课件：调血脂药与抗动脉粥样硬化药.ppt

,第二十七章,调血脂药与,抗动脉粥样硬化药 Lipid-modulating and Antiatherosclerotic Drugs 中国药科大学中药药理教研室,2,大纲要求,1、掌握：调血脂药物的分类及代表药，HMG CoA还原酶抑制剂、考来烯胺、普罗布考的药,理作用、作用机制、临床应用及不良反应。,2、熟悉：烟酸，多烯脂肪酸类，苯氧酸类，抗,氧化剂抗动脉硬化作用。,3、了解：血脂及动脉硬化的关系，保护动脉内,皮药硫酸多糖类的药理作用。,3,概述,略,4,第一节 调血脂药,一 降低TC和LDL的药物,（一）他汀类,羟甲基戊二酸甲酰辅酶A（3-hydroxy-3-,methylglutaryl CoA，HMG-CoA）还原酶抑制剂,洛伐他汀（lovastatin）,辛伐他汀（simvastatin）lovastatin的甲基化衍生物 普伐他汀（pravastatin）美伐他汀的活性代谢产物 氟伐他汀（fluvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin）,一 降低TC和LDL的药物 HMG-CoA还原酶是合成胆固醇的限速酶； 他汀类化学结构中开环羟基酸部分与HMG- CoA的化学结构十分类似； 因此，可于胆固醇合成的早期阶段，竞争性 地抑制HMG-CoA还原酶；抑制肝细胞合成胆固 醇，使胆固醇含量减少。 5,第一节 调血脂药,及作用机制,6,【药理作用】,2 非调血脂 作用,一）他汀类 他汀类有明显的调血脂作用,对LDLC的降低作用最强， TC次之 1 调血脂作用 降TG作用很弱 调血脂作用呈剂量依赖性，用药2周出现明显 疗效，46周达高峰 HDLC略有升高。 1 改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物,质的反应性,2 抑制血管平滑肌细胞（VSMCs）的增殖和迁 移，促进VSMCs凋亡 3 减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动 脉粥样硬化斑块稳定和缩小 4 降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程 的炎性反应,5 抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能 6 抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物,7,肝中LDL受体表达 LDL IDL清除,肝中Apo B-100合成 VLDL合成,一）他汀类 HMG-CoA还原酶 Ch合成,第一节 调血脂药,【临床应用】,3 也可用于 型糖尿病和肾病综合征引 起的高Ch血症 8,2 对于病情较严重者可与胆汁酸结合树 脂合用。,一）他汀类 1 主要用于杂合子家族性和非家族性 a、 b和型高脂蛋白血症,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物,9,【不良反应及 注意事项】,2）转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK） 升高。,3） 偶有横纹肌溶解症,与苯氧酸类如 吉非贝齐、烟酸类、红霉素、环孢素合 用可加重，应引起重视 4）孕妇及有活动性肝病（或转氨酶持,续升高）者禁用,一）他汀类 1）较少而轻，大剂量应用时患者偶可 出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛 等暂时性反应。,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物,二） 胆汁酸结合树脂 考来烯胺（消胆胺，cholestyramine） 考来替泊（降胆宁，colestipol） 此类药物进人肠道后不被吸收，与胆汁酸牢固结合阻 滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用，从而大量消耗Ch，使 血浆TC和LDL-C水平降低。 其强度与剂量有关， apo B也相应降低，但 HDL几 无改变。 对TG和VLDL的影响较小。 10,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物,11,CH 吸收,肝CH,CH 转化成胆汁酸,【作用机制】,CH,7- 羟化酶 肝,胆汁酸,肠道,胆汁酸重吸收,考来烯胺,胆汁酸,肠道,络合物,排出体外,7- 羟化酶活性,肠胆汁酸,重吸收,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂,肝CH,肝细胞表面LDL受体 LDL 向肝中转移 LDL清除 LDL-C、TC,HMGCoA还原酶活性 肝合成CH 与HMGCoA还原酶抑 制剂合用 ， 降脂作用增强 12,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂,二） 胆汁酸结合树脂 【临床应用】 适用于 a及 b及家族性杂合子高 脂蛋白血症 对纯合子家族性高 Ch血症无效 对 b型高脂蛋白血症者，应与降 TG和 VLDL的药物配合应用。 13,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂,二） 胆汁酸结合树脂 【不良反应】 少数人用后可能有便秘、腹胀、暧气和 食欲减退等，一般在两周后可消失，若 便秘过久，应停药。 偶可出现短时的转氨酶升高、高氯酸血 症或脂肪痢等 可干扰脂溶性维生素吸收。 14,第一节 调血脂药,降低TC和LDL的药物 胆汁酸结合树脂,15,二、降低TG及VLDL的药物 (一)贝特类 【药理作用】 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用。 能降低血浆TG、VLDLC、TC、LDLC； 能升高HDLC。,但是各种贝特类的作用强度不同，吉非罗齐、非诺 贝特和苯扎贝特较强,非调脂作用有抗凝血、抗血栓和抗炎性作用 等，共同发挥抗动脉粥样硬化的效应。,第一节 调血脂药,【作用机制】,第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物,（一）贝特类 1）抑制乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪酸从脂肪 组织进入肝合成TG及VLDL 2） 增强LPL活化，加速CM和VLDL的分解代谢 3） 增加HDL的合成，减慢HDL的清除，促进胆,固醇逆化转运 4） 促进LDL颗粒的清除。研究发现非诺贝特能 激活类固醇激素受体类的核受体-过氧化物酶体增 殖激活受体（peroxisome proliferator activated receptor-, PPAR-），调节LPL、 apoC、apoAI等基因的表达，降低apo C转 录、增加LPL和apoAI的生成。 16,一）贝特类 【临床应用】 用于原发性高 TG血症 对III型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有 较好的疗效 亦可用于型糖尿病的高脂蛋白血症 17,第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物,二）烟酸（nicotinic acid） 【药理作用】 降低血浆TG和VLDL，降低LP（a） 【作用机制】 烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶 的活性降低，脂肪组织中的TG不易分解出FFA, 肝合 成TG的原料不足，减少VLDL的合成和释放, 使LDL来 源减少。烟酸还抑制TXA2的 生成，增加PGI2的生成，发挥抑制血小板聚集 和扩张血管的作用。 18,第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物,19,【作用机制】,升高 HDL是由于使 TG浓度降低导致 HDL,分解代谢减少所致,有利于 Ch的逆行转运,烟酸降低细胞cAMP的水平，使脂肪酶的活 性降低，脂肪组织中的 TG不易分解出 FFA,第一节 调血脂药,20,二）烟酸（nicotinic acid） 【药理作用】, ,烟酸为维生素B族之一，大剂量烟酸能降低血清TG， 预防实验性动脉粥样硬化，并证明其抗动脉粥样硬化 作用与在体内转化烟酚胺的作用无关； 烟酸降低血浆TG和VLDL，服后14h生效。 降低LDL作用慢而弱，用药57日生效，35周达 Emax 与胆汁酸结合树脂伍用，作用增强， 升高血浆 HDL,最近认为烟酸是少有的降低LP(a)的药物,第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物,二）烟酸（nicotinic acid） 【临床应用】 广谱调血脂药，对b和型最 好。适用于混合型高脂血症、高TG血症、低HDL 血症及高LP（a）血症。 【不良反应及注意事项】皮肤潮红及瘙痒，刺 激胃黏膜，加重或引起消化道溃疡，偶有肝功 异常血尿酸增多、糖耐量降低等。溃疡病、糖 尿病及肝功异常者禁用。 21,第一节 调血脂药 二、降低TG及VLDL的药物,三、降低Lp（a）的药物, ,脂蛋白（a）（Lp（a） 是血浆中一种特殊的 脂蛋白，其理化性质和组成与LDL有很大的共同 性 流行病学调查证明，血浆 LP（a）升高是动脉粥 样硬化的独立危险因素，也是PTCA后再狭窄的 危险因素。 降低血浆 LP（a）水平，已经成为防治AS研究 的热点。 22,第一节 调血脂药,23,第二节 抗氧化剂,氧自由基（oxygen free radical）在动脉粥样硬化,的发生和发展中发挥重要作用。,1）氧自由基可使血管内皮损伤；已经证明Ox-LDL影响,动脉粥样硬化病变发生和发展的多个过程，,2）LP（a）和VLDL也可被氧化增强致动脉粥样硬化作,用；,3）具抗动脉粥样硬化效应的HDL也可被氧化，转化为致,动脉粥样硬化因素。,因此，防止氧自由基脂蛋白的氧化修饰，已成为阻止动,脉粥样硬化发生和发展的重要措施。,24,第二节 抗氧化剂,第二节 抗氧化剂 普罗布考（丙丁酚，probucol）, ,【药理作用】 为疏水性抗氧化剂，抗氧化作用强（为维生素E的5-6 倍），进人体内分布于各脂蛋白，本身被氧化为普罗布 考自由基，阻断脂质过氧化，减少脂质过氧化物的产 生，减缓动脉粥样硬化病变的一系列过程。 能抑制 HMG COA还原酶，使Ch合成减少 并能增加 LDL的清除，血浆 LDLC水平降低 ，HDL-C降低30%，.对VLDL、TG影响较少 提高 HDL数量和活性，增加 HDL的转运效率，使Ch逆转 运清除加快。 25,第二节 抗氧化剂,第二节 抗氧化剂 【作用机制】 普罗布考的抗动脉粥样硬化作用可能是抗氧化和调 血脂作用的综合结果。 1抗氧化作用 2调血脂作用 3对动脉粥样硬化病变的影响 【临床应用】 用于各型高 Ch血症 对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有 效。 有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。 26,第二节 抗氧化剂,27,第三节 多烯脂肪酸 n3型多烯脂肪酸 二十碳五烯酸（ eicosapentaenoic acid， EPA） 二十二碳六烯酸（ docosahe。enolc acid, DHA） 1调血脂作用, ,降低 TG及 VLDL TG的作用较强， 升高 HDL C，明显升高 HDL2， apo A apo A 比值明显加大。 DHA能降低 TC和LDLC，而 EPA作用弱,n3型多烯脂肪酸 2非调血脂作用, ,抗血小板聚集、抗血栓形成和扩张血管的作 用 抑制VSMCS的增殖和迁移 增加红细胞的可塑性，改善微循环 对动脉粥样硬化早期的白细胞一内皮细胞炎 性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作 用。 28,第三节 多烯脂肪酸,n3型多烯脂肪酸 【临床应用】 适用于高 TG性高脂血症。对心肌梗死患 者的预后有明显改善 亦可用于糖尿病并发高脂血症等。 29,第三节 多烯脂肪酸,30,思考题,、叙述他汀类的作用机制及应用。,、试述调血脂药的分类及代表药。,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，网络软件设计