课件：人工合成抗菌药.ppt

,第一节 喹诺酮类药物 第二节 磺胺类药物 第三节 其他合成抗菌药,甲氧苄啶 硝基呋喃类 硝基咪唑类：甲硝唑(灭滴灵),第43章 人工合成抗菌药 P414,第一节 喹诺酮类抗菌药,第一代： 1962年-Lesher 发现萘啶酸（已淘汰 ） 第二代： 1973年吡哌酸,概 述,一、简史,氟喹诺酮类,第三代： 20世纪80年代 第四代： 20世纪90年代,1.抗菌活性较一代强，抗菌谱较一代广 2.口服易吸收，但在血游离浓度低,而尿药浓度高 3.可治尿路及肠道感染(少用) 4.不良反应较一代轻,二、来源及化学,抗菌作用 作用机制 耐药性 不良反应,氟喹诺酮类,多数需氧G菌,1.抗菌谱广,Gb(绿脓b) G球菌,金葡菌 链球菌,军团菌、支原体 衣原体、结核b 厌氧菌,多数需氧G菌,其它,环丙、氧氟、 左氧氟、洛美 氟罗、司氟沙星,第四代第三代,环丙沙星(少数厌氧菌) 氧氟沙星、左氧氟沙星 司氟沙星,【抗菌作用】（掌握）,环丙沙星作用最强,2、抗菌活性：强效杀菌剂,抑制DNA回旋酶： 抗G菌的重要靶点。 抑制拓扑异构酶；抗G菌的重要靶点。 其它：抑制菌体RNA及蛋白的合成。 诱导DNA错误复制。 PAE 。,【作用机制】（熟悉）,DNA回旋酶,DNA回旋酶,ATP,ADP,负超螺旋,正超螺旋,喹诺酮类抗菌药,抑制DNA回旋酶,2.与拓扑异构酶IV G(+),解环连,【抗菌作用特点】,繁殖期和静止期细菌均有效 PAE较长 某些品种对多重耐药菌有效,【体内过程】,吸收,口服吸收好,且食物一般不影响其吸收，但金属阳离子(Fe 2 Ca 2 Mg 2)F,分布,血浆蛋白结合率低，分布广,组织中浓度高(肺肾前列腺组织尿液胆汁)血药浓度,且组织中浓度内酰胺类及氨基糖苷类,脑脊液、骨、关节、前列腺液中浓度血药浓度， 但可达有效治疗浓度,3.消除 培氟沙星-主要经肝代谢，胆汁排泄 氧氟、左氧氟、洛美及加替沙星-70%以原形肾排泄,泌尿生殖道感染,【临床应用】（掌握）,淋球菌,尿道炎 宫颈炎,氧氟沙星,首选,-内酰胺类,铜绿假单孢菌尿道炎,首选,其它Gb,急、慢性前列腺炎 或复杂性前列腺炎,氟喹诺酮类,治疗,或环丙沙星,呼吸系统感染,青霉素高度耐药的肺炎球菌感染,左氧氟沙星 或莫西沙星,万古霉素,支原体 衣原体,嗜肺军团菌军团病,肺炎,【临床应用】,氟喹诺酮类（除诺氟沙星） 替代大环内酯类,肠道感染与伤寒,志贺菌急、慢性菌痢/中毒性菌痢,鼠伤寒沙门菌 猪霍乱沙门菌 肠炎沙门菌,胃肠炎（食物中毒）,沙门菌伤寒或副伤寒,氟喹诺酮类 或头孢曲松,首选,肺囊性纤维化的儿童感染铜绿假单孢菌,其它,脑膜炎鼻咽部带菌者的根治,其它抗菌药物无效的儿童重症感染,【临床应用】,5.骨骼系统感染 Gb杆菌所致骨髓炎和骨关节感染 6.培氟沙星:治疗化脓性脑膜炎,【临床应用】,胃肠道反应 中枢神经系统毒性 光敏反应 心脏毒性 软骨损害 其它,【不良反应】（熟悉）,较轻，患者可耐受,2.中枢神经系统毒性,氟喹诺酮类抑制GABA与GABAA受体 激动NMDA-R,原因,表现:,失眠、头昏、头痛 严重者：精神异常、抽搐、惊厥,发生率1.5%9%,呈剂量依赖性 氟罗沙星最为严重, 左氧氟沙星最轻,【不良反应】,中枢兴奋,注意：剂量不宜过大。 有精神病或癫痫病史者不宜。 避免与茶碱或NSAID合用。,(N-甲基-D-天冬氨酸),光敏反应,紫外线激发,氧化,药物,皮肤炎症,原因,表现:瘙痒性红斑、皮肤糜烂、脱落,司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星最常见。,注意：用药时应尽量避免日照,【不良反应】,蛋白激酶C 酪氨酸激酶,活性氧,激活,正常皮肤,4.心脏毒性:罕见，但后果严重 司帕沙星加替沙星左氧氟沙星氧氟沙星环丙沙星,5.软骨损害：多见儿童。,Mg2+,局部Mg2+缺乏,软骨损害,沉积于关节软骨,【不良反应】,6.其它 肝功能异常 跟腱炎 替马沙星综合症 过敏反应等。,培氟沙星最常引起肌腱炎 左氧氟沙星、环丙沙星、 诺氟沙星、氧氟沙星 同服用甾体类药物的患者 更易发生。,【不良反应】,1991年7月，美国上市的抗感染药替马沙星，可致溶血型贫血、肾功能损害、肝中毒、低血糖(替马沙星综合征)，相隔3个月，即从市场撤出。,替马沙星综合症,有报道，替马沙星、环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星可出现多系统综合征(包括溶血并常伴随肾功能障碍、凝血病和肝机能障碍等)，即所谓的“替马沙星综合征”。其发生率分别为1/3500、1/17000、1/25000和1/33000，故应用氟喹诺酮类药物治疗肾功能不全的老年患者，应特别注意替马沙星综合征的问题。但大多数情况下，“替马沙星综合征” 在停药数天至数周内逐渐消失，也不会留下后遗症。,【禁忌证及药物相互作用】,不宜,避免,儿童常规用药 孕妇或哺乳期妇女 肝功能不良者 对此类药物过敏者 有精神病或癫痫病史者,与茶碱或NSAID合用 在日照条件下保存、应用 环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星 与a和类抗心律失常药和延长QT间期药物合用,常用氟喹诺酮类药物,诺氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）,第一个用于临床的氟喹诺酮类 抗菌作用,易受食物影响（空腹应用F餐后F ) 主要用尿路感染及肠道感染 可致跟腱炎,效果较好,大多数厌氧菌-耐药 军团菌、支原体、衣原体、结核杆菌 -无效,G菌 G+菌,环丙沙星（ciprofloxacin,环丙氟哌酸）,抗菌作用,其它：军团菌,G菌,铜绿假单胞菌 流感嗜血b 大肠埃希菌,淋球菌,G+菌,对氨基苷糖苷类或第三代头孢类耐药的菌株仍敏感。 但对多数厌氧菌无效。,Gb菌,目前作用最强,G球菌,可诱发跟腱炎或跟腱断裂，老年人及运动员慎用。 中枢神经系统毒性 心脏毒性 替马沙星综合征,应用,对其它抗菌药耐药的Gb所致 呼吸、泌尿、消化道、骨、关节及皮肤软组织感染,不良反应,环丙沙星,氧氟沙星(ofloxacin),主要用于敏感菌感染。 与其它抗结核药无交叉耐药，可作为第二线抗结核药,抗菌谱较环丙沙星广,应用,与环丙沙星相似(略) 但对结核杆菌、沙眼衣原体、部分厌氧菌有效,3.不良反应：可引起跟腱炎,2019/8/25,27,可编辑,左氧沙星 (levofloxacin),抗菌谱环丙沙星,但左氧沙星对幽门螺杆菌有效 抗菌活性,不良反应轻（第四代以外最轻）。,MRSA/MRSE、链球菌、肠球菌 厌氧菌、支原体、衣原体,体外抗菌活性环丙沙星,洛美沙星(lomefloxacin),对多数厌氧菌的作用氧氟沙星，其它与之相似。 诱发光敏反应及跟腱炎频率高，可使裸鼠皮肤发生 癌变，在应用时应注意避光强。,具有广谱、高效、长效的特点。 诱发中枢神经系统毒性频率高于其它本类药物 与布洛芬合用可能诱发痉挛 诱发光敏反应的频率较高,氟罗沙星(fleroxacin),司氟沙星（ sparfloxacin,司帕沙星）,对G菌和军团菌与氧氟沙星相似 易致光敏反应、心脏毒性及中枢神经系统毒性 临床严格限制使用,环丙沙星 氧氟沙星,G+菌、厌氧菌 结核分枝b 衣原体、支原体,药名 时间 抗菌谱,莫西沙星 加替沙星 1999年 1999年 广 广,G+菌 厌氧菌 支原体 衣原体 结核b,G菌诺氟沙星,环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 司帕沙星,不良反应,第四代氟喹诺酮类,抗菌活性,胃肠反应 血糖紊乱及心脏毒性 已退出美国市场,G+菌 厌氧菌 支原体 衣原体 结核b,G菌莫西沙星,莫西沙星,小 结,易致光敏反应、心脏毒性及中枢毒性-司帕沙星 对结核杆菌有效-司帕沙星、氧氟及左氧氟沙星 治疗TBb感染前景最好的药物-司帕沙星 第三代氟喹诺酮类中不良反应最轻-左氧氟沙星 诱发光敏反应及跟腱炎频率高，并可使裸鼠皮肤 发生癌变-洛美沙星 具有广谱、高效、长效的特点，诱发中枢神经系 统毒性频率高于其它本类药物-氟罗沙星 对铜绿假单孢菌作用最强的药物-环丙沙星 对幽门螺杆菌有效-左氧沙星,第二节 磺胺类抗菌药,一、药物发展史 最早出现的人工合成抗菌药,二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢,三、耐药性 同类有交叉耐药 异类无交叉耐药,其它： 沙眼衣原体、疟疾虫、卡氏肺孢子虫、 弓形虫滋养体等； SMZ对伤寒杆菌效果较好 SML、SD-Ag对铜绿假单孢菌亦有效。 对立克次体、支原体、螺旋体无效。 还可能促进立克次体生长,【抗菌作用】,抗菌谱（广谱）,抗菌活性：慢效抑菌, G菌 G菌,A群链球菌、肺炎链球菌 脑膜炎奈瑟菌、淋球菌、鼠疫耶氏菌、诺卡菌属,+谷氨酸,二氢叶酸,前体,嘌呤、嘧啶,核酸,二氢蝶啶+PABA,二氢蝶酸,二氢叶酸合成酶,磺胺,【抗菌机制】,影响叶酸代谢,磺胺类与PABA竞争二氢叶酸合成酶，抑制二氢叶酸合成影响核酸合成而抗菌。 注意: PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较 磺胺强数千倍。 脓液及坏死组织中含大量PABA 普鲁卡因的代谢产物亦含有大量PABA,提示什么？,【抗菌机制】,1、血浆蛋白结合率低者易透过血脑屏障，如SD。 2、磺胺药及其代谢产物乙酰化物在碱性尿液中溶解 度高，在酸性尿中易结晶析出，尤其是乙酰化物。,【体内过程】,【不良反应】,1、泌尿系统损害,SD及SMZ易发生, 其中SD 发生率更高,其代谢产物乙酰化物尿中易析出结晶，尤其是在酸性尿中易结晶析出,血尿、结晶尿、疼痛、尿闭,原因,表现,预防,大量饮水 碱化尿液 服药1周者，应定期查尿液,2、过敏反应,3、血液系统损害-发生率低，但危害性大 - WBC、PL减少，再障。 注意：定期查血象,4、特异质反应 G -6- P脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血,药疹、皮疹;多形性红斑;剥脱性皮炎,5、神经系统：少数患者头晕、头痛、乏力、失眠等。,6、其它,胃肠道反应 肝损害 新生儿或早产儿：黄疸或核黄疸。,【不良反应】,【常用磺胺类药】,短效 磺胺异恶唑(SIZ) 尿路感染 长效 磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用 中效 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲恶唑(SMZ),磺胺嘧啶银(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染(不受脓液及坏死组织影响) 磺胺醋酰(SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾,柳氮磺吡啶(sulfasalazine),抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性结肠炎,1.全身性感染,2.肠道感染,3.外用药,血浆蛋白结合率低 易透过血脑屏障，脑脊液中浓度高，可达血药浓度 的80%。 临用：首选用于预防或治疗流行性脑脊髓膜炎。 诺卡(放线)菌属引起的肺部感染、脑膜 炎和脑脓肿(？) 与乙胺嘧啶联合用药治疗弓形虫病。 可与TMP合用，组成双嘧啶片。,SD,血浆蛋白结合率较SD高，脑脊液中浓度低于SD。 可用于预防流行性脑脊髓膜炎，但主要与TMP合 用治疗敏感菌感染。,SMZ,SML,对铜绿假单孢菌、金葡菌、破伤风杆菌有效。 抗菌活性不受脓液及坏死组织中PAPB的影响。 药物可迅速渗入创面及焦痂，并能提高植皮成活率。 适用于烧伤或大面积创伤的创面感染 多用醋酸盐。,对铜绿假单孢菌抗菌活性强于SML。 抗菌作用亦不受脓液及坏死组织的影响。 具有较好的收敛作用。 临床用于预防和治疗度、度烧伤或烫伤的创 面感染。,SA 刺激性小、穿透力强。 适用于眼科感染性疾病，如沙眼、角膜炎和结膜炎,SD-Ag,第三节 其他合成类抗菌药 TMP,抗菌谱与SMZ相似，抗菌活性SMZ 机制：抑制二氢叶酸还原酶 单用易耐药, TMP +SMZ,SMZCO,双重阻断叶酸合成抗菌作用增强,增强数倍至数十倍， 甚至抑菌杀菌,减少耐药菌株产生,减少不良反应, TMP +某些抗生素（四环素、庆大）,抗菌活性,硝基呋喃类药,广谱抗菌药，对常见G+、G菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。,呋喃唑酮（痢特灵） 口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢； 抗幽门螺杆菌治疗消化性溃疡,呋喃妥因（呋喃坦啶） 不适于全身感染，治疗尿路感染。 临床耐药菌株形成缓慢 葡萄糖-6-磷酸酶缺陷和肾衰者禁用,硝基咪唑类,甲硝唑(灭滴灵),药理作用及应用 1、抗厌氧菌作用 厌氧菌感染常用药 对四环素耐药的难辨梭菌所致假膜性肠炎 2、抗阿米巴原虫-治疗阿米巴病的首选药 3、抗滴虫作用（常用药） 4、抗贾第鞭毛虫作用（目前最有效药物） 5、幽门螺杆菌所致消化性溃疡,替硝唑,小结（抗菌药物）,1.对铜绿假单孢菌有效的药物,羧苄西林、派拉西林 头孢第三、四代 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星 氟喹诺酮类 SML 、 SD-Ag,2.对军团菌、支原体、衣原体效果较好的抗菌药,大环内酯类、氟喹诺酮类（除诺氟沙星）,3.对立克次体所致斑疹伤寒及恙虫病-四环素类,4.对螺旋体效果较好的药物-青霉素G和头孢