课件：先天性肾上腺增生.pptx

先天性肾上腺增生症,Congenital Adrenal Hyperplasia(CAH),李小英 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科 上海市内分泌代谢病研究所 上海市内分泌代谢病临床医学中心,类固醇激素合成过程,胆固醇 孕烯醇酮 孕酮 去氧皮质酮 皮质酮 醛固酮,17羟-孕烯醇酮 17羟-孕酮 11-去氧皮质醇 皮质醇,脱氢表雄酮 雄烯二酮 雌酮 睾酮 雌二醇,CYP11A,3-HSD,CYP21A,CYP11B2,CYP11B2,CYP17A,CYP17A,CYP21A,CYP11B2,17,20Lyase,17,20Lyase,3-HSD,3-HSD,17-HSD3,17-HSD1,CYP19,CYP19,1,3,3,3,3,4,4,5,5,2,2,2,21-羟化酶缺陷症 (21-Hydroxylase Deficiency,21OHD),病理生理,胆固醇 孕烯醇酮 孕酮 去氧皮质酮 皮质酮 醛固酮,17羟-孕烯醇酮 17羟-孕酮 11-去氧皮质醇 皮质醇,脱氢表雄酮 雄烯二酮 雌酮 睾酮 雌二醇,CYP11A,3-HSD,CYP21A,CYP11B2,CYP11B2,CYP17A,CYP17A,CYP21A,CYP11B2,17,20Lyase,17,20Lyase,3-HSD,3-HSD,17-HSD3,17-HSD1,CYP19,CYP19,失盐,ACTH 肾上腺增生,女性男性化 男性性早熟,失盐型 单纯男性化型 非经典型,临床表现,瑞金医院资料,病例1 女性，20岁，原发性闭经。 出生时性别模糊，曾按男孩抚养。10岁前快速生长、之后生长停滞。 青春期声音变粗、毛发增多。 体查：血压110/70mmHg, 身高150cm，上唇有少许胡须，喉结可见，乳房Tanner I期，阴毛Tanner V期，男性分布，阴蒂长2cm。,实验室检查： 血LH 1.5 mU/L, FSH 4.6mU/L，E2 35.6 ng/L(12.0-48.0), T 4.5 g/L(0.1-0.96) 17OHP 86.8 g/L(0.6-3.3), DHEAS 380.5(19-63 g/L) ACTH 450.5ng/L(12-78), F 6.5 g/L(7-22) CT: 双肾上腺增生,临床特点,血清激素,诊断,临床特点: 失盐、男性化、闭经 实验室：CAH, 17-OHP，2-4ng/ml NCCAH: ACTH兴奋试验 17-OHP10ng/ml 骨龄、肾上腺CT,目的：身高、男性化、月经、生育、睾丸残余瘤 成人CAH NCCAH: 通常无需治疗；有高雄激素表现和不孕患者，可以接受糖皮质激素治疗。,治疗,疗效观察,非经典型-临床特征,女性，59岁。发现血压升高三年。 13岁月经初潮，周期规律，量中等，50岁绝经。 已婚，0-0-0-0；未避孕但无怀孕生育史，原因不明。 有一妹妹58岁，自诉因“输卵管堵塞”致不孕。 体格检查：血压：170/80mmHg，体重:72kg，身高:167cm，BMI 25.8，腰围87cm,臀围94cm。 肾上腺CT提示双侧肾上腺结节样增生；左肾上腺占位，髓样脂肪瘤可能,实验室检查,促黄体生成素(LH)：23.10 (绝经后 1.1-92.5mIU/ml) 促卵泡成熟素(FSH)：32.10 (绝经后 2.6-150.5mIU/ml) 雌二醇(E2)：25.66 (绝经后 18-110pg/ml) 睾酮(T)：1.06（0.1-0.8ng/ml） 硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)： 257.2 (19-63 ug/dl） 17-羟孕酮(17-OHP) 47.60（绝经后 0.23-1.36ng/ml） 雄烯二酮（AD） 9.87（0.14-3.1ng/ml） 甘油三酯:3.8mM 空腹血糖:6.9mM,临床特征-病例2,女性，17岁。体毛增多8年，加重5年，月经紊乱1年半。 10岁以前身高较同龄人高，但10岁以后不再长。 10岁月经初潮，规律。7岁出现阴毛，以后体毛逐渐浓密，以面部，四肢为著。 16岁始出现月经紊乱，周期多超过40天。 体格检查：体重 57kg，身高:163cm，BMI：21.2，血压 105/70mmHg。下肢体毛较为浓密。阴蒂无肥大。 B超：卵巢右侧见无回声区5枚，直径5mm；左侧无回声区3枚，直径811mm。,2019/8/25,16,可编辑,实验室检查,促黄体生成素(LH)：2.04 (卵泡期 2.6-26.5mIU/ml) 促卵泡成熟素(FSH)：4.31 (卵泡期 3.4-21.6mIU/ml) 雌二醇(E2)：23 (卵泡期 35-169pg/ml) 睾酮(T)：1.71（0.1-0.8ng/ml） 硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)： 287 (19-63 g/dl) 17-羟孕酮(17-OHP) 34.91（0.23-1.36ng/ml） 雄烯二酮（AD） 13.03（0.14-3.1ng/ml） ACTH 96.6(1278 ng/L) 血F 16.6(7-22 g/dl),21OHD基因突变检测,JCEM 2006,ACTH兴奋试验结果,-535CT 与17OHP60的关系,-535位点存在等位基因T发生17OHP高反应性的相对危险度比该位点不存在等位基因T者高3.6倍,JCEM 2010, 95(9):41334160,建议使用氢化考的松, 不使用长效糖皮质激素 新生儿和婴儿 盐皮质激素 对生长抑制 强的松为氢考的15倍，地米的70-80倍,生长期治疗,新生儿筛查,建议开展新生儿筛查 发病率：1/10,000-20,000 新生儿 方 法：一级筛查：RIA或ELISA，血清17OHP，纸片法 二级筛查：LC-MS，CYP21A2基因突变检测 ACTH兴奋试验（金标准） 阳性率：一级筛查1/100，二级筛查阳性即随访。,不建议作为常规治疗使用 目的：预防女性外生殖器畸形 使用方法：地塞米松，妊娠6-8周即开始使用（外生 殖器开始发育时间） 遗传规律：常染色体隐性遗传，故下一代发病率为1/4, 女婴则为1/8。预防效率仅为1/8 副作用：新生儿缺陷（唇裂） OR 1.7(1.1-2.6), 1-8 周内使用OR7.3,出生前治疗,建议应激情况（体温38.5、全麻手术、严重创伤、胃肠 炎脱水），增加糖皮质激素用量。非经典型常无需增加。,外生殖器手术与应激情况下药物使用 建议有严重外生殖器畸形（阴唇融合、阴蒂肥大）的患者 在一岁以内接受外生殖器手术矫形。,成人终身高与雄激素和糖皮质激素均有关，采用四联治疗，可以极大提高终身高。小剂量糖皮质激素（氢考8mg/m2），抗雄激素（Flutamide），芳香化酶抑制剂（来曲唑），盐皮质激素（9-氟氢考的松）。2年RCT研究显示，生长速率降低、线性生长曲线接近正常。 GH/GnRHa联合治疗，结合GCs，预测身高-1SD，治疗4年，身高+1.1SD。 双侧肾上腺皮质切除：治疗失败与不育患者。,试验性治疗,男性：生育几乎没有影响，睾丸肾上腺残余瘤有部分 影响 女性：明显影响，生育率约30%；NCCAH 50%， CAH 25%，失盐型 5% 妊娠期间维持过去剂量，使用氢化考的松或强的松，不 议使用地塞米松。 因妊娠期，17OHP显著增高，GCs剂量调整不能依据 17OHP，可用睾酮。 妊娠糖尿病20%，,生育,46XY,DSD (男性假两性畸形 ) 雄激素合成障碍 先天性肾上腺增生 （17OHD，3HSD，StAR） LHR缺陷症 17HSD缺陷症 5还原酶缺陷症 雄激素不敏感 雄激素受体缺陷 睾丸发育障碍 SRY,WT1,SOX9,SF1,DSS,低促性腺激素性腺功能减退症