课件：白血病课件.ppt

1,第九章 白血病 ( Leukemia ),2,第一节 概述,3,一. 概念: *白血病是造血系统的恶性疾病，克隆性、异质性 *骨髓内的白血病细胞无限制增殖、分化障碍、凋亡 受阻，白血病细胞进入血液随血液循环浸润其他脏 器和组织，表现为浸润症状 *正常的造血受到抑制，表现为贫血、出血、感染,4,造血细胞的增殖与分化 造血干细胞 ( 造血祖细胞) 髓系祖细胞 淋巴系祖细胞 红细胞 粒细胞 单核细胞 巨核细胞 淋巴细胞 原始红细胞 原始粒细胞 原始单核细胞 原始巨核细胞 原始淋巴细胞 早幼红细胞 早幼粒细胞 中幼红细胞 中幼粒细胞 幼稚单核细胞 幼稚巨核细胞 幼稚淋巴细胞 晚幼红细胞 晚幼粒细胞 单核细胞 巨核细胞 淋巴细胞 网织红细胞 杆状核粒细胞 单核细胞 血小板 淋巴细胞 红细胞 分叶核粒细胞 （胸腺） T细胞 B细胞 巨噬细胞 （细胞免疫） 浆细胞 （免疫球蛋白） （体液免疫）,5,白血病分类(classification of leukemia),6,三. 发病情况 1. 自然病程： 急性白血病，平均3月 慢性白血病，平均3年 2. 发病率： 2.76/10万.年，全国 12亿， 约3万 人/年 3. 在恶性肿瘤中的比例： 在儿童及青少年恶性肿瘤中占第1位 在成年男性恶性肿瘤中占第6位 在成年女性恶性肿瘤中占第8位,7,四. 病因及发病机制（目前尚不清楚，可能的病因） 1. 病毒感染 C型RNA病毒，激活细胞源瘤基因 人类白血病病毒（人类T淋巴细胞病毒）， 可能发生成人T细胞白血病 大多数人都会感染病毒，并可长期持续存在。,8,电离辐射有致白血病作用，与剂量有关，与个体敏感性有关 例如： 1945年8月，日本广岛、长崎原子弹爆炸，幸存者中白血病的发病率是其他地区的几十倍。 此外，长期接受放疗的病人，白血病的发病率明显增高。,2. 放射线,9,3. 化学因素 化学因素的致白血病作用，与剂量有关，与个 体敏感性有关 化学物质：长期接触苯及其衍生物，有致染色 体畸形的作用。 如油漆业、制鞋业、化工工业。 化学药物：氯霉素,10,4. 遗传因素 孪生兄妹中，一个发生白血病，另一个发生白 血病的机会约为20%，远高于正常人群。,11,5. 其他血液病 某些血液病最终可以发展为急性白血病， 如慢粒、真红、骨纤、MDS、PNH、MM、 ML等。,12,第二节 急性白血病 acute leukemia , AL,13,一分类 1. FAB分型 (形态学) ： 法(France)、 美(America)、 英(Britain) 三国协作组1985年修订。 FAB分型已为世界公认，我国的分类标准与 FAB分类基本一致。,14,急性非淋巴细胞白血病 ( acute non-lymphoblastic leukemia ，ANLL ) M0: 急性髓细胞白血病，微分化型，原始细胞在形态上类似淋巴细胞，但髓 系细胞表面标志如CD33 (+)或CD13(+)，淋巴系抗原() M1: 急性粒细胞白血病，未分化型，原粒细胞在非红系细胞中90% M2: 急性粒细胞白血病，部分分化型，原粒细胞在非红系细胞中占30-89% M3: 急性早幼粒细胞白血病，早幼粒细胞在非红系细胞中30% M4: 急性粒-单核细胞白血病，原粒细胞在非红系细胞中30%，各阶段单核 细胞20% M4EO：在M4基础上，嗜酸性粒细胞在非红系细胞中5% M5: 急性单核细胞白血病 M5a: 原始单核细胞在非红系细胞中80% M5b：原始单核细胞在非红系细胞中占30-79% M6: 红白血病，幼红细胞50%，原粒细胞在非红系细胞中30% M7: 急性巨核细胞白血病，原始巨核细胞30%,15,急性淋巴细胞白血病 ( acute lymphoblastic leukemia ，ALL ) L1: 小细胞型，胞浆少，染色浅，核仁不明显 L2: 混合细胞型，原始和幼稚淋巴细胞大小不均，以大 细胞偏多 L3: 大细胞型，B细胞系，胞浆多，染色深，空泡多， 核仁明显且多,16,2. 免疫学分型: 应用单克隆抗体，不同细胞株免疫学标记， 比较准确，但较昂贵 3. MICM分型: morphology（M） 形态学 immunology（I） 免疫学 cytogenetics（C） 细胞遗传学 molecularbiology(M) 分子生物学,17,二临床表现 1. 贫血 (anemia): 白血病细胞大量增殖，正常造 血受到抑制，红细胞生成减少。 2. 发热 (fever): 正常的白细胞减少，继发感染。 3. 出血 (bleeding): 主要是由于血小板减少，凝血机制异常（常见于M3） 4. 浸润 (infiltration):,18,1). 肝、脾、淋巴结肿大 2). 骨骼浸润，骨痛 3). 眼部浸润，眼球突出、复视、失明、眼眶粒细胞肉瘤（绿色瘤） 4). 口腔和皮肤浸润，齿龈肿痛，多见于单核细胞白血病, 皮肤病 变，斑疹、丘疹、结节、皮肤粒细胞肉瘤等 5). 中枢神经系统白血病，主要表现为颅内压增高，头痛，呕吐，以急淋多见 6). 生殖系统浸润，睾丸白血病，卵巢白血病，活检诊断,4. 浸润 (infiltration):,19,三 实验室检查,20,1血液： 贫血， 血小板减少， 白细胞数升高（少数降低或正常）， 出现幼稚细胞，有诊断意义 2骨髓： 原始及幼稚细胞明显增多超过30%， 可见Auer小体，明确诊断的主要依据 3细胞化学染色： 过氧化物酶染色-粒细胞系 糖原染色-淋巴细胞系 非特异性酯酶染色-单核细胞系,21,急性髓系白血病(M0-M7)的细胞形态学图片：, , ,22, , ,23,24,25,26,过氧化物酶染色阳性（箭头所指的黑色颗粒）,27,4免疫学检查： 单克隆抗体，白血病细胞免疫学标记， 分型及明确诊断 5染色体检查： 异常染色体 6祖细胞培养： 粒单核系祖细胞（CFU-GM）培养 ANLL 急性期 CFU-GM集落减少 缓解期 CFU-GM集落生成多，判断病情 7生化： 尿酸增高，尤其是化疗期间，白血病细胞 大量破坏，防治肾功能损害,28,细胞遗传学变化 急粒M3t (15, 17)，早幼粒白血病基因 (PML)/维甲酸受体基因(RARa)重排，见于90%以上的M3（见图）。 急粒M2t (8, 21)，形成AML1/ETO融合基因，见于M2（见图）。 急淋(L3) t (8, 14)，异常c-myc基因。 某些急淋可有t(9, 22)，BCR/ABL融合基因,29,图急粒M3t (15, 17) 图急粒M2t (8, 21),30,四诊断及鉴别诊断 诊断： 临床表现， 骨髓检查,31,急性白血病的诊断要点： 1. 临床上出现感染、贫血、出血症状及肝、脾、淋巴结肿大、骨骼压痛等浸润表现； 2. 外周血WBC增高，可见幼稚细胞；Hb含量，pt。 3. 骨髓增生明显或极度活跃，以一类原始或幼稚细胞为主，30%。,32,鉴别诊断： 1. 骨髓增生异常综合征: 可伴有骨髓原始细胞增多， 但未达到白血病标准（30%） 2. 传染性单核细胞增多症: 外周血中出现异常淋巴细 胞，骨髓无原始细胞增多 3. 巨幼细胞贫血: 骨髓无原始细胞增多 4. 再生障碍性贫血: 骨髓无原始细胞增多 5. 血小板减少性紫癜: 骨髓无原始细胞增多 6. 急性粒细胞缺乏症: 恢复期骨髓原始细胞稍有增多， 但未达到白血病标准（30%），多有诱因存在,33,五治疗 1. 支持（sustain）治疗 1). 防治感染 细菌、真菌、病毒 2). 纠正贫血 输血（infusion） 3). 控制出血 输血小板， 当血小板 5010/L，有出血趋向 当血小板2010/L，有自发性出血 4). 防治尿酸性肾病 化疗时白血病细胞大量破坏，血 中尿酸增多，聚积在肾小管引起阻塞，发生尿酸性 肾病，少尿、无尿、急性肾功能衰竭。 * 别嘌呤醇 0.1 口服 3/日 抑制尿酸合成。 * 大量饮水促进排泄。,34,2.高白细胞瘀滞症,主要指WBC增高，达100200109/L，产生白细胞淤滞(leukostasis)。 症状包括：弥散性肺浸润，呼吸窘迫，低氧血症；CNS血栓栓塞、出血；低血K+，酸中毒，高尿酸血症，肾功能不全。,35,处理：(as soon as possible) 白细胞单采术(血细胞分离机) 羟基脲1.0g，Q6h，约36h，然后进行联合化疗； 水化(每小时尿量100ml)，并碱化尿液。 别嘌呤醇应用。,36,3.化疗,(1)诱导治疗(induction therapy) 目标在于尽可能减少原始白血病细胞数量到不能检测出的水平，恢复正常造血(完全缓解，Complete remission)，尽管完全缓解，体内仍存在1089个白血病细胞，需要进一步治疗。 (2)巩固治疗(Consolidation therapy) 诱导治疗达缓解后，随后仍需同原化疗方案继续治疗，以进一步杀灭白血病细胞,37,(3)强化治疗(intensification therapy) 采用高剂量化疗或不同的无交叉反应化疗药进行治疗，以更大限度地杀灭白血病细胞。 (4)维持治疗(maintenance therapy) 采用低剂量间隙化疗，使病变持续长期缓解。,38,* 诱导缓解 (induction therapy)：尽可能多地杀灭白血病 细胞，使骨髓的造血功能恢复正常。急性白血病治 疗前体内白血病细胞数约有 1010- 12个，达到完全缓 解后仍有106- 8个。 * 完全缓解（complete remission, CR）， 骨髓原始细胞 5% * 部分缓解（partial remission, PR）， 骨髓原始细胞 5-29% * 维持治疗 (maintenance therapy)： 隔2-3个月维持化疗一次，持续3- 4年。,39,5. 联合化疗 (chemotherapy) 1). 疗效：成人急淋(ALL) ，5年无病存活率50% 成人急非淋(ANLL)，5年无病存活率30-40%， 2). 联合用药的原则： 作用于细胞周期不同阶段，G1、S、G2、M 期 各药物间有协同作用 选择性杀伤白血病细胞，对正常的造血细胞损 伤较小,40,常用化疗药物 1. 烷化剂 环磷酰胺（CTX） 2. 抗代谢药 阿糖胞苷（Ara-C）、氨甲喋呤（MTX） 3. 抗肿瘤抗生素（蒽环类） 阿霉素（ADM） 柔红霉素（DNR） 米托蒽醌（NVT） 4. 植物类 长春新碱（VCR） 5. 酶类 左旋门冬酰胺酶（L-Asp） 6. 维生素甲类化合物 全反式维甲酸（ATRA） 7. 肾上腺皮质激素 强的松（Pred） 8. 其他 羟基脲（HU）,41,1). 急淋的联合化疗 * 标准方案：VP方案（长春新碱 + 强的松）， 7-10天一疗程，休息1 2周后开始下一疗程。 * 在VP基础上加用1-2种其他药物，如DNR、 L-ASP、CTX等，VDLP方案目前常用。,42,2). 急非淋的联合化疗 * 标准方案： DA方案（柔红霉素 + 阿糖胞苷）， 7-10天一疗程， 休息1-2周后开始下一疗程 * 在DA基础上加用1-2种其他药物， 如VCR、 Pred等，可以提高疗效 * 国内常用HA方案（高三尖杉酯碱 + 阿糖胞苷）， 疗效与DA方案相当,43,3）中枢神经系统白血病的防治 (central nervous system leukemia, CNSL) 方法: 鞘内注射 (intrathecal chemotherapy) 氨甲喋呤 、阿糖胞苷、地塞米松 头颅+脊髓照射 (irradiation) 10003000 cGY 预防： 2次/周，持续3周共6次。 或1次/月，持续1-2年 治疗： 2次/周，至脑脊液检查正常,44,6.APL(M3)的治疗,M3的特点： 形态上以不成熟的早幼粒细胞为主，伴特征性的Auer小体(Auer rods)。 白血病细胞颗粒释放促凝因子，易产生DIC。 具有特征性的染色体移位(15,17)，产生PML/ RARa蛋白(由核反式激活蛋白和维甲酸受体蛋白构成)，该融合蛋白可阻滞早幼粒细胞分化和增强早幼粒细胞增殖。 用全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)治疗可使90%的APL完全缓解。,45,M3的治疗 用维甲酸诱导分化治疗(ATRA30mg60mg/d，po，直至缓解) DA或HA化疗 化疗与维甲酸交替治疗23年 复发的