课件：缺血性卒中二级预防.ppt

缺血性卒中长期二级预防的 个性化抗血小板治疗,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，长期二级预防亟待加强 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林、氯吡格雷的应用评价 其他抗血小板药物的应用评价 二级预防中抗血小板药物的选择,2,中国卒中死亡率是北美的 5倍,死因排序中，脑血管病已超越肿瘤和心血管病,1. 陈竺：卫生部全国第三次死因调查，2008，人民卫生出版社 2. S Claiborne Johnston, Lancet Neurol 2009; 8: 34554,（n/10万）,脑卒中已成为中国头号“健康杀手”,GBD2010研究提示： 卒中是我国第一位的死亡原因和致残原因,DALY：残疾调整生命年,死亡原因,GBD：全球疾病负担、伤害及危险因素研究 COPD：慢性阻塞性肺部疾病 *包括缺血性卒中、出血性卒中和其他原因造成的卒中,Lancet 2013;381:1987-2015,4,ESSEN评分有助于分层评估缺血性卒中患者的长期复发风险，从而正确选择个体化的抗血小板二级预防策略，及最大限度地减少卒中复发,ESSEN评分量表,Stroke, 2009, 40:350-354.,6,我国缺血性卒中/TIA患者1年内复发率为16%， 高危患者达20%,（ESRS评分0-2分）,（ESRS评分3-9分）,中国国家卒中登记（CNSR）数据，来自中国132家医院11384例急性缺血性卒中和TIA患者，随访1年。 Stroke. 2011;42(12):3619-20. 2013.Stroke,44(5): 11560病人，缺血性卒中年复发率 17.7%。,1年卒中复发率,中国国家卒中登记（CNSR）数据（2007.9-2008.8）,N=11,384,6,7,美国缺血性卒中患者1年内复发率为9.4%,Neuroepidemiology. 2010;34(2):123-9.,7,2000-2003年美国缺血性卒中1年复发率 (每100患者年，n=895,916),美国缺血性卒中患者总体1年复发率为9.4%,数据来自美国3,130个县（郡）2000-2002年出院的895,916例缺血性卒中患者，评估调整患者因素的1年卒中复发率的地理差异性。,在我国，高达40%的门诊卒中患者是复发性卒中,1.卫生部脑卒中筛查与防治工程委员会办公室 . 脑卒中百问 2013. 2. Circulation. 2013;129:e28-e292,我国门诊卒中患者1,复发性卒中 40%,8,据2014年美国AHA的心脏病和卒中的更新数据提示2,在美国，每年795,000例新发卒中患者中， 只有其中的23%为复发性卒中。,9,多重危险因素干预可降低卒中发作,Circulation. 2011;123:2111-2119.,50年中风复发率显著降低,对59个RCT研究荟萃分析发现： 美国50年中风复发率从之前的8.71%降低到了4.98%，主要归因于抗栓治疗与控制血压,抗栓治疗,控制血压,戒烟,其他,危险因素干预,10,各国指南一致推荐 抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分,ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会 ESO=欧洲卒中组织 APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（NSF）,一致 推荐,*,1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2014;45:00-00. DOI: 10.1161/STR.0000000000000024 3. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,10,抗血小板治疗依从性评价研究,Curr Med Res Opin 2010; 26:102330,*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响.,卒中复发住院风险：依从性好 vs 依从性差,与依从性差的卒中患者相比， 依从性好的患者卒中复发住院风险降低72.5%,Curr Med Res Opin 2010; 26:102330,长期坚持抗血小板治疗， 才能显著降低卒中复发风险,*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响,坚持抗血小板治疗 vs. 未坚持治疗*,P 0.0004,Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-30,13,国外经验：遵循指南，降低卒中死亡率,研究显示，卒中患者的存活率和治疗效果与治疗时对指南的依从度直接相关，提高指南依从度可显著增加卒中患者的存活率。,NC：指南的非依从性，数值越高即对指南的依从度越低,Stroke. 2002;33:1341-1347,心血管病患者停用氯吡格雷后， 血小板功能在第7天就可回复到基线水平,共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239.,15,16,临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后， 卒中再发及心血管事件风险也显著增高,Cerebrovasc Dis 2013;35:538543,卒中日再发率 （氯吡格雷停药组停药7天）,卒中日再发率 （氯吡格雷停药组停药30天）,卒中、心梗 和心血管死亡日发生率 （氯吡格雷停药组停药30天）,P0.001,P=0.002,P0.001,事件发生率（单位：每1000患者日）,在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。,N=7,864,N=2,176,一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后卒中和心血管事件的再发风险。 注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占16.8%,16,17,AVAIL研究 卒中患者1年后二级预防用药率低下,AVAIL 为多中心研究，数据来自注册并参与AHA卒中GWTG（Get With The Guidelines）项目的106家美国医院2880例患者。评价了出院1年时缺血性卒中患者和短暂性脑缺血发作（TIA）患者对于卒中二级预防药物的依从性,仅65.9%的患者在出院1年时仍在服用出院时所处方的二级预防药物。,Neurology 2011;77:11821190,卒中患者二级预防长期用药的影响因素,Neurology 2011;77:11821190,持续用药的独立预测因素： 出院时处方药物的数量 对药物作用及不良反应的理解 经济收入 与主管医师有预约随访,卒中2年内抗血小板药物使用率持续下降,Stroke 2010;41;397-401,降压药物： 95.5% - 74.2% 他汀类： 91.7%- 56.1% 抗血小板药物： 96.4%- 63.7% 抗凝药物： 89.1% - 45.0%,96.4%,63.7%,CNSR数据 二级预防药物依从性（出院3个月）,Persistence of secondary prevention medications after acute ischemic stroke or transient ischemic attack in Chinese population: data from China National Stroke Registry Ruijun Ji et al，Neurological Research 2013 ; 35(1): 29-36,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，长期二级预防亟待加强 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林、氯吡格雷的应用评价 其他抗血小板药物的应用评价 二级预防中抗血小板药物的选择,21,22,抗血小板药物分类及作用机理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa 拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷 新型ADP阻滞剂,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与抗血小板药物,沙雷格酯,24,指南推荐二级预防的抗血小板药物,FDA aspirin combination aspirin/dipyridamole clopidogrel ticlopidine,中国 阿司匹林 氯吡格雷 阿司匹林+双嘧达莫 西洛他唑,Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic attack:AHA/ASA2014,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014,荟萃分析提示：单用阿司匹林预防卒中复发， 仅有中等保护作用，且获益未能随剂量增加而增加,25,1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:197199；2. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:255,10项研究荟萃分析：不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比1,-13%,-9%,-14%,三组间 P=NS,荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为13%（95%CI：6-19%）； 专家评论 鉴于这样的结果，需要寻找更多更有效的药物治疗方式2,高剂量阿司匹林会显著增加出血风险,P=0.009,105%,低剂量阿司匹林 ( 100mg),高剂量阿司匹林 (200mg),PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%,大出血发生率,一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,26,一些情况也限制了阿司匹林的临床使用,高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病 史的患 者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者） 哮喘或COPD患者 已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者（如糖尿病等高危患者） 对阿司匹林过敏或不耐受的人群,EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：,Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50,27,CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs. 阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的血管性事件发生风险,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡,Lancet.1996;348:1329-39,28,2019/8/26,29,可编辑,平均随访5年，氯吡格雷75mg/d较阿司匹林显著降低缺血性卒中患者死亡风险达44%，且优势早在服药后6个月即已体现,雅典5年回顾性观察研究，纳入1228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，平均使用剂量氯吡格雷75mg/d，阿司匹林104mg/d，平均治疗随访41个月（阿司匹林组）和39个月（氯吡格雷组），最长达5年。严重出血24例，阿司匹林组21例(2.4%)，氯吡格雷组3例(0.9%),氯吡格雷,阿司匹林,Arch Med Res. 2011;42(6):443-50,30,缺血性卒中高危患者 服用氯吡格雷 vs. 阿司匹林会获益更多,对于高危脑卒中复发患者，氯吡格雷较阿司匹林的事件发生风险在降低,基于CAPRIE亚组6431位卒中患者，评分3-6分为高危卒中复发患者，采用前瞻性、随机、双盲设计，给予氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d治疗，平均随访1.9年。该分析旨在评价氯吡格雷和阿司匹林对高危卒中患者的疗效。,年事件发生率,危险因素评分,危险因素评分： 年龄 65-75，高血压，糖尿病，既往心梗，其他心血管疾病（除心梗、房颤），外周动脉疾病，吸烟，在此次事件之外既往TIA或卒中（1分） 年龄75（2分）,Expert Opin Pharmacother 2005,6(5):755-764,31,CAPRIE研究：平均随访1.9年，氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血及胃肠道不适发生率显著降低，不增加大出血风险,Lancet.1996;348:1329-39,P=NS,P0.05,事件发生率,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。主要终点是缺血性卒中、心梗或血管性死亡。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,P0.05,事件发生率,12%,25%,15%,32,美国、欧洲指南指出：对非心源性缺血性卒中患者，长期氯吡格雷75mg/d治疗优于阿司匹林,Chest 2012;141;e601s-e636s,33,不列颠哥伦比亚医学联合会/卫生部,欧洲卒中组织,美国胸科医师协会,对于非心源性缺血性卒中患者，使用氯吡格雷或缓释双嘧达莫联合阿司匹林优于单药阿司匹林,34,34,所以，循证研究中，缺血性卒中患者最长使用氯吡格雷的时间达到5年，与阿司匹林相比患者也显著获益，也未增加不良反应发生风险。 但与氯吡格雷75mg/d 相比，氯吡格雷50mg/d 并未降低出血风险，但血管性事件发生率有增加的趋势。 这提示我们，氯吡格雷75mg/d 用于缺血性卒中的二级预防更合理，可长期使用。,小结,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，长期二级预防亟待加强 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林、氯吡格雷的应用评价 其他抗血小板药物的应用评价 二级预防中抗血小板药物的选择,35,ESPS2研究：与阿司匹林或缓释双嘧达莫单药相比，缓释双嘧达莫+阿司匹林显著降低卒中复发风险,J Neurol Sci. 1996 Nov;143(1-2):1-13.,一项欧洲多中心、随机、双盲、2x2析因、安慰剂对照临床试验，总计纳入6602例90天内发生缺血性卒中的患者，既往卒中或TIA患者，随机分为阿司匹林单药25mg bid、缓释型双嘧达莫单药200mg bid、阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或安慰剂组。评估单用缓释双嘧达莫、阿司匹林及二者联合应用对卒中或TIA二级预防的有效性和安全性，主要终点为卒中、死亡及卒中或死亡。,36,卒中复发相对风险,阿司匹林+缓释双嘧达莫 vs. 阿司匹林,阿司匹林+缓释双嘧达莫 vs. 缓释双嘧达莫,P=0.006,P=0.002,ESPS2研究：提前停药的主要原因,ESPS2研究：含缓释双嘧达莫的治疗组更多因头痛和胃肠道反应而停药；含阿司匹林的治疗组更多因出血而停药,J Neurol Sci. 1996 Nov;143(1-2):1-13.,37,NS：无统计学差异,PRoFESS研究提示：氯吡格雷vs.缓释双嘧达莫+阿司匹林 ， 虽然疗效相当，但出血风险显著降低,N Engl J Med 2008;359-373,* 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件,一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。旨在评估双嘧达莫+阿司匹林vs.氯吡格雷治疗缺血性卒中患者疗效及安全性。,38,P=0.006,事件率,P =NS,PRoFESS研究： 氯吡格雷 vs. 缓释双嘧达莫+阿司匹林，患者依从性更高,N Engl J Med 2008;359-373,PRoFESS研究中，因不良反应而永久退出研究的患者比例,39,目录,我国卒中疾病负担重，复发风险高，长期二级预防亟待加强 卒中长期二级预防中抗血小板药物的选择 阿司匹林、氯吡格雷的应用评价 其他抗血小板药物的应用评价 二级预防中抗血小板药物的选择,40,医学前沿杂志 2011; 3(3): 84-93,41,对于非心源性栓塞性缺血性脑卒中或TIA患者，建议给予抗血小板药物预防缺血性脑卒中和TIA复发（级推荐，A级证据）。 抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325 mg/d）都可以作为首选药物（ 级推荐，A级证据） 阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d或西洛他唑（100mg）2次，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物（级推荐，B级证据）。 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（ 级推荐，A级证据）,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,医学前沿杂志 2011; 3(3): 84-93,42,发病24h内，具有脑卒中高复发风险（ABCD2评分4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性脑卒中患者（NIHSS评分3分），应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d（级推荐，A级证据）。此后可单用氯吡格雷或阿司匹林作为缺血性脑卒中长期二级预防一线用药（级推荐，A级证据）。 是发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70%-99%）的患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（级推荐，B级证据）。此后氯吡格雷或阿司匹林单用均作为长期二级预防一线用药（级推荐，A级证据）。,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,医学前沿杂志 2011; 3(3): 84-93,43,伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的患者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（级推荐，B级证据）。 不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（级推荐，A级证据）。,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,双联抗血小板（氯吡格雷阿司匹林）治疗的适合人群,45,氯吡格雷在动脉源性卒中的应用,脑动脉粥样硬化性狭窄 糖尿病 持续吸烟 代谢综合征 冠心病 多血管床病变 卒中复发高危患者 ESSEN3分 阿司匹林过敏或不耐受,46,对于近期发生TIA或6个月内发生缺血性脑卒中合并同侧颈动脉颅外段严重狭窄（70%-99%）和中度狭窄（50%-69%）的患者，如果预计围手术期死亡和卒中复发6%，推荐进行CEA或CAS治疗（级推荐，A级证据）。 颈动脉颅外段狭窄程度50%时，不推荐行CEA或CAS治疗（级推荐，A级证据）。,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,47,未破裂动脉瘤：伴有小的未破裂动脉瘤（直径 10 mm）的缺血性脑卒中或TIA患者，抗血小板治疗可能是安全的（II级推荐，C级证据）。 烟雾病：烟雾病患者发生缺血性脑卒中或TIA时，应首先考虑颅内外血管重建手术治疗。不能接受手术治疗者，建议口服抗血小板治疗。长期服用抗血小板药物或服用两种及以上抗血小板药物会增加出血风险（II级推荐，C级证据）。,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,48,颅内出血： 抗栓治疗相关颅内出血发生后，应评估患者的抗栓风险及效益，选择是否继续抗栓治疗（II级推荐，B级证据）。 在急性脑出血、蛛网膜下腔出血或硬膜下血肿后，患者如需恢复或启动抗栓治疗，建议在发病1周后开始（II级推荐，B级证据）。 对于出血性脑梗死患者，根据具体临床情况和潜在的抗凝治疗指征，可以考虑继续进行抗栓治疗（II级推荐，C级证据）。,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,49,心房颤动： 对伴有心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0-3.0（级推荐，A级证据）。 新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班（级推荐，A级证据），选择何种药物应考虑个体化因素。,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,50,若不能接受口服抗凝药治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（级推荐，A级证据）或选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（级推荐，B级证据）。 伴有房颤的缺血性脑卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机。建议出现神经功能症状14d内给予抗凝治疗预防脑卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机（级推荐，B级证据）。 缺血性脑卒中或TIA患者，尽可能接受24h的动态心电图检查。对于原因不明的患者，建议延长心电监测时间，以确定有无抗凝治疗指征（级推荐，B级证据）。,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,医学前沿杂志 2011; 3(3): 84-93,51,当缺血性脑卒中或TIA患者有行CEA或CAS的治疗指征时，如果无早期再通禁忌证，应在2周内进行手术（级推荐，B级证据）。 症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄70%的缺血性脑卒中或TIA患者，在标准内科药物治疗无效的情况下，可选择血管内介入治疗作为内科药物治疗的辅助技术手段，但患者的选择应严格而慎重（级推荐，C级证据）,中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作 二级预防指南2014,医学前沿杂志 2011; 3(3): 84-93,52,既往未接受降压治疗的缺血性脑卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压140mmHg或舒张压90mmHg，应启动降压治疗