课件：抗心律失常本硕.ppt

抗心律失常药的研究进展,药理教研室 2011.11,概述,心率：60-100次/分 心律失常 包括心动节律和频率异常，是由于心脏冲动形成和传导异常所致，分为 快速型、 缓慢型心律失常,概述,心律失常的分类 缓慢型(100次/分） ：如心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性心动过速和过早搏动等，将用本章所讲的抗心律失常药物治疗。 心律失常也可以采用非药物疗法，如采用起搏器、心脏复律、导管消融术和外科手术等。,第一节 心律失常的电生理学基础,一、正常心肌细胞电生理特性 按照电生理特性，心肌细胞可分为两类： 工作细胞 自律细胞,工作细胞:心房肌、心室肌 胞浆内含有大量肌原纤维 特点：具有收缩功能 还有兴奋性、传导性 特殊传导系统(自律细胞)， 窦房结、房室结、房室束支（His束） 特点：具有自律性， 有自动产生节律的能力， 有兴奋性、传导性。 胞浆中没有肌原纤维因而无收缩功能,心肌 细胞,正常心肌电生理心肌细胞可分为两类,无论工作细胞还是自律细胞，其电生理特性都与细胞上的离子通道活动有关，跨膜离子流决定静息膜电位和动作电位的形成。 目前心律失常药物治疗作用有关的电流有钠电流（ INa）心脏上钙电流（ICa）,起搏电流 (If ), 超快速成分(Ikur)，缓慢成分(IKS )，快速成分(Ikr） 由于两类细胞动作电位时程中参与的电流不同，导致动作电位特征不同，心肌细胞又可分为快反应细胞和慢反应细胞。,心肌细胞的类型,快反应细胞（快反应电位）：心房肌，心室肌，浦氏纤维，除极由钠内流所致。 慢反应细胞（慢反应电位）：窦房结，房室结，除极由钙内流所致。 自律细胞（窦房结，房室结，浦氏纤维） 非自律细胞（心房肌，心室肌）,一 心脏的电生理学基础,参数 快反应细胞 慢反应细胞 静息电位 -80-95mV -40-65mV 0期去极化电流 INa ICa 0期除极最大速率 200700V/s 115V/s 超射 +20+40mV -5+20mV 阈电位 -60-75mV -40-60mV 传导速度 0.54.0m/s 0.020.05m/s 兴奋性恢复时间 3期复极后 3期复极后 1050ms 100ms以上 4相自动除极电流 If Ik, ICa, If,表1 快反应细胞和慢反应细胞电生理特性的比较,1.静息电位 （resting membrane potential ，RP） 细胞在静息时，膜电位呈外正内负的极化状态，所测得的电位差为静息膜电位。,2.动作电位（action potential，AP） 心肌细胞兴奋引起膜去 极和复极过程形成动作 电位。,心肌细胞膜电位,0相：快速Na+内流，Vmax 1相：K+外流 2相：Ca2+，Na+内流 ， K +外流 3相：K +外流 4相：静息期,非自律细胞的膜电位维持在静息水平， 自律性细胞由于Ca2+，Na+缓慢内流，发生舒张期自发性缓慢除极-称为自发性舒张期除极.,动作电位（分5个时相）,.,3.动作电位时程(action potential duration, APD) 指0相3相末的时间，为膜电位恢复所需时间,其长短与膜对K+的通透性有关,mv,30 0 -70 -90,0相 Na+内流,1相 K+外流,2相 K+外流,Ca2+内流,3相 K+外流,4相,APD,SA 结细胞膜电位 (mV),0,-50,200 msec,If or 起搏电流,Ca2+ 通道,K+ 通道,窦房结细胞AP的形成,跨膜离子流与膜静息电位和动作电位的关系. 钠电流（ INa）：存在于心房肌，心室肌，浦氏纤维，使心肌细胞产生快速除极 ，通道开放产生内向钠电流（ INa） . 功能是维持细胞兴奋性及维持其传导性.,心脏上钙电流（ICa）： T-型钙电流，在较低电压激活，失活快 L-型钙电流 T-型钙电流：叁与心脏自律性和血管张力的调节. 瞬时外向钾电流（ Ito ）：叁与动作电位1相期复极过程. 此类钾通道在去极明显时才激活. 有两种成分 非钙依赖性的Ito1. 钙依赖性的Ito2 Ito1是电压门控K电流，激活迅速. 对钾通道阻断剂四氨其吡啶（4-AP）敏感 Ito2的激活依赖细胞内钙，,延迟整流钾电流（IK）； IK包含三种电流成分 缓慢成分IKS ，激活慢 快速成分Ikr，激活迅速，有失活过程，有内向整流特性，. 类抗心律失常药，阻断Ikr通道使APD延长. IKS， Ikr是动作电位2，3相的主要复极电流. 超快速成分Ikur，存在心房，超快速激活，对心房肌复极有重要作用，房性心律失常的发性有关系. 内向整流钾电流（ IK1）叁与动作电位3相复极晚期及4相静息膜电位的维持. 起搏电流 (If ) ：If 非特异性阳离子电流，Na+， K+共同携带的离子电流。 If 在膜电位-50MV时被激活. If 受神经递质的调节，肾上腺素促进If的激活，使If电流增加使心率加快。乙酰胆碱抑制，使心率减慢.,1）自律性：组织和细胞在没有外来刺激的条件下，自动发生节律性兴奋。 4相自动除极速率（斜率）决定自律性 快反应自律细胞：心房传导组织、房室束、浦氏纤维. 除极是快速Na+内流所致。 4相自动除极速率主要由起搏电流（ If ）决定. 慢反应自律细胞： 窦房结、房室结等， 除极由缓慢Ca2+内流所致。 4相自动去极是由延迟整流钾电流逐渐减小， 而起搏电流(If )、T-型钙电流和L-型钙电流逐渐增强所致。,心肌细胞电生理特性,快反应电位与慢反应动作电位时程中的叁于电流,If or 起搏电流,ICa（L）,ICa（T）,If,膜反应性;决定传导速度的重要因素。 动作电位0相除极化速率(Vmax)决定传导性； 一般膜电位大，0相上升速度快、振幅大， 传导速度就快；反之则传导减慢。,2）膜反应性和传导速度,膜反应性是指不同的膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率(Vmax)之间的关系,快反应细胞除极速率取决于Na+内流， 慢反应细胞除极速率取决于Ca2+内流.,膜反应曲线,有效不应期 复极过程中膜电位恢复到-60至-50mV时，细胞才对刺激发生可扩布的动作电位。从除极开始到这一段时间即 为有效不应期（ERP）， 它反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间。,正常心肌的电生理,ERP与APD的关系 （1） 二者同向关系，ERP在APD内，若APD延长则ERP延长。 （2）“ERP相对延长”指APD和ERP均缩短，但APD缩短更显著，即ERP/APD比值增加。,第二节 心律失常发生机制,（一）冲动形成障碍 1、冲动形成异常-自律性增高： 决定自律性增高因素： 最大舒张电位与阈电位之间的距离 4相舒张期自动除极速率 病因：电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒交感神经活性增加，窦房结功能降低等. 后果：异常自律性增高向周围组织扩布发生心律失常。,2.后除极和触发活动： 后除极是在一个动作电位中继0相除极后提前发生的除极，其频率较快，振幅较小，膜电位不稳定，当达到阈电位，容易引起异常冲动发放，即触发电位。 后除极分为 早后除极： 迟后除极：,早后除极（ early after-depolarization.EAD） 发生在完全复极之前的2或3时相中，主要是由于Ca2+内流增多所引起的。由APD过度延长引起。 诱发因素：延长APD的因素如药物，胞外低钾. 早后除极所触发心律失常是 Q-T间期延长并发生恶性心律失常 （尖端扭转型心动过速）常见。 钙拮抗-抑制钙内流，消除心律失常 利多卡因-促进K +外向 电流防止发生早后除极,mV,t(s),早后除极,迟后除极：（delayed after-depolarization.DAD） 发生在完全复极之后的4相中，是细胞内Ca2+过多，诱发短暂Na+内流所致。 诱发因素：强心苷中毒，心肌缺氧， 细胞外高钙. 钙拮抗剂疗效较好。,mV,t(s),迟后除极,（二）冲动传导障碍,折返激动 (reentry)是引发快速型心律失常的重要机制. 折返是指一个冲动下传后，又顺着另一环型通路折回，并可再次兴奋原已兴奋过的心肌。 病理条件下心肌细胞传导障碍是诱发折返原因. 在心房，心室存在多个折返环路时可诱发心房颤动，心室颤动. 单次可表现早搏；多次可表现心动过速（阵发性室上性、室性等）,蒲氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞及折返,A,B,C,A,B,C,折返激动形成条件: A.解剖学及生理学上具有环行通路 B.单向传导阻滞 ：（包括传导减慢、传导阻滞及单向传导阻滞）。 C. 相邻细胞ERP长短不一致也可引起折返。,正常冲动传导,A,B,C,折返激动的形成机制,A,B,C,单向阻滞,（三）基因缺陷 心律失常的发生离子通道功能亢进或低下， 其原因是由于通道基因突变使蛋白质结构发生改变，造成细胞膜通道蛋白表达减少有关. 目前第一个被肯定由基因缺陷引起的心肌复极异常的疾病，Q-T间期延长综合征（long QT syndrome, LQTS） 是由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，表现为心电图Q-T间期延长出现尖端扭转型室性心动过速并发生晕厥及猝死.,心律失常发生机制,现已鉴定出，LQTS是3个突变基因； 第11号染色体上的KVLQT1基因.编码Iks通道. KvLQT1基因突变引起Iks缺陷（Iks电流减小） 第7号染色体上的HERG基因，编码Ikr通道. HERG基因突变导致Ikr缺陷（Ikr电流减小） Q-T间期延长. 第3号染色体上的SCN5A基因，编码心肌钠通道. SCN5A基因突变，钠通道失活障碍 缓慢钠内流，引起APD延长，膜电位不稳定，产生EAD. 由于以上基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢导致Q-T间期延长.,第二节 抗心律失常药的基本作用机制及分类,（一）降低自律性 1，减慢4相自动除极速率 3，促进钾外流而增加最大舒张电位，使膜电位和阈电位之间的距离加大。,一、作用机制,2，降低4相斜率（-R阻断，降低CAMP而减小If），,4.提高动作电位的阈值(钠或钙通道阻滞药) 5.增加静息膜电位绝对值(腺苷或乙酰胆碱) 6.延长APD(钾通道阻滞药),（二）减少后除极和触发活动 1、减少早后除极 缩短APD的药物 2、减少迟后除极 减少钙内流或钠内流的药物能减少迟后除极。,（三）改变膜反应性而改变传导性，终止或消除折返激动 1、膜反应性， 传导，取消单向传导阻滞，终止折返. 2、膜反应性，减慢传导（-R拮抗剂、钙通道阻滞药），变单向阻滞为双向阻滞而终止折返。 3、延长ERP：钠、钾和钙通道阻滞药,2019/8/25,43,可编辑,（四）延长ERP:,绝对延长ERP：延长APD、ERP，但ERP延长更显著。 相对延长ERP：缩短APD、ERP，但APD缩短更显著。 相邻细胞不均一的ERP趋向均一性。,心律失常的治疗 （一）药物治疗 应用常用的-类抗心律失常药物及其它的具有抗心律失常作用的药物，如地高辛、腺苷、硫酸镁等。 （二）电学治疗 （三）基因治疗 近年来的一个研究趋向是心律失常的基因治疗，即通过转送目的基因到靶细胞获得表达来治疗基因缺陷疾病。 在心血管疾病应用较早的有转入-肾上腺素受体和 肌浆网钙泵改善心衰；,（一）抗心律失常药分类 根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。 1类抗心律失常药物 阻断心肌和心脏传导系统的钠通道，降低动作电位0相除极上升速率和幅度，减慢传导速度，延长APD和ERP。对静息膜电位无影响。 根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为三个亚类，即a、b、c。,a类 适度阻滞钠通道，延长ERP最为显著， 药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。 b类 轻度阻滞钠通道， 降低自律性， 药物包括利多卡因、苯妥英钠、美西律等。 c类 明显阻滞钠通道， 减慢传导性的作用最强。 药物包括普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。,2类抗心律失常药物 受体阻滞药，抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、 表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。 药物包括：普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。 3类抗心律失常药物 延长动作电位时程药，抑制多种钾电流， 药物包括：胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵等。 4类抗心律失常药物 钙通道阻滞药， 包括维拉帕米和地尔硫zhuo等。,二、抗心律失常药物的分类,（一）阻滞钠通道,（二）阻断心脏受体,（三）延长复极过程 APD及ERP,（四）阻滞钙通道,二、类受体阻断药 代表药：普萘洛尔,三、类钾通道阻滞药 代表药：胺碘酮,一、类钠通道阻滞药 1.A类 适度阻滞：奎尼丁等 2.B类 轻度阻滞：利多卡因 3.C类 明显阻滞：氟卡尼、 普罗帕酮,四、类钙拮抗药 代表药：维拉帕米,第三节 临床常用抗心律失常药,一 、类 钠通道阻滞药,（一）a类药 适度阻滞Na+通道，抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性。,奎尼丁（quinidine）,【体内过程】 生物利用度为70%80% 血浆蛋白结合率约80% 消除t1/2为57h 主要经过肝脏P450氧化代谢，其羟化代谢物三羟奎尼丁仍有药理活性。其代谢物及原形经肾排泄。,奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并阻滞Na+内流。抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性。 该药还具有阻断M受体和阻断外周血管受体作用。,Quinidine 对心室肌细胞APD和ERP的影响,1. 降低自律性,2. 减慢传导,3. 延长不应期,【临床应用】,广谱抗心律失常药 房颤 房扑 室上性和室性心动过速 频发室上性和室性期前收缩,【不良反应】,胃肠道反应 “金鸡纳反应” 房室及室内传导阻滞 室性心动过速或室颤 奎尼丁晕厥 低血压,心率减慢（60次/分）,收缩压下降（90mmHg）,Q-T间期延长（30%）,停药指征,【药物相互作用】,使双香豆素、华法林抗凝血作用增强 肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢 西咪替丁、钙通道阻滞药减慢奎尼丁在肝脏的代谢 奎尼丁降低地高辛肾清除率,普鲁卡因胺（procainamide）,用于室性心动过速，作用快，静脉注射或滴注用于抢救危急病例。 可引起低血压。 长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征。,(二)b类药,轻度阻Na+内流，减慢传导，降低自律性,缩短APD，相对延长ERP,利多卡因（lidocaine）,【药理作用与机制】 对激活和失活状态的钠通道都有阻滞作用，当通道恢复至静息状态时，阻滞作用迅速解除。 心房肌细胞动作电位时程短，钠通道处于失活状态的时间短，因此利多卡因对房性心律失常的疗效差。 对除极化组织的钠通道（处于失活状态）阻滞作用强，因此对于缺血或强心苷中毒所致的除极化型心律失常有较强抑制作用。 能减小动作电位4相去极化斜率，降低自律性。,【体内过程】,肝脏首过消除70% 宜静脉滴注给药 血浆蛋白结合率为70% 消除t1/2为2h,【临床应用】,利多卡因首选用于室性心律失常，如急性心肌梗死或强心苷中毒所致室性心动过速或室颤。亦可用于心肌梗死急性期，以预防心室纤颤的发生。,【不良反应与注意事项】,中枢神经系统 头昏、嗜睡或激动不安、感觉异常。 心血管系统 心率减慢、房室传导阻滞和低血压。 禁忌：、度房室传导阻滞 西咪替丁和普萘洛尔可增加利多卡因的血药浓度。,主要用于治疗室性心律失常，特别对强心苷中毒引起的室性心律失常有效。,苯妥英钠 （ phenytoin sodium）,(三)c类药,明显阻滞Na+通道，减慢传导,普罗帕酮（propafenone ）,【体内过程】 肝脏首过消除 血浆蛋白结合率95%97%,【药理作用与机制】,普罗帕酮通过明显抑制Na+内流而发挥作用。 1.抑制0期及舒张期Na+内流作用强于奎尼丁，减慢传导(心房、心室和浦肯野纤维)。 2.降低普肯耶纤维自律性。 3.延长APD和ERP，但对复极过程影响弱于奎尼丁。 4.大剂量还有轻度的受体阻断作用和钙通道阻滞作用。,【临床应用】,室上性和室性期前收缩 室上性和室性心动过速 伴发心动过速和心房颤动的预激综合征 限于治疗危及生命的心律失常,【不良反应】,房室传导阻滞，充血性心衰，直立性低血压，心律失常。 肝肾功能不全时应减量。心电图QRS延长超过20%以上或Q-T间期明显延长者，宜减量或停药。,二、类 肾上腺素受体阻断药,肾上腺素受体阻断药（-Adrenegic Receptor Antagonists）能阻断肾上腺素能神经对心肌的受体效应，同时具有阻滞钠通道和缩短复极过程的作用。 表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导。,普萘洛尔（propranolol）,醋丁洛尔（acebutolol）,阿替洛尔（atenolo）,美托洛尔（metoprolo）,常用药物,艾司洛尔（esmolol）,普萘洛尔（propranolol）,【药理作用与机制】 抗心律失常作用机制： 竞争性阻断受体，能有效抑制肾上腺素能受体激活所介导的心脏生理反应（如心率加快、心肌收缩力增强，房室传导速度加快等）。 抑制Na+内流，具有膜稳定作用。 普萘洛尔主要用于室上性心律失常。,1受体阻断药:美托洛尔（metoprolol）,作用特点： 选择性阻断 1 受体，抑制窦房结、房 室结的自律性和传导性。对儿茶酚胺升高引起的室上性心律失常效果最好，对急性心肌梗死患者，可明显减少室性心动过速及室颤的发生，从而减低病死率。,胺碘酮（amiodarone ）,【体内过程】 消除t1/2长达数周 血浆蛋白结合率达95%,【药理作用与机制】,1.胺碘酮对多种心肌细胞膜K+通道有抑制作用，明显延长APD和ERP。 2.对Na+通道及Ca2+通道亦有抑制作用，降低窦房结和普肯耶纤维的自律性、传导性。 3.胺碘酮尚有非竞争性拮抗、肾上腺素能受体作用和扩张血管平滑肌作用，扩张冠状动脉，增加冠脉流量，减少心肌耗氧量。,【临床应用】,治疗心房扑动、心房纤颤和室上性心动过速效果好，合并有预激综合征者效果更佳。适用于对传统药物治疗无效的室上性心律失常。对室性心动过速、室性期前收缩亦有效。,【不良反应】,常见心血管反应如窦性心动过缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长，偶见尖