课件：第章抗心律失常药.ppt

第22章 抗心律失常药P208-219,1 基本概念 2 心脏电生理特点 3 心律失常的发生机制 4 抗快速型心律失常药的作用机制和分类 5 常用抗心律失常药,1 基本概念,心律失常(Arrhythmia)：由心肌 冲动的产生和传导异常所致的心跳节律的异常。包括心动过速、心动过缓、心律不齐和异位心律。 抗心律失常药(Antiarrhythmia drugs)：能影响心肌电活动而纠正某些心律失常的药物。,2 心脏电生理特点P208-210,由于心律失常的种类繁多、发病机制不一，临床上应用的抗心律失常药物的作用机制又不同，产生的效应也不一，故只适于治疗不同类型的心律失常，否则不但不会产生治疗作用，且会加重心律失常或产生新的甚至不可预知的心律失常及其他毒副作用。因此，首先必须了解心律失常的电生理基础及抗心律失常的作用机制。 2.1 心肌的跨膜电位及其离子流基础 2.2 快反应与慢反应电活动 2.3 心肌细胞的自律性 2.4 兴奋性和不应期 2.5 膜反应性和冲动的传导,2.1 心肌的跨膜电位及其离子流基础,心脏不同部位细胞AP特征与ECG的关系 普肯耶细胞ADP中的主要参与电流 窦房结细胞ADP中的参与电流 快反应细胞的跨膜电位及其离子流基础,心脏不同部位细胞AP特征与ECG的关系,普肯耶细胞ADP中的主要参与电流,窦房结细胞ADP中的参与电流,复极过程中，内向Na+/Ca2+交换电流逐渐减小。平台期激活的延迟整流钾电流至舒张期也逐渐减小，而起搏电流激活，膜除极至-50mV时，T-型钙电流激活，至舒张末期时L-型钙电流激活，进而引起动作电位。,快反应细胞的跨膜电位及其离子流基础P208210,静息电位和最大舒张电位(自律细胞) 动作电位（AP）：据周期内的不同特点，可将其分为下列5个时相。 0相(去极化期) 1、2、3相（复极期） 4相（静息期）,静息电位和最大舒张电位,心肌细胞由于膜内外各种离子的分布浓度差异，形成膜内较膜外负约90mV的极化状态，这一电位差称静息电位，在自律细胞称最大舒张电位。,动作电位（AP）P208-210,动作电位：是细胞兴奋后呈周期性变化的膜电位。 当心肌细胞受到刺激或自动激动而发生兴奋时，细胞膜上的Na+通道（快通道）开放，Na+大量内流而出现快速去极化，跨膜电位迅速上升到+30mV，以后膜内外各种离子相应发生变化，膜内外电位差亦随之变化，直至恢复去极前的静息电位水平，这一周期变化的膜电位称动作电位。,0相(去极化期) P208-210,此期Na+、Ca2+（慢反应细胞）通道开放，Na+迅速、Ca2+（慢反应细胞）缓慢由细胞膜外向细胞膜内流动，膜内电位迅速或缓慢上升，形成内正外负的去极状态。,1、2、3相（复极期）P208-210,1相(快速复极初期)：由于Na+、Ca2+（慢反应细胞）通道关闭，K+通道开放，K+快速短暂外流而致膜内电位迅速下降。 2相(缓慢复极期)：Ca2+通道开放，K+缓慢外流、Ca2+和少量Na+缓慢内流，使复极减慢。 3相（快速复极末期）：由K+快速外流所致。 上述0相至3相经历的时程称为动作电位时程（ APD）。,4相（静息期）,离子泵开始活动，细胞膜排Na+、Ca2+，摄K+，使膜内外各种离子差恢复到去极前的水平。 此后自律性细胞可产生自动去极，表现为快反应细胞Na+内流和慢反应细胞Na+、Ca2+内流。,2.2 快反应与慢反应电活动P208-210,快反应电活动：心脏收缩肌与传导系统细胞去极化速率与传导速度快，其去极由Na+快速内流所启动。 慢反应电活动：窦房结和房室结部分细胞去极化速率与传导速度缓慢，其去极由Ca2+和Na+缓慢内流所启动。心肌有病变时，由于膜电位减小，快反应细胞可表现出慢反应电活动。,2.3 心肌细胞的自律性P208-210,自律性：细胞自动去极而产生冲动的特性。 自律性细胞 非自律性细胞 影响心肌自律性的因素,自律性细胞,是具有自律性的细胞。 在正常情况下，窦房结的自律性最高（F=60-100tpm) ，控制着整个心脏活动；房室结和束枝次之（F=50tpm)；末梢浦肯野纤维最低（F=25tpm)。 窦房结以外的起搏细胞因自律性较低而受 窦房结的控制，故称为潜在起搏细胞，当疾病致窦房结对其失控时，会导致异位心律。,非自律性细胞P208-210,是正常情况下不具上述自动去极特性的细胞，即心脏收缩肌细胞，这些细胞在病变时，可表现出自律性而引起心律失常。,影响心肌自律性的因素P208-210,最大复极电位水平（V）：其越小（负值），离阈电位的距离越短，自动去极所需的时间就越短，自律性越高； 阈电位水平( V )：其越大（负值），离最大复极电位的距离亦越短，自动去极所需的时间亦越短，自律性越高； 4相自动去极速度：其越快，达阈电位的时间越短，自律性越高。,2.4 兴奋性和不应期P208-210,有关概念 心肌细胞兴奋性的变化 影响兴奋性的因素,有关概念,兴奋性：细胞受刺激后产生反应的能力。 不应期：受刺激后不产生反应的膜电位时相。不产生AP的时相称有效不应期（ERP）。 刺激阈：接受相应强度刺激后即可产生兴奋的电位水平，是衡量兴奋性高低的指标。 阈刺激：能使心肌细胞膜去极化并产生动作电位的最小刺激。,心肌细胞兴奋性的变化P208-210,心肌细胞在一次兴奋后的不同时期内，其兴奋性随之发生一系列变化，据此可分为下列4个时相。 绝对不应期：强刺激不能引起细胞膜去极化（V:-55mV）。 局部反应期：强刺激可引起细胞膜去极化，但不产生AP （V:-60mV-55mV）。 相对不应期：阈上刺激可引起细胞膜去极化并产生AP（V:-80mV- -60mV）。 超常期：阈下刺激即可引起细胞膜去极化并产生AP（V：-80mV）。 以上绝对不应期和局部反应期合称有效不应期。此期内强刺激也不产生AP，故当冲动在此时传入，即会消失于此处，引起传导障碍。,影响兴奋性的因素P208-210,膜电位水平：其越大，膜对Na+的通透性越高，兴奋性越高。 阈电位水平：其越小，离膜电位的距离越大，兴奋性越高。,2.5 膜反应性和冲动的传导P208-210,膜反应性:指膜电位水平与其所激发的0相上升最大速率之间的关系。它是决定心肌冲动传导速度的重要因素。 冲动传导性的决定因素： 膜反应性：其高时，去极时大量Na+内流，0相上升速度快，幅度大，传导快； 膜电位水平：其下移时，Na+通道充分开放，0相上升速度快，幅度大，传导快； 阈电位水平：其下移时，引起扩播性兴奋的时间缩短，传导加快。,3 心律失常的发生机制,3.1 冲动的起源异常: 自律性细胞的自律性异常 非自律性细胞产生自律性 后去极引起触发激动 3.2 冲动的传导异常,自律性细胞的自律性异常P210-212,4相后期自动去极速度加快、最大舒张电位上移和阈电位下移，自律性增高，会导致快速型心律失常，包括心动过速和异位心律。否则可致缓慢型心律失常，即心动过缓。自律性不稳定时可致心律不齐。,非自律性细胞产生自律性P210-212,主要由于细胞膜最大复极电位上移，可使非自律性细胞产生自律性，引起异位心律。,后去极引起触发激动P210212,后去极(after depolarization, AD)：是AP中0相后发生的去极。其频率较高，振幅较小，呈震荡性波动，膜电位不稳定，易引起冲动的发放。 触发激动(triggered activity)：是由AD引起的异常冲动的发放。 早后去极(early-ADs, EADs)：由AP的2相和3相中Ca2+内流增多直接引起。 迟后去极(delaied-ADs, DADs)：由AP的4相早期，细胞内Ca2+过荷诱发Na+短暂内流所引起。,早后去极和迟后去极,3.2 冲动的传导异常P210-212,传导阻滞： 原因包括: 膜反应性降低；膜已部分去极,膜电位上移，0相去极减慢; 快反应细胞产生慢反应电活动。 折返激动： 原因包括: 单相传导阻滞；房室旁路的形成。,单相传导阻滞,房室旁路的形成,4 抗快速型心律失常药1作用机制P212-213,纠正心肌细胞的自律性：如奎尼丁阻滞4相钠内流。 加速/减慢传导:利多卡因阻滞0相钠内流。 抑制后去极与触发激动：如维拉帕米阻滞钙内流。 使并行纤维的不应期趋于一致：如利多卡因促进钾外流。 增大ERP/ADP的比值：如奎尼丁阻滞2相钙内流和1、3相钾外流。,降低自律性的作用方式,4 抗快速型心律失常药2分类P213-214,类：钠通道阻滞药 A类：延长复极，中度阻钠通道：奎尼丁、普鲁卡因胺 B类：缩短复极，轻度阻钠通道：利多卡因、苯妥英钠 C类：不影响复极，重度阻钠通道：劳卡胺、英卡胺、氟卡胺 类：受体阻断药：普萘洛尔 类：延长APD药：胺碘酮、溴苄铵 类：钙通道阻滞药：维拉帕米、硫氮卓酮,5 常用抗心律失常药P214-219,5.1 类药：钠通道阻滞药 5.2 类药：受体阻断药 5.3 类药：延长APD药 5.4 类药：钙通道阻滞药 5.5 抗快速型心律失常药的主要不良反应及禁忌症 5.6 抗快速型心律失常药的合理选用,5.1 类药：钠通道阻滞药,5.1.1 钠通道及其特点 5.1.2 钠通道阻滞药阻滞钠通道的特点 5.1.3 奎尼丁 5.1.4 普鲁卡因胺 5.1.5 利多卡因 5.1.6 苯妥英钠的特点 5.1.7心律平(普罗帕酮）,5.1.1 钠通道及其特点,离子通透的选择性； 开放的电压依赖性； 闸门开闭的时间依赖性； 灭活门关闭的时程（10ms）较激活门开放的时程（1ms）长。,5.1.2 钠通道阻滞药阻滞钠通道的特点,使用（频率）依赖性：通道开放频率越快，阻滞作用越强； 电压依赖性：膜电位绝对值越小，阻滞作用持续时间越长。以利多卡因明显。 受细胞内外钾离子浓度差的影响:细胞外钾离子浓度越高，膜电位越低，阻滞作用越强。以利多卡因明显。 对不同状态通道的亲和力不同：奎尼丁：激活态失活态静息态 (AIR)；利多卡因、普鲁卡因胺： IAR。 受细胞外pH影响:,细胞外pH对钠通道阻滞药作用的影响,细胞外pH下降,使用依赖性阻滞作用越强。 奎尼丁：因其pKa=8.34，pH=7.4的细胞外液中解离90%； 利多卡因：因其pKa=7.86，pH=7.4的细胞外液中解离73%； 普鲁卡因胺：因其pKa=9.24，pH=7.4的细胞外液中解离98%。,5.1.3 奎尼丁P214,药动学 作用及应用 不良反应与禁忌症 药物的相互作用,2019/8/23,41,可编辑,药动学,口服F=70%，TP=2h，RBP=70%-80%； 心肌中的分布浓度可达血浓度的10倍； 主要在肝脏清除，肾排原形约20%； t 1/2约46h。,作用及应用P214,作用:降低浦氏纤维、心房和心室肌的自律性；延长心房和心室肌、浦氏纤维的ERP和APD；减慢心房和心室肌、浦氏纤维的传导速度；抗胆碱作用：对心房和房室结作用较强。延长心房ERP，加速房室结传导而加快心室率；轻度抑制心肌收缩力和阻断受体：扩张血管、降血压和反射性加快心率。 应用：用于各种心律失常，主治新形成的房颤。因不良多且重而少用，只作院内用药。,不良反应与禁忌症P214-215,不良反应：胃肠道反应；金鸡纳反应；心血管反应：过量反应和奎尼丁晕厥；过敏反应：药热、血小板减少。 禁忌症：重度房室传导阻滞、高血钾、强心苷类中毒；心衰和严重低血压；对奎尼丁过敏；肝硬化及低蛋白血症。,药物的相互作用P214-215,药酶诱导剂和抑制剂： 前者使作用减弱，如苯巴比妥钠。 后者使作用增强，如氯霉素等； 扩血管药：使心血管抑制作用增强，如硝普钠； 降低肝血流药：使作用增强，如普萘洛尔； 干扰血浆蛋白合成药：使作用增强，作用维持时间缩短，如甾体抗炎药。,5.1.4 普鲁卡因胺P215,药动学 作用 应用 不良反应 注意及禁忌,药动学,FPO：7595；TP约1 h，但心功不全时可延长到5 h。im的TP约 25min；F：7585； RBP仅为15；Vd约2 L/kg； 本药在肝和肾脏灭活，T1/2约6 h，严重肾脏疾病可使T1/2延长到16 h， 充血性心衰也可使其延长； 肝脏中的转化产物NAPA具有明显类药的作用，而无类药的特性，其由肾脏灭活，故应注意心肾功能，以免蓄积中毒。,作用P215,属IA类抗心律失常药物。其抑制浦氏纤维的自律性，减慢快反应细胞动作电位相除极，延长心房、HP系统和心室的复极和不应期，减慢旁道束的传导和延长其ERP。 心电图可见PR和QT间期轻度延长，治疗药浓可延长QRS波时限2030。 对房室结不应期几乎无作用。,应用P215,主要用于快速型室性心律失常，对急性心梗的室性心律失常效果较好； 也可用于新发病的室上性快速型心律失常； 对预激综合征伴发的快速室上性或室性心律失常有效。,不良反应P215,低血压、心肌抑制、室内传导阻滞、房室传导阻滞、室性心律失常恶化等，还可致胃肠不适、红斑狼疮样综合征(40)、抗核抗体阳性(75)、粒细胞减少、溶血性贫血、血小板减少、发热、皮疹、肌痛、眩晕、幻觉、精神失常等。,注意及禁忌P215,应作血压和心电图监测。 肾功能不全时应减量。 可能会加速房颤或房扑病人的心室率，加重重症肌无力病人的症状。 和度房室传导阻滞(已安起搏器者除外)、尖端扭转型室速、红斑狼疮样综合征和对本药过敏者禁用。,5.1.5 利多卡因P215,药动学 作用 应用 不良反应、注意及禁忌,药动学,本品口服首过消除明显，故口服无效。 多静脉给药，有效血浓为15ug/ml。 其血浓稳定性取决于肝脏血流，一次静脉注射100150mg后最快1530s见效， 作用仅维持20min。 70与急性期反应物a1酸糖蛋白结合，在AMI和术后血游离药浓与该蛋白量成反比。 主要在肝脏消除，肾脏消除不到10，t1/2约13h。,作用P215,本品属b类药物。 它抑制心肌的自律性，以心室肌和浦氏纤维为主， 对心房肌和窦房结细胞的作用甚轻。抑制心室的应激性，提高其致颤阈。 使正常和缺血心肌的不应期趋于一致，缩短受损的H-P系统的传导， 改善单向传导阻滞而消除折返冲动。 可有效地抑制旁道束的顺行和逆行传导，故经旁道折返的阵发性室上速可能有效。 在治疗量下不抑制心肌收缩力。,应用P215,主要适于室性快速型心律失常，特别是AMI、 心脏直视手术和强心苷中毒所致者。 关于在AMI中的预防性用药问题，近年似乎不太提倡。本人看法是据AMI与室性心律失常发生的时相性经验而定。对慢性CHD或心肌病的室性心律失常效差。 也可用于预激伴发室上性快速型心律失常。 本品也是常用的局麻药。,不良反应、注意及禁忌P215,不良反应：窦缓、低血压和心血管虚脱；嗜睡、眩晕、视力障碍、抽搐、言语不清、神志模糊；呼吸抑制和骤停，呕吐和过敏反应等。 注意：心衰、肝功不全者及长期滴注，可使药物蓄积。儿童与老人应减量，静滴不宜超过3mg/min。西咪替丁和普萘洛尔可增加本品血浓(降低肝脏血流)。与胺碘酮合用可使其血药浓度增加。 禁忌：对酰胺类局麻药过敏、由缓慢型心律失常引起的阿-斯综合征发作、高度传导阻滞及严重病窦综合征。,5.1.6 苯妥英钠的特点P215-216,碱性强（pH=11），吸收慢而不完全，局部刺激性大。 T1/2长，应采取先负荷量，后维持量的给药方案。 治疗量可加速传导，大剂量可减慢传导。 抑制强心苷类所致的迟后去极作用强。 不良反应较多。,5.1.7 心律平(普罗帕酮）P216,药动学 作用和应用 不良反应 注意事项 禁忌,药动学,口服吸收率达95，潜伏期10min，PT约23 h，持续8 h以上。 首次给药肝脏首过消除明显，但长期给药后肝消除具有酶饱和现象，F可达100。 血浆蛋白结合率为9597，T1/2为310 h，Vd为3.5 L/kg。 有效血浓为 0.51.8ug/ml。本品为非线性消除。,作用和应用P216,作用：本品属Ic类抗心律失常药物。主要通过抑制Na+ 内流而抑制心肌动作电位相最大上升速率，降低心肌的自律性，稍延长APD和ERP，延长或阻断旁道束的顺行及逆行传导而阻断折返。另有受体阻断作用。 应用：适用于室性和室上性早搏、室速和室上速。对预激综合征合并房性心律失常有效。也可用于阵发性房扑或房颤的防治。,不良反应P216,可使室性心律失常恶化、加重支气管哮喘或慢性支气管炎。加重充血性心衰。 可出现头晕、味觉障碍、视力模糊、厌食、恶心、呕吐、口干、舌麻、体位性低血压、房室和室内传导阻滞。 也可见粒细胞减少症。,注意事项P216,肝肾功能不全时应减量；可提高地高辛和华法令的血药浓度，与地高辛合用时，地高辛的用量至少减少一半以上。奎尼丁和西咪替丁可提高本药的血药浓度。其可降低一些受体阻断药的廓清，已用受体阻断药或钙拮抗药者药慎用本品。由于药效学上对心脏抑制作用的相互加强，本品一般不宜与其他的抗心律失常药物合用。其在治疗心梗后潜在恶性室性心律失常时的安全性不详。QRS时限增宽 25以上或QT间期明显延长者，宜减量或停药。,禁忌P216,未控制的充血性心衰或心源性休克；窦房或房室传导阻滞未安置起搏器时；心动过缓、支气管痉挛性疾病、电解质紊乱和对本品过敏者。,药普萘洛尔的抗心律失常作用及应用P217,作用：阻断1受体：降低自律性、抑制房室传导、缩短浦氏纤维APD及ERP。膜稳定作用：大剂量使膜反应性降低。 应用：各种快速型心律失常，尤其对各种原因引起1受体激动的窦性心动过速最佳。,5.3 类药：延长APD药胺碘酮P218,药动学 作用 应用 不良反应 注意事项及禁忌症 药物相互作用,药动学,口服吸收缓慢、完全，F90，TP约68 h。Vd高达60 L/kg，血浆蛋白结合率95。 有效血浓为 0.52.5 ug/ml。主要在肝脏代谢灭活，T1/2长达 5001000 h，停药后12周时其消除曲线有反跳现象。 本品为非线性消除。,作用P217-218,属类抗心律失常药。对心肌钾、钙、钠通道均有抑制作用，故可延长所有心肌组织(包括旁道束)的APD和ERP，降低心肌的自律性，抑制迟发后除极。但其作用急性用药对心房和心室肌不太明显，在长期用药时才具有显著作用。 本品也可提高心室致颤阈，其所引起最显著的心电图变化是QT间期延长。 此外，本品还有显著的非竞争性抑制交感神经的受体和受体作用，使受体密度减少，从而减慢心率、扩张血管。,应用P218,本药是广普抗快速型心律失常药。对多数室上性心律失常有良好反应，有效率达95以上，特别对预激综合征伴发的阵发性室上速疗效更佳。对潜在性致命性室性心律失常的总有效率也达80以上。 因此，本药特别适于其他药物治疗无效的室上性心律失常及顽固性恶性室性心律失常。,不良反应P218,窦缓、肺纤维化或间质性肺炎(16)、角膜微粒沉着、光敏感(24)、皮肤兰灰色色素沉着、甲状腺机能紊乱、肝脏损害、恶心、呕吐、厌食、便秘、震颤、全身不适、步态障碍、周围性肌痛或神经病变。出现肺部病变和甲状腺机能紊乱者应停用本药，肺部病变可用小量糖皮质激素治疗。,注意事项及禁忌症P218,注意事项：本品不宜作为首选抗心律失常药，1985年美国FDA 批准本药只作为对有威协生命的心律失常才使用的治疗药物。 用药过程中应监测心电图的QT间期，其0.50s时应停药；应定期监测血清T3、T4。用药个月后应作胸透，有疑问时应作肺弥散功能测定，以及早发现肺部损害。 禁忌症：严重窦房结功能紊乱、明显窦性心动过缓、和度房室传导阻滞、有由心动过缓所致的昏厥史(已安起搏器者除外)、对碘或本药过敏。,药物相互作用,本药可提高地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺和苯妥英钠的血药浓度。 加强抗凝药的作用。 与受体阻断药和钙拮抗药合用时，可能加重心动过缓或房室传导阻滞；可能使心律失常恶化。,5.4 类药：钙通道阻滞药维拉帕米P219,药动学 作用及应用 不良反应及禁忌症 注意事项,药动学,口服几乎完全吸收，但肝脏首过消除作用强，生物利用度仅为1035。 血浆蛋白结合率为90。口服潜伏期2h，TP约23h，最大药效出现时间为药后5h。静注后510 min起作用，可持续6 h。 主要经肝脏灭活，代谢产物及部分原形主要经肾脏排泄，T1/2为410 h，Vd为4 L/kg。有效血浓为0.10.12ug/kg。,作用及应用P219,作用：属类抗心律失常药物。阻滞钙内