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,女 人 的 一 生,女性的一生与卵巢,青春前,生育期,绝经后,青春发育(11-13岁),绝经 (48岁),卵巢,女性的性腺 周期性排卵 分泌性激素,多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome, PCOS),昆明医学院附属第一医院 黄 学 惠 教授,Stein-Leventhal Syndrome 1935,Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries Stein I.F. and Leventhal M.L. (1935). Am. J. Obstet. Gynecol. 29:181-189. Wedge Resection restored normal menses,概念：PCOS是一种生殖功能障碍与糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征。持续无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗时是其重要特征，是生育期妇女月经紊乱的最常见原因,PCOS（PolyCystic Ovary Syndrome） 又名：Stein-Leventhal Syndrome,患 病 率,PCOS是一种十分常见的妇科内分泌疾病 育龄妇女中PCOS的患病率为5%-10%（Legro,1999） 妇科内分泌临床上约占20%-60%，闭经妇女中占25% 无排卵不育症妇女中约占1/3，辅助生育技术助孕的病人中约占50%,遗传学说 PCOS呈家族群居现象, 家系分析得出 以常染色体显性和X连锁显性等不同遗 传方式的结论 非遗传学说 宫内环境影响成年个体内分泌状态； 青春期患有贪食的女性常发生PCOS； PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病,病 因,病因复杂，确切病因仍不清,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,临床表现,月经失调：月经稀发居多，闭经次之。 不孕 ：大部分为原发不孕，部分为继发不孕。多由无排卵所致.,肥 胖,超重或肥胖：PCOS中50以上的病人是有肥胖,始于青春期前后，渐进性。多伴发高胰岛素血症和糖代谢异常。,肥 胖,体重指数（body mass index,BMI）以体重（kg）/身高（m）2表示之。 女性BMI23为超重 肥胖前期 23 24.9 度肥胖 2529.9 度肥胖 30 WHR（腰/臀比例） 0.80 标准体重：成年妇女标准体重（kg）=身高（cm）-105。 若实测超过标准体重10%以上 为超重，超过20%以上为肥胖,谁 与 我 争 美,高 雄 激 素 症 状,多毛：分布于唇上、下颌、乳晕周围、脐下正中线、耻骨上、大腿根部等处，性状粗硬而长、着色深。,高 雄 激 素 症 状,痤疮：多见于面部，如前额、双颊等，胸背、肩部也可出现。最初表现为粉刺，以后可演变为丘疹、脓疱、结节、囊肿、瘢痕等。,黑棘皮症 当有胰岛素抵抗合并雄激素过多时常出现黑棘皮症。可发生于颈背部、腹股沟、腋下及阴唇这些经常运动的地方发现皮肤呈灰棕色、片状的角化过度 ，呈灰褐色，皮肤增厚。,The Faces of PCOS,PCOS临床表现的多样性,有许多PCOS妇女的内分泌是正常的，PCOS妇女中月经不规律者仅占20%44% PCOS病人也并非都有典型 超声PCO表现，有些PCOS患者可有正常的卵巢 多囊卵巢的高雄激素症妇女，也可有正常的月经。 正常 典型PCOS表现,Matsunaga等将PCOS 的超声形态分为二类：,周边囊泡型（Peripheral cystic pattern, PCP）：小囊泡排列于卵巢的包膜下,Matsunaga等将PCOS 的超声形态分为二类：,普通囊泡型（General cystic pattern, GCP）：小囊泡分布于整个卵巢,The Polycystic Ovary,PCOS 诊断标准回顾,Nat. Rev. Endocrinol,2011,7:219231,2/3,1/2,核心都是排除其他疾病,Diagnosis of PCOS,PCOS诊 断中国行业标准,疑似PCOS 月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。 另外，再符合下列2项中的一项： 高雄激素的临床表现或高雄激素血症； 超声表现为PCO。,中华医学会妇产科分会内分泌学组 2011年6月,PCOS诊 断中国行业标准,确诊PCOS 具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。 排除疾病 迟发型先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征 、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常 、高催乳素血症。,中华医学会妇产科分会内分泌学组 2011年6月,PCOS的判断标准,月经异常 月经稀发:月经周期长度为35d6月。 闭经：继发闭经（停经时间6月）常见； 原发闭经（16岁尚无月经初潮）少见 不规则子宫出血：月经周期或经期或经量无规律性。 ； 月经规律并不能作为判断有排卵的证据； 基础体温（BBT）、B超监测排卵、月经后半期孕酮测定等方法明确是否有排卵；,LH,LH,LH/FSH2-3。,内分泌检查,高雄激素血症：卵巢来源和肾上腺来源的雄激素均增高。 雌酮与雌二醇比例失调:雌二醇恒定于较低水平；E1水平升高，E1/E21。 高胰岛素血症 高泌乳素血症。轻度升高,内分泌检查,PCO,超声检查 卵巢：体积增大，每个切面见8-10个以上直径2mm-8mm小卵泡，无优势卵泡，卵巢边缘回声增强、增宽。间质不同程度地增生，回声增强。 阴道超声较准确；无性生活者，可选择经直肠超声检查 早卵泡期 (月经规律者)或无优势卵泡状态下超声检查； 卵巢体积计算：0.5长宽厚（ml）； 卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描； 卵泡直径10mm：横径与纵径的平均数。,盆腔超声检查,超声检查前应停用口服避孕药至少1个月； 在月经规则患者中应选择在月经周期第3d5d检查； 月经不规律者若卵泡直径10mm或有黄体出现， 应在下个周期复查；,Polycystic ovary (PCO) Ovarian vol 10 ml or 12 small follicles (2-8 mm) Peripheral distribution Increased stromal vol (Jonard et al, 2003),Normal ovary Few follicles Random distribution No increased stroma,多囊卵巢（PCO）与PCOS是两个不同的概念：,PCO只是一个形态学上的体征，只表现为卵巢呈多囊性改变，PCO可存在于无明显内分泌异常的妇女中，或PCO不一定伴有内分泌综合征的改变。 PCO并非PCOS所特有，见于2030%的正常育龄妇女、下丘脑性闭经、高PRL血征 或分泌GH肿瘤；,青春期PCOS的诊断,青春期PCOS是需要治疗的，但目前青春期PCOS尚无成熟的诊断方法 初潮后23年未建立规律周期不能诊断PCOS，而可以针对患者的需求进行相应的治疗 多数青春期PCOS可用孕激素调整月经周期 高雄激素症状者可以使用达英-35降雄激素 肥胖者可以使用二甲双胍等,青春期PCOS：不急于诊断，但要积极治疗,PCOS的治疗,治疗原则,PCOS病因未明, 难根治，应采取规范化和个体化的对症治疗； PCOS患者不同年龄和治疗需求不同，临床处理依据： 患者主诉 治疗需求 代谢改变,基础治疗-减肥,生活方式干预 运动，改变生活方式和节奏； 减轻体重。1015%，可使糖耐量降低好转，部分患者可恢复自发月经，甚至排卵受孕。,减肥 最安全、最经济的治疗方法,减肥 最安全、最经济的治疗方法,饮食结构的改变 -节食,一篇文献报导,报导了67名不育2年以上、BMI大于30的这样一组人，进行了6个月的每周3小时的小组聚会，以帮助建立健康的生活模式。 小组聚会是一种互相鼓励的形式，这种形式是非常重要的。经过6个月的治疗，BMI可以下降到10，60个人自然排卵，52个人怀孕了。,治疗目标,有生育要求患者的治疗目的： 促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠,治疗目标,无生育要求患者的治疗目的 ： 近期目标： 调节月 经周期 、治疗多毛和痤疮 、控制体重 远期目标： 预 防糖尿病 、保护子宫内膜 ，预 防子宫内膜癌 、心血管疾病 。,有生育要求患者的治疗,基础治疗 高雄激素血症的治疗,适应证：高雄激素血症或高雄激素临床表现 种类：各种短效口服避孕药，达英-35为首选 注意事项: PCOS患者是特殊人群，常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化 对于青春期女孩在应用OC前应做充分的知情同意 服药前排除口服避孕药的禁忌症,达英-35作用机制,乙炔雌二醇：升高性激素结合球蛋白，以降低游离睾酮水平 ； 醋酸环丙孕酮： 1. 抑制P450c1717 20裂解酶活性 ，减少雄激素合成； 2. 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体 ，阻断外周雄激素的作用 3. 通过下丘脑-垂体轴的反馈降低高雄激素生成，增加对氯米芬的敏感性,达英-35的用法,用法：1片 qd 月经周期的D5开始用 疗程： 最短（见疗效）： 降雄激素及座疮3-6个月； 多毛6-9个月； 有生育要求停止达英治疗后即可开始促排卵或自然妊娠。 最长（安全）：未出现说明书所说的禁忌症,基础治疗 胰岛素抵抗的治疗,研究表明，非肥胖的PCOS患者中高胰岛素血症约占30%，肥胖PCOS患者中则约70%。 适应证：胰岛素抵抗的患者, 首选二甲双胍 (格华止) 机制： 1. 增强周围组织对葡萄糖 的摄入 2. 抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性 3. 减少餐后胰岛素分泌 4. 改善胰岛素抵抗可以增加对 CC 的敏感性 。 将会 提高促 排卵药物 的促排卵效果,基础治疗 胰岛素抵抗的治疗,二甲双胍可以拮抗高雄激素引起的子宫内膜胰岛素抵抗。 二甲双胍不增加正常子宫内膜的葡萄糖代谢，对于单纯高雄激素血症的患者，即使没有全身的胰岛素抵抗，口服二甲双胍既可以改善子宫内膜局部的生长状态和容受性。,二甲双胍的用法,一般剂量为1500 mg/日。 二甲双胍治疗 34月月经恢复率1/4，治疗6月以上月经恢复可达5090%说明其治疗周期长，见效慢 低剂量逐渐增量法(减轻副作用): 500mg Qd *3-4天 500mg Bid* 3-4天 500mg Tid*3-4天 用餐时服,2019/8/20,55,可编辑,促排卵治疗,一线促排卵治疗 二线促排卵治疗 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）,PCOS 患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血 症，多数文献报道，存在高雄激素血症和胰岛素抵 抗时 ，先采用达英-35 和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。,促排卵前必须做到：,体重控制是PCOS促排卵的优先步骤,减轻体重是PCOS伴肥胖患者的第一位的治疗，理想的体重减轻至少要达到5%； 肥胖除了伴发其它的风险，如冠心病和糖尿病，还影响卵母细胞质量和妊娠结局； 克罗米芬抵抗的发生，多归因于游离睾酮升高、高胰岛素血征、糖耐量异常、肥胖的情况，体重控制后可以很好地改善卵巢反应和排卵； 临床上需注意到体重正常妇女的腹型肥胖；,Human Reproduction 2008; 23, No.3 pp. 462477,一线促排卵治疗克罗米芬用法,从自然月经或撤退（黄体酮20mg/Qd，肌注 3天）出血的第5天开始，50mg/日，共5天，如无排卵则每周期增加50mg/日直至150mg/日 有满意排卵者不必增加剂量，如卵泡期长或黄体期短说明剂量低可适当增加剂量,PCOS促排卵方案 氯米芬（克罗米芬）CC,克罗米芬（Clomiphene Citrate,CC）作用机制： 类雌激素结构，竞争结合雌激素受体，阻断内源性雌激素的负反馈作用，促进促性腺激素释放激素（GnRH）释放诱导卵泡发育 有抗雌激素，使宫颈粘液变粘稠，不利精子穿入 卵泡液A/E比值升高，不利于孕卵发育，排卵率高达80，受孕率仅40 内源性雌激素不足，可配伍少量雌激素如补加乐 用法 克罗米芬50mg/d150mg/d 5天月经第5天开始 月经第10天监测排卵 当卵泡直径达20mm 用HCG 5000u10000u im st 注意避免OHSS发生,促排卵治疗的基本方案,克罗米芬或来曲唑 HCG B超复查 黄体酮 HMG +-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24,B超监测卵泡,克罗米芬抵抗定义,自然月经或撤退出血第5天起克罗米芬50 mg/日5天；一种剂量无 效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日5天无排卵为克罗米芬抵抗,CC抵抗定义,CC50mg/日，5天 CC100mg/日，5天 CC150mg/日，5天 无排卵，为抵抗,克罗米芬, 用CC后排卵率为7590% 妊娠率仅为3040% 高排卵率、低妊娠率的原因 （1）黄体功能不足：约5% （2）宫颈粘液分泌不良：约1015% （3）卵泡未破裂黄素化综合征（LUFS）：2640% 正常妇女中为9% （4）卵子质量欠佳,二线-促性腺激素治疗,种类：hMG、纯FSH药物，高纯度FSH（HP-FSH）和基因重组FSH（r-FSH），r-FSH中几乎不含LH量，特别适用于PCOS患者 用法：低剂量少量递增的FSH方案 并发症：多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征,促性腺激素治疗,需反复超声和雌激素监测 排卵4个或4个以上时，OHSS的可能性极大提高，有4个及以上卵泡直径16mm，应取消该周期 具备盆腔超声及雌激素监测条件，且有治疗OHSS和减胎技术的医院才能开展促性腺激素治疗 用药前须作有关不育彻底检查除外其他不育因素,地塞米松（DEX）,抑制肾上腺源雄激素 0.5mg睡前，早卵泡期开始，监测卵泡发育到成熟后停，加HCG 有报道CC+DEX比CC+安慰剂 排卵率 75%比15% 妊娠率 40%比5%,来 曲 唑, 结构上及药理上与克罗米芬相似 排卵率与妊娠率均与克罗米芬相似 用法：月经周期第37天服用25 50mg /d 一般在克罗米芬治疗失败时使用,3. 促性腺激素释放激素（GnRH）,脉冲形式给药 使用静脉注射泵 每90分钟给药15g 优点：可引起FSH和LH以恰当的比例释放 单个卵泡发育 降低OHSS和多胎的发生 排卵率约为50% 在PCOS，疗效不如HMG,修整内膜促进着床,PCOS患者由于长期的无排卵及高雄状态，子宫内膜受体异常，尤其是雄激素受体的增加，使受精卵着床受阻 为改善、触动促进子宫内膜的容受性进行子宫内膜的修整 方法：月经第10天当检测排卵内膜达0.8cm时用小的刮匙于子宫前壁或后壁轻轻刮一周，并刮一匙送病检，同时可了解内膜状况,手 术 治 疗,1、 卵巢楔切术现由于易发生术后粘连，现已很少应用,2、腹腔镜下卵巢电灼术和激光汽化术 药物促排卵治疗无效时,方 法：,每侧卵巢打孔15-20个左右 破坏部分卵巢皮质 使雄激素水平暂时下降 通过反馈作用使FSH分泌增加 LH/FSH比值改变-自发排卵 50%的PCOS患者可由此获得妊娠 疗效与卵巢楔切术相同,腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）,术后妊娠率为37%-73%，多在术后6月内有效 流产率从54%降低到17%，循证医学评价未证实之. 并发症：盆腔粘连(0-100%) 循证医学评价:没有证据表明在CC抵抗的PCOS患者进行LOD与Gn的出生率和流产率有明显差别，但LOD减少多胎妊娠，需对LOD对卵巢功能的远期影响进行研究。,Farquhar C. Cochrane Data System Rev.2005,试管婴儿,典 型 病 历,患者25岁,月经稀发2年、不育1年、BMI达到将近40，有多毛、有黑棘皮征、超声有多囊改变，从这些临床表现看，已经可以诊断是PCOS了。三条都符合。 激素水平检查还有一些是增高的，睾酮水平也是增高的，基础体温是单相的、排卵是没有的。,典 型 病 历,通过鼓励锻炼、饮食控制，10个月以后体重下降了14，各项激素水平也趋于正常，月经转为规律，有时候能够排卵，有时候不能够排卵，我们再经过CC促排卵以后病人就正常怀孕了。,十个月后,十个月前,十个月前,十月怀胎一朝分娩,无生育要求PCOS治疗,治疗目的： 近期目标：为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重； 远期目标：为预防糖尿病、保护子宫内膜，预防子宫内膜癌、心血管疾病 治疗方法 生活方式调整 口服避孕药（OC，Oral Contracptive） 孕激素 胰岛素抵抗的治疗二甲双胍,生活方式调整,控制饮食 运动 改变生活方式、戒烟、戒酒 通过行为方式调整，减轻体重以改善胰岛素抵抗，体重降低至正常范围可以阻止PCOS长期发展的不良后果，如糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等代谢综合征,口服避孕药（OC）,适应证：高雄激素血症或高雄激素临床表现 种类：各种短效口服避孕药，达英-35为首选 注意事项: PCOS患者是特殊人群，常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化 对于青春期女孩在应用OC前应做充分的知情同意 服药前排除口服避孕药的禁忌症,适应证 无明显高雄激素临床和实验室表现 及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者可单纯定期孕激素治疗，以恢复月经 种类 安宫黄体酮 琪宁 达芙通,孕激素治疗,孕激素治疗,MPA 6mg/日，每月10天以上，至少每两个月撤退出血一次 琪宁（黄体酮胶丸） 200mg/日，分12次服，每月1014天 达芙通（地屈孕酮片） 20mg/日，分12次服，每月1014天,孕激素,适应证： 无高雄激素临床表现和高雄激素血症且无胰岛素抵抗的无排卵患者。 用法： 安宫黄体酮 6 m g d ， 每月服用1 0 d以上， 至少 2个月撤退出血1次，以保护子宫内膜。 优点： 恢复规律月经，保护子宫内膜，可减少子宫内膜癌的发生； 费用较低。 缺点： 内分泌状况和代谢状况无改善；多囊卵巢本身无改善；高雄激素状况无改善。,治疗方案的选择,未婚的少女 避孕药周期、黄体酮周期、中药治疗： 避孕药 D5-D25，每天1片，共3-6个周期； 口服甲羟孕酮每天4-5片，共 10天； 肥胖者加用二甲双胍 0.5g/次，3次/天,长期使用.,病例二,一般资料： 姓名：茅 性別:女 出生日期：1994年 5月2日 年齡:18岁 职业：学生 身高： 168cm 体重：55 kg 门诊日期：2011年5月9日,主诉,月经不规则3年，闭经6月,现病史,患者12岁初潮，其后月经有一年未行，14岁后月经又断断续续，时而3月一行，时而6月一行，经量有时极少，有时月经淋漓不尽达3周之久。曾间断口服乌鸡白凤丸、当归调经丸、安宫黄体酮等中西药治疗，近半年患者再次闭经，面部痤疮严重，脱发明显，被同学嘲笑自觉问题严重，故来医院就诊.,月经史,初潮：12岁 周期：60180天 经期：221天 经量及伴随症状：月经量少，无痛经,家族史,父母尚体健，母亲反映患者父亲家 族性有“浓眉大眼”的特征,体格检查,身高168cm，体重55kg，肌肉发达，眉毛浓密，面部痤疮，T区尤其明显，颈部、背部皮肤亦有较多痤疮，腋下及外阴部体毛较浓密，腹股沟及会阴部黑褐色色素沉着,实验室检查,2011年5月9日B超提示： 子宫大小424038mm3 内膜8mm 双侧卵巢： 423528mm3（左） 503230mm3（右） 卵巢表面见数个液性小暗区1012mm3。,根据病情给予以下处理 服安宫黄体酮10mg5天，停药7天后月经来潮，量少,月经第三天测激素水平： FSH:3.44IU/L, LH:18.25IU/L, T:1.84ng/ml, P