课件：吕良敬系统性红斑狼疮诊治进展江苏.ppt

系统性红斑狼疮的诊治进展,仁济医院 吕良敬,主要内容,2、狼疮肾炎的治疗,1、SLE治疗目标,3、狼疮精准医疗的曙光,SLE 的达标治疗策略,Thong B, Olsen NJ. Rheumatology (Oxford). 2016 Dec 24. epub PMID 28013206；Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1615-21；Ann Rheum Dis,2014,73(6): 958-967,SLE 的治疗目标应当设定为临床症状的缓解；当缓解不能实现时，应将目标设定为尽可能低的疾病活动度。,2014年6月，SLE的Treat to Target理念应运而生，发表于Ann Rheum Dis,4,国际工作组-“定义SLE缓解”框架,Ann Rheum Dis. 2017 Mar;76(3):554-561,定义SLE缓解的重要原则,1. 应该包括症状、体征、实验室检查等特征持续状态： 血清学检查应该包括在内； 2. 应使用公认的活动指数 包括：临床SLEDAI=0; BILAG 2004 D or E only; 临床ECLAM=0 医生总体评价应该作为补充 (eg, 0.5 on a 03 scale) 3. 应该区分无治疗缓解和治疗缓解 无治疗缓解指患者除了抗疟药外无其他治疗。 治疗缓解指患者维持抗疟药，稳定的低剂量糖皮质激素 (eg, pred 5 mg/d), 维持免疫抑制剂和/或稳定的维持量生物制剂。,van Vollenhoven R, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:18. doi:10.1136/annrheumdis-2016-,6,1987-2014年入组的2307例SLE,Wilhelm TR, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:17.doi:10.1136,SLE缓解定义,无治疗指可以使用抗疟药物,Wilhelm TR, et al. Ann Rheum Dis 2016;0:17. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209489,8,达持续缓解的患者比例,Response to :,Andrea Doria (Italy)：Remission in SLE: the duration depends on multiple factors, including the definition. 只评估每个患者第一次缓解的周期，而非最长的缓解周期，可能误导； 本文缓解用了2个标准：SLEDAI和PGA Mandana Nikpour: (Australia)：质疑这4个定义的价值。 定义缓解是为了给SLE的治疗提供一个目标，如果能达到的非常少，这个定义就不适用。,9,10,Thong B, Olsen NJ. Rheumatology (Oxford). 2016 Dec 24. epub PMID 28013206；Franklyn K, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75(9):1615-21,11,12,LLDAS患者复发率和器官损伤率低，是评价SLE转归的有效预测因素,主要内容,2、狼疮肾炎的治疗,1、SLE治疗目标,3、狼疮精准医疗的曙光,狼疮肾炎 诊断标准,尿蛋白/肌酐0.5可以替代24小时尿蛋白定量， 活动性尿沉渣（5个RBC/HPF，5个WBC/HPF）可以替代细胞管型。 最佳标准是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎。,LN定义为临床和实验室表现满足ACR标准（蛋白尿0.5g/d或大于3+，和/或细胞管型包括红细胞、血红蛋白)。,“满堂亮”免疫复合物沉积,狼疮肾炎的自身抗体,多种自身抗体 抗DNA抗体起主导作用 循环免疫复合物 原位免疫复合物,临床现象 部分狼疮肾炎抗DNA抗体阴性 抗DNA抗体阳性不一定有肾损害,狼疮肾炎患者血清存在抗HMC抗体 靶抗原存在于 HMC细胞膜上 结合为抗原抗体反应,Du et al. J Clin Immunol 2005 ;25(3):279-285 Chen et al. Renal Failure 2005;27:507-513,抗肾小球系膜细胞抗体,IgG型抗C1q抗体与狼疮肾炎相关 SLE：6/30（20%） LN：84/150（56%）， p0.005 LN-IV：71.95% 正常对照：3/63（4.8%）p0.001 IgG型抗C1q抗体与病情活动相关 IgG2最为突出,Fang QY, et al. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1728,抗补体C1q抗体,狼疮肾病理分型-ISN/RPS（2003年）,Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250,特殊病理类型,IV-G vs IV-S 血栓性微血管病(TMA) 新月体形成,TMA,IV-G vs IV-S,Yu F, et al. Lupus In press,TMA in LN,Yu F, et al. Nephrol Dial Transplant 2009 Aug 23, Epub,辅助治疗,充分使用HCQ 当尿蛋白0.5g/24h或有相当的尿蛋白/肌酐比时，应用ACEI或受体阻断剂（ARB）。 控制血压 130/80 mmHg LDL100 mg/dL 时使用他汀类药物,C,A,A,C,HCQ的使用与更高的肾响应率、较少的肾病复发和减少肾损害。,LN-激素和免疫抑制剂的指征,EULAR 尿蛋白1 g/24h的II型LN，存在肾小球源性血尿时，低到中剂量的激素（强的松 0.25-0.5mg/kg/d)或与AZA（1-2mg/kg/d）联合。 在电镜下有足细胞病（微小病变）或间质性肾炎的I型LN，可考虑单独的糖皮质激素或与免疫抑制剂联合。,ACR I型和II型：一般不需免疫抑制治疗。 III型和IV型：激素和免疫抑制剂积极治疗。 V型合并III/IV型：治疗方案同III型或IV型。 单独的V型：处理稍有不同。 VI型：替代疗法。,III/IV型LN诱导治疗,吗替麦考酚酯 联合 静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量,环磷酰胺 联合 静脉激素冲击3天，然后强的松0.5-1mg/kg/d，几周后逐渐减少至最小有效维持量,或,6个月,6个月,低剂量 500mg IV /每2周X6（欧洲白人）,高剂量 500-1000mg/m2体表面积 静滴/每月X6,或,非亚洲人日目标剂量是3g，亚洲人2g。,大部分病人应该用CYC或MMF初始诱导治疗6个月，除非3个月时有明确恶化的证据,对诱导治疗有/无响应患者的维持缓解推荐,改善,未改善,改善,未改善,MMF6个月,环磷酰胺6个月,MMF 1-2g/d 或 AZA 2mg/kg/d+/- 每天低剂量激素,环磷酰胺（低或高）联合 激素冲击然后每天激素,MMF1-2g/d 或 AZA 2mg/kg/d+/- 每天低剂量激素,MMF2-3g/d 6个月 联合 激素冲击然后每天激素,改善,未改善,利妥昔或 钙调磷酸酶抑制剂 联合 激素,改善,A,C,C,C,C,V型无增殖病变且伴肾性蛋白尿 (3g/24h),MMF 2-3g/d 6个月， 联合 激素0.5mg/kg/d 6个月,改善,未改善,MMF 1-2g 或 AZA 2mg/kg/d,环磷酰胺500-1000mg/m2/月X6 联合 激素冲击，然后强的松0.5-1.0mg/kg/d,A,亚洲狼疮肾炎治疗研究的系统回顾,65 RCT Thirteen 2-arm, two 3-arm, and two 4-arm trials (1388 patients).,LN：亚洲人 vs 欧洲,发生率高 病情重 基因： FcRIIIA基因多态性； Integrin alpha M (ITGAM) 的SNP位点； TNFSF4 rs2205960 (T) and rs10489265 (G)； MTMR3（自噬相关）SNP位点,亚洲常用的LN治疗方案,LN：替代免疫抑制治疗亚洲用药,Mizoribine is an imidazole nucleoside that inhibits inosine monophosphate synthetase and guanosine monophosphate synthetase.,欧洲 小剂量 500mg/2WX6次， （B级）,环磷酰胺,NIH 大剂量 500-1000mg/m2/月X6 （A级）,低剂量和高剂量方案疗效相当，低剂量严重感染少。 每日口服CYC与高剂量静脉相比疗效和安全性相当。 随访10年显示，低和高剂量有相似的复发率、终末肾发生率。,用于LN的诱导缓解治疗,2019/8/23,34,可编辑,经典治疗方案及其限制,激素联合环磷酰胺仍为基本治疗方案 Pred：1mg/kg/d: 4-6周 CTX：0.6-0.8/m x 6 超过15的病人对环磷酰胺治疗不敏感 环磷酰胺的毒副作用,霉 酚 酸 酯,干扰合成 ，抑制淋巴细胞增殖,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,霉酚酸,IMPDH,PRPP合成酶,Guanine,HGPRT酶,经典合成途径,补救合成途径,淋巴细胞,ribose-5p+ATP,GMP,PRPP,一膦酸腺苷IMP,DNA RNA合成,IMPDH,PRPP合成酶,其他体细胞,MMF在LN诱导缓解中的作用,方法：系统回顾与荟萃分析（4项RCT研究） 268例病人（ MMF治疗133例， CTX治疗 135例） 两组病人的基线资料匹配 主要研究指标：诱导缓解失败率,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,LN诱导缓解失败的相对危险性 （MMF与CTX相比）,Forest plot,P = 0.004,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,MMF在诱导LN缓解方面 较CTX更有效,LN病人发生死亡或ESRD的相对危险性 （MMF与CTX比较）,Forest plot,P = 0.10,在研究期限内，MMF与CTX相当,Michael Walsh. Mycophenolate Mofetil for Induction Therapy of Lupus Nephritis: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:968-75,biopsy-proven proliferative lupus nephritis (classes III, IV, V+III, and V+IV). Randomized controlled trials.,Henderson LK, Australia, Am J Kidney Dis. 2012 Nov 22.,CYC Vs MMF,MMF与CTX诱导LN缓解的疗效一样，但对性腺的安全性更好； MMF较AZA维持治疗、预防复发的疗效更好，两者副作用相似。,钙调蛋白抑制剂,他克莫司（FK506) 环孢霉素,作 用 机 制,Calcineurin: 钙调神经素酶 Cyclophylin: 亲环素,共26例 CYC 治疗6月以上 (总量 8 g)，无效。 他克莫司起始量 2 mg/d ( 60 kg) 或3mg/d( 60 kg), 观察 6月.,Low-dose tacrolimus in treating lupus nephritis refractory to cyclophosphamide: a prospective cohort study. 小剂量FK506治疗CTX无效的LN：前瞻性队列研究,Fei Y, Wu Q, Zhang W, et al.,Clin Exp Rheumatol. 2012 Aug,proteinuria,serum albumin level,治疗后尿蛋白和血清白蛋白的变化,SLEDAI,FK506治疗后反应率,来氟米特治疗狼疮和狼疮性肾炎的机理,The Netherland Journal of Medicine 2003;61:233-8,从多环节抑制自身免疫反应,抑制树突状细胞功能,抑制嘧啶从头合成，减少T、B细胞生成,减少B细胞合成和分泌自身抗体,减少抗原抗体复合物在肾脏内沉积、抑制炎症因子和局部炎症,艾拉莫德抑制人B细胞产生的IgG和IgM,Tanaka K, Yamamoto T, Aikawa Y, et al. Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1365-71,Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10): e108273.,艾拉莫德可有效预防狼疮小鼠的免疫性肾炎,艾拉莫德可调节B细胞终末分化,艾拉莫德可改善狼疮鼠肾炎、降低自身抗体水平,D,E,艾拉莫德显著改善MRL/lpr小鼠血清标志物水平,艾拉莫德显著降低anti-dsDNA抗体和免疫球蛋白水平 艾拉莫德显著升高补体水平,Qingran Yan,et al.PLoS One 2014,9(10): e108273.,SLE的生物靶向治疗,作用于B细胞,抑制T-B相互作用,抑制炎性细胞因子,直接,间接,阻断CD28-B7辅刺激信号： CTLA4-IgG 阻断CD40-CD40 L辅刺激信号 ：CD40L单抗,抗IL-6 抗INFa 抗IFNa,抗CD20 抗CD22,阻断BAFF BLys单抗 TACI-Ig 融合蛋白,Anti-CD20 therapy,顽固性狼疮肾炎：Rheumatol Int. 2011 Jan 22. 非肾炎性狼疮：Lupus. 2011;20(7):709-16. 顽固性血小板减少：Rheumatology (Oxford). 2011 May 13 严重狼疮肌病：Clin Rheumatol. 2011;30(7):981-6. 大疱性狼疮：J Clin Rheumatol. 2011 Apr;17(3):142-4. 狼疮肺泡出血：Lupus. 2011;20(6):656-9. 儿童狼疮心肌炎：Rheumatol Int. 2011 Apr 6.,B细胞活化因子(BAFF)抑制剂-贝利单抗,促进B细胞成熟、维持B细胞存活和诱导自身免疫反应。 BAFF产生过多导致免疫耐受异常，自身反应性B细胞避免被清除，发生SLE等自身免疫病。,2011年3月10日，FDA批准用于治疗SLE。是第一个被正式批准治疗SLE的生物制剂,SRI response rate,复发率,严重复发率,BILAG复发率,激素的剂量,医师整体评价复发,补体变化,抗ds-DNA,激素减量50%的比例,Efficacy and safety of subcutaneous belimumab in systemic lupus erythematosus: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 52-week study.,Objective To assess the efficacy and safety of subcutaneous (SC) belimumab in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Conclusion In patients with moderate-to-severe SLE, weekly belimumab 200 mg SC plus SoC significantly improved SRI4 response, decreased se