH患者中还是必须的手段，尽管这类患者也能从PEA中受益。严重的PH患者在有经验的医生操作下，仍能安全顺利地开展该项检查。血管造影术在诊断血管炎和动静脉畸形中也是很有帮助的。 7.1.8 心脏（核）磁共振影像学 心脏（核）磁共振影像提供了一种直接的评价右室大小，形态，功能和无创评价血流动力包括心排血量，CO，肺动脉扩张，右室重量的方法57。心脏（核）磁共振影像特别适合通过血流动力学检测，评估患者预后。心排血量降低，右室舒张末期容积增大，基线左室舒张末期容积降低投提示预后不良。在一系列的预后指标中，右室舒张末期容积增加是最主要的右室功能衰竭的标志。 7.1.9 血液检查和免疫学检查 每位患者都要求做常规血生化，血液病学，甲状腺功能等检查。血清学项目在确诊CTD，HIV，肝炎等是很重要的。超过40%以上的IPAH患者抗核抗体升高，一般滴度较低（1：80）59。通过这些检查，主要排除系统性硬化症，因为该种情况很容易发展到PAH。抗着丝粒抗体和其他的抗核抗体如dsDNA，抗-Ro，U3-RNP，B23，Th/To在限制性硬皮病患者中经常呈阳性。各种弥散性硬皮病患者中，U3-RNP呈典型阳性。系统性红斑狼疮患者中，常发现抗心磷脂抗体阳性。CETPH患者需进行凝血功能检查包括抗-磷脂抗体，狼疮抗凝物，抗心磷脂抗体等。HIV检查是强制性的。超过2%的肝病患者会发生PAH，因此，如果有临床表现，肝功能检查和肝炎血清学检查也是必须做的。在PAH患者中甲状腺疾病也不少见，如果病程急剧变化应该想到进行甲状腺功能检查。 7.1.10 腹部超声诊断 腹部超声检查可以排除肝硬化和门脉高压。应用造影剂和彩色多普勒超声能够提高准确率61。门脉高压可以通过右心导管检查阻塞静脉和非阻塞静脉压力差确诊62。 7.1.11 右心导管和血管反应性 RHC是确诊PAH，评估血流动力学损伤严重程度及测试血管反应性的标准方法。在有经验的中心实施RHC的并发症发生率（1.1%）和死亡率（0.055%）都非常低63。 下面的参数在检查中必须记录：PAP（收缩，舒张，平均），右房压，PWP，右室压。热稀释法或Fick 法计算CO时必须重复三次。如果有体肺分流，计算CO应采用Fick法。上腔静脉，肺动脉，体动脉血氧饱和度也应同时检测。这些指标在计算PVR时都需要。精确测量PWP有助于鉴别左心疾病造成的PH。在罕见病例中，左心导管直接测量左室舒张末期压力也是必要的。PWP大于15mmHg排除毛细血管前PAH。最难的鉴别诊断是左室射血分数正常，但舒张功能失调的心力衰竭（见9.1节）64。这类人群中， PWP静息时轻度升高或在正常的上限。运动血流动力或容量负荷会使PWP不成比例的增加，尽管这种相关性还有待进一步的验证。冠脉造影在有冠脉疾病或心绞痛或下述其他疾病如双肺移植，CTEPH中有肺动脉内膜剥脱的患者可能也需要酌情采用。 PAH患者中，右心导管做急性血管扩张试验能鉴别出可长期应用钙离子拮抗剂的患者（见7.3.3）65, 66。采用的试验药物必须是安全，半衰期短，易于操作，对体循环影响小的药物。目前最常用的是NO（表9）66；根据以往的经验65-68，静脉注射的依前列醇或腺苷也能替代NO。（但是有扩张体循环的危险）（表10）。 吸入伊洛前列环素和口服西地那非能获得很好的扩张血管的作用。它们能否作为CCB治疗的筛选药物还没有相关的研究。由于副作用很多，口服或静脉CCB不推荐为试验用药。阳性反应（急性血管扩张者）的标准为：平均PAP下降10mmHg，绝对值小于等于40mmHg，CO升高或不变66。只有10%左右的IPAH的患者呈阳性。阳性反应者对长期大剂量的CCB呈持续反应。他们可以在长期的CCB治疗中获益。半数的IPAH阳性反应者中对CCB的长期反应也是阳性66，这部分患者可以采用单一的CCB治疗。急性血管扩张试验和CCB长期治疗在其他类型的PAH（遗传性PAH，CTD，HIV感染）中的作用不如IPAH患者中研究的清楚。尽管如此，专家们仍然推荐在这些患者中进行血管扩张反应试验，以观察阳性者是否能从CCB的长期治疗中获益。没有资料支持伴有CHD的PH患者能从长期CCB治疗中获益，因此在这部分患者中是否要急性血管扩张反应试验是有争议的。在表4中的分类2，3，4，5类患者中不推荐进行该项试验。 表11总结了右心导管检查核血管扩张反应试验。 7.1.12 诊断策略 诊断策略如图1所示：首先从临床更加常见的肺高血压类型考虑开始（类型2-左心疾病和类型3-肺部疾病），然后鉴别类型4-CTEPH，最终确诊不同类型的类型1-PAH和罕见的类型5。 肺动脉高压在下列情况时应该考虑，特别是患者没有明显的普通心血管和呼吸系统的危险因素时。劳累性呼吸困难，晕厥，心绞痛和或进行性运动耐力下降。对于可能引起肺动脉高压的疾病和危险因素要特别关注，如家族史，CTD,CHD,HIV感染，门脉高压，溶血性贫血或有服用过照成肺动脉高压的减肥药史（表8）。在日常的临床工作中，容易忽视肺动脉高压，通常是由于经胸腔超声检查其他疾病时，无意发现了肺动脉高压的存在。 如果无创检查符合肺高血压的诊断包括临床病史，症状，体征，ECG，胸片，经胸腔心超，需行肺功能（包括夜间血氧监测）和高分辨率CT确诊是否是类型2-左心疾病和类型3-肺疾病引起的肺高血压。如果排除这些疾病或肺高血压的程度与基础疾病不相符合，应寻找导致肺高血压的其他更加少见的病因。应行通气/灌注扫描检查，如果发现多处肺段灌注缺损，应考虑CTEPH。确诊CTEPH应采用胸部CT，右心导管和选择性肺血管造影术。CT扫描也能帮助诊断类型1-PVOD。如果通气/灌注扫描显示正常或仅显示亚段斑片灌注缺损，可以试验性诊断类型1-PAH或更加少见的类型5。表12进一步概括了PAH的诊断和临床处理。其他的实验室检查，包括血液学，生化学，免疫学，血清学和超声检查有助于确诊。开胸活检有潜在的死亡危险，且很少改变诊断和治疗，因此在PAH患者中不鼓励常规活检。 表13中推荐了诊断策略。 7.2 严重程度评估 在肺动脉高压的诊断和制定治疗方案之间，我们需要评估患者病情的严重程度。在选择初始治疗方案、估计治疗疗效及调整治疗方案时，临床评估都起着关键的作用。 7.2.1 临床表现、超声心动图和血流动力学参数 临床表现和血流动力学参数包含有重要的预后信息，这些信息可能可以指导临床管理。只是，这些数据是由一组患者的信息统计得来的，可能并不能准确的反映单个人的预后，且肺动脉高压的病因对患者的预后也有显著影响。 如果忽略不同测量者之间的观察差异，WHO心功能分级（WHO functional class，WHO-FC）（表14）仍然能有效得预测生存率。以前的数据显示未经治疗的特发性肺动脉高压（IPAH）或遗传性肺动脉高压患者WHO-FC 级的平均存活时间为6个月，WHO-FC级的为2.5年，WHO-FC和级为6年8。年龄65岁的先天性肺动脉高压患者出现运动能力下降、晕厥、咯血和右心室衰竭等表现时提示预后差。 心超可以提供许多信息，对心包积液70, 71、右心房面积指数71、左心室偏心指数71和右心室多普勒指数72, 73等信息进行多变量综合分析有重要的预后价值。而由三尖瓣返流速度估算得到的肺动脉收缩压（systolic PAP）不能预测预后71。已有报道认为三尖瓣环收缩期运动幅度（TAPSE）（三尖瓣环平面收缩期偏差）也有预后价值74。 右心导管检查（RHC）测得的静息血流动力学参数，包括肺动脉氧饱和度、右心房压、心输出量、肺血管阻力和显著的血管扩张反应性，可以预测患者的预后8。肺动脉压也可以预测预后，但可靠性较低，因为在疾病的终末期时，右心室衰竭反而会导致PAP降低。部分研究提示动脉氧饱和度降低、收缩压低和心率增快的患者预后较差75。 有一个公式（由右房压、心脏指数和肺动脉压组成的）可用于预测预后8，但其临床实用性目前仍不清楚。 7.2.2 运动能力 6分钟步行试验（6-minute walking test，6MWT）和心肺运动测试普遍用于客观评价肺动脉高压患者的运动能力。 6分钟步行试验操作简单、花费少、可反复测试且已有很好的规范77，主要记录行走距离、（劳力性）呼吸困难分级（Borg表）和指（末）氧饱和度。行走距离332m78或10%80提示肺动脉高压患者预后不良。静推依前列醇治疗3个月，6分钟步行距离绝对值380米的特发性肺动脉高压患者可以提高存活率，但基线水平增加并没有提高生存率79。6分钟步行距离增加仍然是许多肺动脉高压随机对照试验的主要终点。然而，在肺动脉高压亚组中，该试验并没有得到充分的证实，且受到体重、性别、身高、年龄和患者运动积极性的影响77。 心肺测试连续记录随着运动，换气和通气的变化量。肺动脉高压患者无氧代谢阈值和最大运动量时的氧耗量与疾病的严重程度呈负相关；最大工作速率，最快心率，氧脉搏和通气效率也随病情逐渐严重而降低81。通过对临床表现、血流动力学和运动参数综合分析，最大耗氧量（10.4mlO2/kg/min）和运