课件：卵巢功能早衰预测及防治策略.ppt

卵巢功能早衰预测及防治策略,吴 洁 江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院,概 述,卵巢早衰 (POF) 指闭经4-6月、血卵泡刺激素水平升高(FSH40IU/L)或伴有性激素水平下降，年龄小于40岁； 共同表现为原发性或继发性闭经，伴有不同程度的绝经综合征如烘热、多汗、情绪改变等及生殖道萎缩等； 其发生率在40岁以下约为1%。,Falsetti L, et al. Gynecol Endocrinol, 1999,概 述,Primary ovarian insufficiency（POI） 疾患起源于卵巢，不管什么原因 年龄40岁 FSH升高，伴月经紊乱 可散发或家族性 由于卵巢发育过程中卵泡数量下降或加速丧失,POF预测,临床上生殖衰老的预测指标： 月经变化； 年龄 35岁； FSH 8-10 IU/L，FSH/LH 3； AFC 6，卵巢体积 3ml； 抑制素 B 45 pg/ml； AMH 0.1- 0.35 ng/ml。,Marca, et al. Hum Reprod Update 2010,POF预测,FSH上升： FSH上升比月经周期不规律早出现3-10年； FSH上升在随机抽查健康妇女中平均40岁，不孕症中平均30岁； FSH上升的原因系抑制素水平的下降； FSH上升可致排卵延迟，卵巢对FSH发生反应的卵泡群减少，最后出现无排卵，绝经。,POF预测,抑制素B下降： 抑制素B由颗粒细胞产生，卵泡早期受FSH刺激，晚期受LH刺激； 内分泌作用表现在： 抑制垂体不依赖GnRH的FSH分泌，高浓度促进Gn降解，抑制GnRH上调其受体，减少GnRH受体量。,POF预测,AMH下降： 由窦前和窦卵泡的颗粒细胞产生； 抑制始基卵泡的募集； AMH下降，卵泡消耗加速，始基卵泡转变生长卵泡的速度加快，导致过早耗竭始基卵泡池，出现生育快速下降的折线现象，直至卵泡减少到临界水平； 可作为卵巢贮备下降的最早标志 。,定 义,卵巢功能减退：目前尚无统一的定义 国内：FSH10 IU/L 国外：FSH12 IU/L 年龄40 IU/L, 伴有E2水平下降 年龄40岁,Robert WR. Obstet Gynecol, 2009,POF,有学者提出POF概念存在局限性，无法体现疾病的进展性和多样性，仅代表卵巢功能的终末阶段 根据临床观察，不孕通常是POF患者的最早期的表现，后期则伴随着稀发排卵、月经不规律，最终发展为闭经 约50的POF患者出现间歇性排卵现象，其中5-10患者在确诊多年后自然受孕,Welt CK. Clin Endecrinol (Oxf), 2008 Kalu E, et al. Gynecol Endocrinol, 2008,POI,美国生殖医学学会提出POI，并以FSH水平、生育能力和月经情况为参数，将疾病进程分为正常、隐匿性、生化异常和临床异常4个阶段： 隐匿性：FSH正常、月经规律，但生育力降低； 生化异常：月经规律，但FSH开始升高，伴生育力下降； 临床异常：在生化异常基础上，出现月经紊乱甚至闭经。,Welt CK. Clin Endecrinol (Oxf), 2008,病 因,遗传因素 自身免疫因素 感染因素 代谢性因素 医源性因素（卵巢手术或放、化疗后） 环境及心理因素或激素受体调节的障碍（如 FSH、LH受体的缺陷） 特发性,病因-遗传因素,遗传因素 X-染色体异常及候选基因（X-嵌合体） 常染色体及候选基因 基因突变（如位于Xq27.3的FMR1基因和位于2p的FSHR基因） 性腺发育不全 酶的缺乏,Emerson BC, et al. Arch Gynecol Obstet, 2011,病因-遗传因素,目前已经明确可以导致POF发生的遗传问题有核型异常、单基因突变及复杂的多基因遗传；遗传差异会导致卵母细胞的数量减少、加速闭锁和发育阻滞 POF发生原发性闭经时50%会出现染色体核型异常 X染色体多体性 、单体性缺失嵌合体以及常染色体之间的平衡易位均可以引起先天性卵巢发育不全和POF 起源于X染色体短臂 (Xp)11.1Xp21的邻近区域的末端缺失多表现为POF Portnoi MF, et al. Hum Reprod, 2006,卵巢发育需要若干基因通过多种途径发挥作用并相互协调，不同基因的突变可能通过累积效应或级联反应导致卵巢功能的完全丧失，这些基因分布于X染色体和常染色体； 目前，我们对这些基因的认识还远远不够，许多通过动物模型发现的候选基因在人体中的作用还未得到证实。,病因-免疫因素,大约20%POF的女性伴有自身免疫性疾病； 最常见自身免疫性疾病是甲状腺炎，其次为肾上腺功能低下、甲状旁腺功能低下等，如甲状旁腺功能减退患者可有手足搐搦、口周、手指尖麻木、焦虑、出汗、苍白、精神混乱、皮肤干燥； POF常被认为是全身多腺体综合征的一部分； 自身免疫性疾病可能发生在POF症状出现之前；,Kalu E, et al. Gynecol Endocrinol, 2008 Cervera R, et al. Hum Reprod Update, 2008,病因-感染因素,幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%- 8%的卵巢炎患者往往继发POF，既往患腮腺炎的女性患POF的危险上升了近10倍； 其他引起POF的感染包括结核、水痘和志贺菌属等； 致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症进而发生纤维化，引起卵泡数量减少，最终发展至POF。 Taparelli F, et al. J Infect. 1998,病因-代谢性因素,17%-67%半乳糖血症妇女伴有POF（糖蛋白、糖脂、氧化压力和细胞凋亡的激活可能导致FSH功能障碍） 17-OH 缺乏也是引起POF的原因,Jin M, YU Y and Huang H. August 2012 Vol.55 No.8: 677686,病因-卵巢手术,卵巢楔状切除术、打孔术、囊肿剥除术、输卵管结扎术等均可能破坏卵巢的血供或皮质结构，造成卵巢功能的不可逆性损伤 40岁之前切除一侧或部分卵巢，也可造成部分卵巢组织功能丧失而导致POF 近年来的研究提示，一侧卵巢切除后，卵巢分泌的激素下降，使垂体分泌的FSH升高，另一侧卵巢发生POF的机会增加 术后1-5年是卵巢功能减退的高发期,Farquhar, et al. BJOG 2005,病因-放、化疗,放、化疗致卵巢功能的损伤程度表现为对治疗年龄的依赖性，童年时接受化放疗，POF发生的风险约为30%，21岁后接受放、化疗，POF发生风险在50%以上； 因有大量停止发育的原始卵泡，故停止使用化疗药物后65%-70%的患者可以恢复卵巢的正常功能，并恢复月经 化疗药物对卵巢功能及月经的影响与患者年龄、用药方法、药物种类及用药时间等密切相关，目前很难确切判断POF 的风险。,Green D, et al. J Clin Oncol, 2009 Knobf MT. Oncologist, 2006,2019/8/20,20,可编辑,病因-环境和心理因素,吸烟、饮酒、失眠及环境污染是发生POF的危险因素 大量流行病学调查数据显示，吸烟女性绝经年龄较非吸烟人群提前1-2年 心情抑郁也是POF的危险因素，长期在不良情绪刺激下，下丘脑-垂体-卵巢功能失调，导致排卵功能障碍，闭经，甚至发生POF,Mckinley, et al. Ann Int Med, 1985 Chang, et al. Maturitas, 2007,POF 病因-特发性POF,大多数POF患者不能找到明确的病因 特发性 POF又包括卵泡缺失和 ROS,Nick P, et al. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2009,临床表现,POF可发生于任何年龄，发生时期取决于卵泡数量和卵泡消耗开始的时间和速度，青春期前发病，表现为原发闭经，无第二性征发育 青春期后发病，常表现为继发闭经，有第二性征发育，同时还伴有低雌激素状态导致的不育、血管舒缩症状、心血管症状、精神神经症状、泌尿生殖症状 部分患者会偶尔、不可预知的恢复卵巢功能，表现为恢复正常月经，甚至自然妊娠，但常为一过性,临床诊断,POF表现为40岁前闭经，伴有FSH40U/L， 和/或E273.2pmol/L；POI为FSH升高 第二性征及生殖器官发育正常 超声下可见卵巢较小或未探及，无卵泡； 或行腹腔镜检查发现POF者卵巢多萎缩，质硬，条索状 病理检查卵巢皮质无卵泡或偶见少数始基卵泡，被淋巴细胞和浆细胞包绕，卵泡膜细胞层有淋巴细胞浸润,治 疗,POF与ROS的治疗类似 遗传咨询 饮食和营养 激素治疗 生育等,遗传咨询和心理疏导,遗传咨询 约有12.7% 28.5%的POF有家族史，因此应该获得详细的家族史，为进行遗传咨询提供重要的信息 心理疏导 患者多数较年轻，如出现闭经且伴有第二性征发育不良，在心理上产生很大压力 Vegetti W, et al. Hum Reprod, 2000,饮食和营养,钙剂和维生素D的补充 口服钙尔奇D600mg/d或维生素D400500U/d，预防由于雌激素水平低下导致的骨质疏松症,激素补充治疗（MHT）,年轻POF（POI）患者雌激素水平明显降低，需要激素治疗来改善血管舒缩症状和降低心血管疾病的风险，预防骨质疏松以及改善性功能；并需要考虑其生育问题。,2011，IMS； 2014，IMS； Grodstein F. J Womens Health, 2006,激素补充治疗,POF 与正常年龄绝经的妇女相比，HRT风险更小，收益更大。乳腺癌风险在这些提前绝经的女性中明显降低。对于这些妇女，用药应较正常年龄绝经后雌激素剂量稍大；推荐HRT应至少用至正常自然绝经年龄，之后应按照正常年龄绝经妇女进行管理。 人工绝经的妇女发生各种更年期相关问题的风险更大，症状会更严重，也是需要特别关注的人群。对于40岁以前切除双侧卵巢的妇女，可考虑应用雌激素和必要时雄激素治疗。,中华妇产科杂志，2013,Case 1,患者A，20岁，15岁初潮，继发性闭经一年，用雌孕激素后方可来潮。 染色体核型：46, XX FSH 70.5 IU/L，LH 20.5IU/L，E2 80pmol/L PRL 9.64ug/L B超：双侧卵巢未见储备，无家族史 处理：E+P治疗,Case 2,患者B， 19岁，14岁初潮，规则，近两年月经不规则 染色体核型：46, XX 2010.6：FSH 23.1 mIU/L LH 12.1 mIU/L E2 35.0pg/ml 2012.10：闭经半年，FSH:64.2 mIU/L E2 15.0pg/ml 检查：双侧乳腺发育尚可，未见乳汁分泌，阴毛分布尚可。 辅助检查： 骨量减少，B超检查双侧卵巢无储备 处理：E+P治疗、钙剂,Case 3,患者C， 25岁，月经改变一年余，结婚半年未孕 14岁初潮，周期3-4/3-4月，0-0-0-0 FSH 87.32mIU/ml，E2 19pg/ml, 身高1.45cm；家族中无相关病史， 染色体：47XXX/45XO 辅助检查： 骨质疏松症，B超检查双侧卵巢无储备 处理：E+P治疗,免疫治疗,对于有卵巢自身抗体阳性，或者伴有自身免疫系统疾病者，可以在应用激素治疗的同时应用糖皮质激素治疗；应用性激素加糖皮质激素治疗，结果表明其疗效优于单用雌、孕激素治疗组。 提示糖皮质激素治疗POF有一定效果，但长期应用不良反应大，疗效不确切。,党小红山东医药，2004,中医治疗,中医认为该病是以肾虚为主，肝郁、脾虚、气血失调也是闭经的重要病因；临床病症时，常为多种病因错杂，相互转化。 中药有多系统、多环节的整体调节作用，中药本身虽不是激素，但具有明显的内分泌凋节能力，特别是能提高卵巢对性腺激素的反应性，进而恢复和改善卵巢功能。,生育治疗方法,POF患者并非一定不育，有5% 10%会自发性妊娠，但大多数需要怀孕的患者需寻求生育治疗； 随着生殖内分泌领域的发展，促排卵技术应用广泛，许多临床医生尝试采用各种促排卵方案诱发POF 排卵，如HMG/HCG、GnRH-a/HMG/HCG 等，但文献证实这些方法都是无效的。,Vankasteren YM, et al. Hum Reprod Update, 1999,生育治疗方法,在激素补充疗法的基础上进行促排卵治疗 通过雌激素对内源性促性腺激素的负反馈抑制作用，解除高促性腺激素对促性腺激素受体的降调节作用，从而恢复卵泡对促性腺激素的敏感性，促使卵泡发育成熟 少数ROS患者通过这种治疗，可恢复排卵而受孕 赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）是POF与ROS患者的适应