课件：浆细胞.ppt

浆细胞肿瘤,一、定义和分类,免疫分泌性疾病是由于终末期B细胞（浆细胞或浆细胞样淋巴细胞） 单克隆增殖，大量分泌同质性免疫球蛋白（也称M蛋白或单克隆组分、单克隆免疫球蛋白）的结果。 分泌单克隆免疫球蛋白可为恶性疾病（如原发的浆细胞骨髓瘤，累及淋巴和浆细胞的重链病和Waldenstrom巨球蛋白血症），也可是良性疾病或恶性疾病的前期如意义未明单克隆免疫球蛋白血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）。 浆细胞骨髓瘤的变异包括定义的组织免疫球蛋白沉积一类综合征：原发性淀粉样变性、轻链和重链沉积病。浆细胞肿瘤的分类见表1。,二、浆细胞骨髓瘤（PCM）及其变异型,（一）定义,浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma, PCM）是以骨髓为主要病变器官的多灶性浆细胞肿瘤，以血清单克隆球蛋白、溶骨性骨质破坏、病理性骨折、骨痛、高血钙和贫血为特征，表现为一个宽大的疾病谱：从局灶性、冒烟性或惰性到侵袭性、弥散性。后者为浆细胞浸润不同器官的浆细胞白血病，也可由于异常免疫球蛋白链沉积组织导致沉积性病变。疾病诊断基于病理所见、放射线检查和临床特征。多发性骨髓瘤、骨髓性浆细胞瘤、髓性浆细胞瘤等为PCM同义名。,（二）临床,1临床特点,PCM是最常见的淋巴组织恶性肿瘤，初诊时患者中位年龄68岁（男）和70岁（女）。 骨髓瘤细胞最常侵犯最活跃造血的部位，如椎骨、肋骨、头颅骨、骨盆、股骨、锁骨和肩胛骨，也可形成浆细胞瘤块。肿瘤性浆细胞浸润引起显著的骨质破坏，临床上表现骨痛、病理性骨折、高钙血症和贫血。,复发性细菌感染和肾损害也常见。前者是由于骨髓被肿瘤克隆替代而正常免疫球蛋白产生显著减少所致，后者为单克隆性轻链蛋白尿对肾小管的损害。,贫血是骨髓被肿瘤替代和肾损害使促红素产生减少所致。99%病人血清或尿中存在M蛋白，血清蛋白电泳80%有M带，多数病人为低球蛋白血症（正常血清Ig减少50%以上），少见正常Ig。病人血清中，单克隆IgG约占50%，IgA占20%，Ig 轻链（B-J蛋白）占15%，IgD为2%，双克隆球蛋白为1%。血清M蛋白通常为IgG30g/L、IgA20g/L。75%患者可见尿B-J蛋白。,PCM通常不能治愈，中位生存期3年，10%患者生存期10年。骨髓瘤分期见表2，肿瘤负荷增加和差的脏器功能与较短的生存期相关。I期病例中位生存期60个月，II期41个月，III期23个月。肾功能正常者中位生存期为37个月，异常者仅为8个月。其他预后因子包括血红蛋白、血钙、溶骨性损害、M蛋白和2微球蛋白的浓度。,骨髓活检评估浆细胞替代造血组织的程度也有预后意义。分别定义病期：I期浆细胞占造血容积50%。病期愈高预后愈差。原始细胞样浆细胞形态学和增殖抗原Ki-67也被认为是预后差的指标。细胞遗传学异常，13q14 和17p13缺失者预后差。,2临床变异型,（1）非分泌型骨髓瘤,non-secretory myeloma 此型骨髓瘤少见，约占PCM的1%，是浆细胞合成而不分泌Ig分子，致使M蛋白成份缺失。用免疫萤光或免疫过氧化酶方法可证明肿瘤性浆细胞存在分泌障碍的单克隆胞质Ig。罕见为无胞质Ig合成。 临床特征与一般PCM一样，但肾损率低，浆细胞增多和正常免疫球蛋白减低程度均可不显著。由于血清或尿中缺乏单克隆免疫球蛋白，未作骨髓活检和胞质Ig染色或其他标记检查易于漏诊。,（2）冒烟性骨髓瘤,smoldering myeloma, SM 此型骨髓瘤与MGUS患者比较，有高的血清M蛋白和明显增多的骨髓浆细胞，符合PCM的最低诊断标准，但无症状、无溶骨性损害和其他骨髓瘤的临床特征（贫血、肾损和高血钙）。尿中可出现少量M蛋白，血清正常免疫球蛋白常减低。一些病例数年内病情稳定，未进展为症状性的PCM是不用治疗的。,（3）惰性骨髓瘤,indolent myeloma, IM 此型骨髓瘤类似冒烟性骨髓瘤，有以下特征：溶骨性损害3处，无骨痛；M蛋白量中等水平；无贫血，血钙和肌酐正常；无感染证据。IM在出现症状前同冒烟性骨髓瘤一样不需要治疗。 冒烟性骨髓瘤、惰性骨髓瘤和MGUS的异同见表3。,（4）浆细胞白血病,（plasma cell leukaemia, PCL） PCL为PCM累及血液者，约占PCM的2%。其定义是外周血浆细胞2109/L或20%（白细胞分类）。PCL可是原发（原发PCL），也可是PCM进展至疾病末期并发（继发性PCL）。继发性PCL多见于轻链型（IgE或IgD型）PCM，IgG和IgA型PCM少见。可见PCM的常见症状，但溶骨性损害和骨痛少见，而淋巴结肿大、器官浸润症状（如肝脾肿大相对常见）和肾功能衰竭常见。PCL呈进行性侵袭性，生存期短。,3早期病损,意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS） MGUS是指有M蛋白而无PCM、Waldenstrom巨球蛋白血症、原发性淀粉样变性、或其他相关疾病的证据者，被认为是良性单克隆球蛋白病，但可进展为症状性PCM或淀粉样变性，故MGUS被认为是恰当的术语。 MGUS是无症状的，且往往是在血清蛋白电泳时意外发现M蛋白。MGUS在50岁以上患者中占1%，70岁以上患者中占3%；75%患者M蛋白为IgG、15%为IgM，10%为IgA。25%患者在长达20余年（中位间隔时间约是10年）的观察中可进展为PCM、巨球蛋白血症或其他淋巴增殖性疾病，恶性转化与M蛋白类型无关。因此，诊断为MGUS患者应观察疾病进展的证据。,MGUS骨髓浆细胞类似成熟的正常浆细胞，无核仁，分类10%。浆细胞表达单一胞质Ig，与血清和尿中M蛋白同类，而在反应性浆细胞增多中常存在一个小克隆，用常规免疫组织化学染色不能检出单型的Ig，另作免疫表型鉴定同正常浆细胞。,（三）病因学,据报道美容品业者（cosmetologists）、农民（farmers）和服用轻泻者（laxative takers），骨髓瘤患病风险增高34倍。 杀虫剂、石油制品、石棉、橡胶、塑料和木材制品代理商也为高危人群。接受低剂量幅射的放射工作者和核工作者暗示PCM发病率增加。 长期的慢性感染（如骨髓炎）或慢性抗原刺激（如类风湿性关节炎）可能也是个危险因子。 病毒可能在骨髓瘤发病中起一定作用，在骨髓瘤的骨髓标本中可发现Kaposi肉瘤相关的HHV-8，HIV感染也易发PCM。,事实上，一些HIV介导免疫抑制可促进EBV感染B细胞克隆的出现。解释PCM进展认为是二次打击假说，首次抗原刺激得以产生多发性良性克隆，意外事件或诱突变事件再次打击时诱致恶性转化。 多数骨髓瘤患者的初次抗原刺激（如矿物油、石油、石棉等）事件是不知道的。常见的骨髓瘤蛋白是自身抗体，可假设为是直接阻抑（against）免疫调节的自身抗体，因此在遗传性型（idiotypic）网络的假设中骨髓瘤可发生于B细胞，尽管常见骨髓瘤蛋白缺失对外来抗原结合的特异性。,（四）形态学,眼观PCM病变骨呈柔软胶冻样、鱼肉样和出血性组织。 骨髓瘤骨髓涂片，浆细胞形态变化很大，从成熟到幼稚或间变浆细胞（anaplastic plasma cell），从正常形态到异形形态。成熟浆细胞胞核通常呈圆形偏位、车轮状或时钟样染色质，无核仁，胞质丰富，有明显的核周凹陷（perinuclear hof）。幼稚浆细胞核染色质疏松，核质比例高，可见明显的核仁（原始浆细胞）。 约10%PCM表现为原始浆细胞样形态学，并与不良预后有关。多核、多核叶和多形性浆细胞可见。核的幼稚性和异形性在反应性浆细胞增多症中罕见，是肿瘤性浆细胞增多的可靠证据。,骨髓瘤浆细胞胞质含有丰富的内质网，内含浓缩的胞质Ig，产生多样性胞质形态学，如多而浅蓝色葡萄样聚集（Mott细胞，Morula 细胞）、樱红色折光样圆形小体（Russell 小体）、火焰状染色的富糖蛋白IgA（火焰样细胞）、过度的小纤维（fibrils）积聚（Gaucher样细胞）、结晶状小体。不过这些形态学非骨髓瘤特异，在反应性浆细胞增多症中同样可见。,外周血浆细胞见于PCL，有多样性形态学，从成熟型到幼稚型原始浆细胞。一些病例浆细胞呈淋巴细胞样。,骨髓切片，PCM以骨髓浆细胞过多为特征。相反，正常和反应性浆细胞通常为五或六个浆细胞围绕骨髓动脉呈小丛状。骨髓瘤相关的浆细胞常呈大的病灶、结节或集簇。这种浆细胞集积（mass）有很强的亲肿瘤行为。,当肿瘤性浆细胞集积并替代正常骨髓成分时可以作出骨髓瘤的诊断。骨髓切片中计数浆细胞不现实，但可评估浆细胞占骨髓的造血容积，当浆细胞组成30%时可诊断为PCM。偶尔可见与放射线检查一致的溶骨性损害的骨髓瘤块。,（五）免疫表型,PCM代表性表达单型胞质Ig，而sIg缺失，最常见Ig为IgG。85%产生Ig重链和轻链，15%仅表达轻链（B-J骨髓瘤），多数骨髓瘤细胞不表达全B细胞抗原（CD19、CD20），而CD38和免疫球蛋白相关抗原CD79a大多数表达。相反正常浆细胞表达CD19和缺乏表达CD56/58，恶性浆细胞则缺乏表达CD19而常表达CD56/58。 CD138是骨髓浆细胞固定的重要因子（一种胶原-1结合蛋白多糖，多配体蛋白聚糖），多数骨髓瘤病例表达。通过单克隆抗体VS38c检测抗原阳性。个别病例表达CD10。PCL如同骨髓瘤一样表达CD38和单克隆胞质Ig，但一些粘附分子（CD56）低表达或不表达。原发性PCL常表达Ig轻链，IgE或IgD。,（六）细胞遗传学,受体基因，分子检测PCM常见Ig基因克隆性重排。而单一的，单克隆重排的Ig区带在骨髓瘤中是规则的，多个重排的Ig区带见于5%病例。骨髓瘤患者Ig VH基因体细胞突变率高，与源自生发中后（post-germinal centre），抗原启动（antigen-driven）的B细胞一致。部分病例有Ig基因缺失，轻链病或B-J蛋白尿患者，JH序列和（或）部分或全部在第14号染色体上丢失。,细胞遗传学异常和癌基因，PCM多数病例因浆细胞低增殖而影响染色体分析。用细胞因子刺激骨髓细胞培养和原位杂交方法可见20%60%初诊病例存在染色体结构和数量异常，进展中的60%70%病例可指示染色体异常参与病理过程。 多条染色体增加或缺失的复合核型为最常见的改变，也可见染色体易位、缺失和突变。染色体增加可见于第3、5、7、9、11、15和19号，缺失染色体见于第8、13、14和X。第13号染色体（13q14）单体或部分缺失见于初诊病例的15%40%。,最常见的结构异常是染色体1号（15%）、11（10%）、14（10%）。t(11;14)(q13;q32)易位累及BCL-1位点重排，最为常见，结果使cyclin D1基因易位到IgH关健区，导致cyclin D1过度表达。 第9号染色体上PAX5基因的表达改变导致CD19抗原的缺失，预示正常CD19阳性的浆细胞转变为CD19阴性的骨髓瘤细胞。17p13缺失与p53等位基因缺失有关，并预示差的预期后，见于25%病例。 第7号染色体长臂缺失与多耐药基因改变有关，并证实是一个临床药物抵抗表型，与骨髓瘤的生存有关。,（七）诊断标准,诊断PCM必需有形态学特征、临床实验室和放射线检查所见（表4）。临床变异型惰性和冒烟性骨髓瘤作为PCM的变异型（无症状并可有较长的稳定期），诊断标准见表5。,三、浆细胞瘤,（一）定义,浆细胞瘤（plasmacytoma）是克隆性浆细胞局部或骨外（extraosseous）组织增殖，细胞学和免疫表型鉴定为浆细胞组成的骨髓瘤（肿块）。骨性或骨内孤立性骨髓瘤（solitary plasmacytoma of bone）是骨性浆细胞骨髓瘤，是局限于骨的肿瘤，由浆细胞组成，放射学检查为孤立的溶骨性损害，骨髓检查无浆细胞增多证据。骨外浆细胞骨髓瘤（extraosseous plasmacytoma）是发生于骨外或髓外组织，由浆细胞组成的肿瘤。,（二）临床特点,骨性孤立性骨髓瘤约占浆细胞肿瘤的5%，最常见受累部位为造血最活跃骨髓骨，如椎骨、肋骨、头颅骨、骨盆、股骨、锁骨和肩胛骨。临床表现为骨痛或由单一克隆性浆细胞性骨损害的病理学所见。 一般，血清或尿无M蛋白，部分病例可见低水平的球蛋白增高。如在血清或尿中存在M蛋白，则随局部治疗后而消失。 血清和尿免疫电泳检查对疾病经过的观察是必须的，MRI有助于了解有无其他部位的损害。骨性孤立性骨髓瘤主要用放疗，据报道在10年的追踪中，约35%患者治愈，55%进展为PCM，10%复发或其他部位发生骨性孤立性骨髓瘤。,骨外浆细胞骨髓瘤占浆细胞肿瘤的3%5%，特别多见于成年人，中位患病年龄55岁，男女比例为2：1，最常见（80%）累及是上呼吸道，包括口咽部、鼻咽部、窦道和喉，也可发生于胃肠道、膀胱、中枢神经系统、乳腺、甲状腺、腮腺、淋巴结和皮肤。 骨髓检查或放射线检查均无PCM证据，15%20%病例可见单克隆球蛋白，但无贫血、高血钙或肾损害的证据。 骨外浆细胞骨髓瘤主要用放疗，区域性复发约占25%患者，进展为典型的PCM不常见，约为15%。,（三）形态学,骨性孤立性骨髓瘤形态学、免疫表型和遗传学所见同PCM。,骨外浆细胞骨髓瘤形态学类似骨性浆细胞骨髓瘤，但一些病例例外，特别是发生于胃肠道者，可能为伴有显著浆细胞分化的MALT结外边缘带B细胞淋巴瘤。 鉴别诊断中，骨外浆细胞骨髓瘤需与反应性浆细胞浸润（如良性，反应性浆细胞肉芽肿）作出鉴别，如标本上出现明显的浆细胞聚集效应（mass effect）应倾向浆细胞瘤的诊断，免疫组织化学染色证明浆细胞表达胞质多克隆或单克隆Ig也有助于鉴别诊断，如表达多克隆的、轻链指示为反应性浆细胞增多症。,四、骨硬化性骨髓瘤（POEMS综合征）,（一）定义,骨硬化性骨髓瘤（osteosclerotic